Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2015

Ролята на вирусните инфекции за начало и екзацербация на бронхиална астма

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Юрукова, дм
Зам. изпълнителен директор на СБАЛББ „Св. София” ЕАД, Медицински университет – гр. София


Резюме

Респираторните вирусните инфекции са най-честите патогени, асоциирани със свиренето в гърдите като заболяване, и инфекция на долните дихателни пътища. Появата и персистирането на свирене в гърдите в ранна възраст е предиктор за развитие на бронхиална астма. RSV е най-честата причина за бронхиолит и тежък бронхиолит, изискващ хоспитализация. Проучвания показват, че намаляването продукцията на INF и дефицитът на IL-15 корелира със свиренето и астмата, последвала вирусните инфекции. Алергичният Th2 имунен отговор може също да способства развитието на астма след респираторните вирусни инфекции.

HRV е най-честият вирус, изолиран при остра екзацербация на астмата, но важни патогени са и IFV и RSV.

Респираторните вируси може да причинят екзацербация на астмата и са асоциирани с повишен риск за развитие на астма.

Респираторните вирусни инфекции са най-честите инфекции сред децата[1] и възрастните и играят важна роля в развитието и поява на астмата[2].

Конвенционалните методи, включващи вирусни култури, установяващи антигена, използвайки маркирани антитела и серологична конверсия, са нечувствителни за идентифициране на вирусите и тяхната полезност е 30-50%[1]. Техниките на молекулярна детекция, включително полимеразна верижна реакция (PCR), обратна транскриптаза, ген секвестиране и микроанализ, могат да повишат честотата на вирусната детекция до 90% при остра инфекция. В резултат на тези методи бяха идентифицирани вируси като главни етиологични агенти при свиренето в гърдите в ранна детска възраст и екзацербация на астмата. Бяха открити нови вируси, като човешки метапневмо вируси (hMPVs), бокавируси (hBoVs), полиомавируси (PyVs), нови човешки риновируси С (HRV) и нови щамове тежък остър респираторен синдром коронавируси (SARS)[3]. За много от тези вируси доскоро беше трудно или невъзможно да растат на наличните системи тъканни култури, което обяснява идентификацията им само чрез методите на молекулярната диагностика. Молекулярните методи за детекция на вирусите разширяват нашите познания за етиопатогенезата на бронхиалната астма (Табл. 1)[3].

 

Табл. 1. Респираторни вируси свързани с началото или екзацербацията на бронхиалната астма[3].

Семейство вируси

Picornaviridae

Human rhinoviruses(HRVs)

Enteroviruses

Orthomyxoviruses

Influenza viruses (IFVs)

Paramyxoviridae

Respiratory syncytial virus (RSV)

Parainfluenza virus (PIV)

Human metapneumovirus (hMPV)

Coronaviridae

Human coronaviruses (HCoVs)

Adenoviridae

Adenoviruses (AdVs)

Parvoviridae

Human bocaviruses (HBoVs)

Polyomaviridae

Polyomaviviruses (PyVs)

               

Вируси и начало на астма

Респираторните вируси са най-честите патогени, асоциирани със свиренето в гърдите, като заболяване инфекция на долните дихателни пътища (LRTI)[4].

Данните от TucsonChildren’sRespiratoryStudy (TCRS) проспективна кохорта от 1 000 новородени деца показват, че появата и персистирането на свиренето в гърдите, като LRTI в ранна възраст, е предиктор за риск за последваща астма[2]. Повече от 60% от тази кохорта, които са имали свирени преди 3-годишна възраст, са преходни, не са имали екзацербации на 6 год., не са имали повече подобни епизоди на 11 год. и никога не са имали такива оплаквани преди 3-годишна възраст. Противоположно е при деца с персистиращо свирене, които са започнали с тези оплаквания преди 3-годишна възраст и имат оплаквания в училищна възраст[4]. Тези деца имат редуцирана белодробна функция на 6 год. и по време на пубертета. Подобни са резултатите при немската кохорта от 1314 новородени деца.

Базирайки се на тези данни, изследователи предлагат индекс за развитие на астмата при деца като прогнозен индекс за астма (ПИА)(рекурентни свирения три или повече за една година на възраст до 3 год.)[5].

Положителен ПИА резултат се отчита при наличие на рекурентно свирене и един голям критерий или два малки критерия (Табл. 2).
                  

Табл. 2. Прогнозен индекс за астма (ПИА).

Големи критерии

1. Фамилна история за диагностицирана астма.

2. Диагностициран атопичен дерматит на 2- или 3-годишна възраст.

Малки критерии

1. Диагностициран алергичен ринит на 2- или 3-годишна възраст.

2. Свирене при настинка.

3. Еозинофили ≥4%.

     

Резултатите от TCRS показват, че позитивен скор от ПИА при 3-годишна възраст е асоцииран със 77% шанс за активна астма при възраст 6-13 год., докато деца с негативен скор и възраст 3 год. имат по-малко от 3% шанс за активна астма в училищна възраст. Резултатите от това проучване показват асоциация между свиркането и посещаването на детските ясли и детските градини[5].

RSV фамилията Paramyxoviridae е най-честа причина за бронхиолит и може да доведе до хоспитализация на деца на възраст под 1 год.[2]. Повече от децата на възраст до 2 год. са инфектирани с RSV, но по-малко от половината развиват клинично бронхиолит и малка част от тях тежък бронхиолит, изискващ хоспитализация. Бронхиолитът в ранния живот, изискващ спешна помощ или хоспитализация, е рисков фактор за астма в много проучвания. Ретроспективно проучване при 95 000 деца, участващи в TennesseeMedicaidprogram показва, че децата родени 120 дни преди пика на RSV сезон имат най-висок риск за хоспитализация за LRTI и така също най-висок риск за астма между 4 и 5.5 год.[6]. Развитието на бронхиолит между раждането и 3 год. е асоциирано с отношение OR 2.6 за астма на 6 год. Тази асоциация за RSV бронхиолит и последваща астма се повтаря и в други проспективни кохорти[7]. Резултати от други проучвания спорят за връзка с RSV-асоциираната астма или може да показват, че RSV асоциираната астма е подвид при възраст от 13 год.

Тежките RSV може да рефрактират на фенотипа, при предиспозиция за астма[8].

HRVs е вид EnterovirusPicornaviridae от семейство Picornaviridae и са най-честа причина за простудни заболявания и при деца, и при възрастни[1,2]. Този вид може да бъде причина за бронхиолит извън зимния сезон. Те по-често от RSV се асоциират със свиренето в гърдите и вероятно са по-силен предиктор за астма. Връзката между риска за астма и HRV асоциирано свирене в ранна възраст нараства с всяка година. Децата, които имат свирене на възраст 3 год., показват риск за развитие на астма OR 25.6 на 6-годишна възраст[2,7].

Противоположни са резултатите за RSV-асоциирано свиркане при деца на възраст 3 год., OR е 2.6 за развитие на астма на 6 год. Някои данни показват, че рискът за астма последвала HRV свързано свирене може да се влияе от атопичния статус. Фамилни фактори като атопия може да модулират риска за астма последвала HRV, асоциирани с епизоди на свирене в ранния живот[6,9].

IFVs са асоциирани с годишни епидемии и риск за пандемия. Те също може да бъдат свързани със свирене, но хоспитализации по тази причина са по-рядко в сравнение с RSV- и HRV-асоциирано свирене[10]. Експериментални данни предполагат, че IFV-A може да се развива при индивиди с атопия и астма. Има данни, които показват връзка между IFV и астма в миши модел, но при хората все още няма категорични доказателства[11].

По-малко ясна е ролята на други респираторни вируси и риска за развитие на астма. Възможна е връзката на рarainfluenzaviruses със свиренето и астмата. Резултатите показват дял около 10%. Другите вируси, като аdenoviruses (AdVs), humanbocaviruses (HBoVs), hMPVs, humancoronaviruses (HCoVs), са асоциирани със свиренето и бронхиолитите, но тяхната роля в патогенезата на бронхиалната астма е все още неясна[9].

                  

Механизми, чрез които вирусите причиняват астма

Има доказателства, че намаленият антивирусен имунен отговор може да предразположи индивидите към астма след респираторна вирусна инфекция[12]. Интерферон (IFNs) е важен при човешкия Th1 имунен отговор към вирусни инфекции и респираторните вируси повишават регулацията на IFN-отговорните гени по време на инфекция. Проучвания показват, че намаляването продукцията на INF (IFN-α, INF-β, IFN-γINF-λ), корелира със свиренето и астмата последвала вирусните инфекции[13]. Скорошни данни показват връзката на дефицит на IL-15 продукция и дефицит на INF отговор с астма.

Има проучвания, които показват, че алергичният Th2 имунен отговор може да способства за развитието на астма след респираторни вирусни инфекции. В проучването COAST е намерена стабилна продукция на IL-13 от PBMC стимулирани с фитохемаглутинини през първата година при деца със свирене при вирусна инфекция, сравнени с тези, които нямат свирене при простуда[2]. Още по-нови проучвания при астма след RSV бронхиолит установяват, повишени нива на Th2 хемокини -назален епителен хемокин лиганд 5 СССL5, който регулира активацията на Т-клетъчната експресия и секрецията на RANTES[14].

На 1 год. са по-малко регулаторните Т-клетки, което е свързано с риск за алергенна сенсибилизация на 1- и 2-годишна възраст и вероятно медиира риска за астма.

Променената епителна бариера, причинена от намалената експресия на бариерен протеин филагрин, е във връзка с атопичен дерматит, но също може да повиши риска за астма[15].

Роля играе и Toll-likereceptor, както и промяната във възстановяването и ремоделирането на дихателните пътища след респираторна вирусна инфекция.

    

Табл. 3. Механизми, чрез които вирусите може да причинят астма[3].

Фактори от страна на човека

Подтиснат Th1 имунен отговор.

Променен Th2 имунен отговор.

Намален брой Т регулаторни клетки.

Влошен вроден имунитет.

Промени във възстановяването и ремоделирането.

Фактори от страна на вирусите

Засягане на възстановяването и ремоделирането на дихателните пътища.

Индукция на Th2 имунен отговор.

               

Вирусите могат да повишат риска за астма по няколко пътища. От една страна, може да повишат продукцията на факторите, участващи в ремоделирането, като амфирегулин, активин А и васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF)[2]. Тези ефекти може да доведат до промени в гладката мускулатура на дихателните пътища. От друга страна, RSV може да повишат продукцията на IL-4 и от там да отключат Th2 имунния отговор[15].

           

Вируси и екзацербация на астма

HRV е най-честият вирус изолиран при остра екзацербация на астмата, който се наблюдава целогодишно, но е най-чест през пролетта и есента. IFV и RSV са също важни патогени, които се ограничават през зимата и ранните пролетни месеци. RSV е свързан със свиренето при деца хоспитализирани с бронхиолит, а така също и при възрастни над 65 год.[16].

При простуда пациентите с астма имат по-тежки и продължителни симптоми, свързани с долните дихателни пътища и по-силно снижение на респираторната функция в сравнение с неастматични пациенти. Механизмите, които водят до тези процеси са недостатъчно изучени. Предполага се, че репликацията на HRV в бронхиалните епителни клетки е изразена при бронхиална астма, а при контроли не се установява.

Друг механизъм е дефицит на IFN отговор по време на вирусната инфекция[17].

Взаимодействието вируси и атопия е добре описано. Вирусите влошават секрецията на IL-8 и TNF от алвеоларните макрофаги след стимулация с два бактериални компонента липополизахариди и липотейхоева киселина. Така вирус-индуцираното влошаване на антибактериалната защита може лесно да доведе до бактериална суперинфекция. Ето защо се препоръчва пневмококова ваксинация при пациенти с астма на възраст над 19 год.

    

Терапия

Проучени са различни терапии за повлияване риска от астма след инфекция с RSV (Табл. 4).

 

Табл. 4. Намаляване на риска за астма след респираторна вирусна инфекция[3].

Намеса

Сигнификантен ефект

RSV

 

Prednisolon след RSV инфекция.

RSV имуноглобулин.

Анти RSV моноклонално антитяло.

Не

Да

Да

Rhinovirus

 

Prednisolon

Да

Невирус специфична

 

Fluticasone

Не

                 

Противогрипната ваксинация строго се препоръчва за пациенти с бронхиална астма. Не съществува ефикасна ваксина за HRV, които са най-честата причина за екзацербация на астмата.

Противовирусни препарати, като oseltamivir, могат да редуцират риска за екзацербация на астмата. Разработват се и се проучват нови противовирусни агенти.

Инхалаторните кортикостероиди (ИКС) показват, че намаляват вирус-индуцираната екзацербация при деца и възрастни. Проучвания показват, че комбинирани препарати ИКС и дългодействащ бета 2 агонист (ДДВА) са по-ефикасни отколкото самостоятелното приложение на ИКС[18].

Експериментално е доказано, че ИКС супресират експресията на IL-6, хемокини (CCL5, CXCL8 и CXCL10) и медиатори свързани с ремоделирането (VEGF и растежен фактор за фибробласти)[19]. Други данни показват, че комбинираните препарати супресират секрецията на риновируси-индуцирани хемокини.

При лека астма имат място и левкотриен рецепторните антагонисти.

Малко информация има относно идентификацията на респираторните вируси и ефикасността на моноклоналните антитела в превенцията на вирус индуцираните екзацербации.

Макролидите имат имуномодулиращ ефект и може да намалят вирус-индуцирания възпалителен отговор. Инхибиторите на киназите и фосфодиестеразите се проучват за превенция на екзацербациите при астма.

Вирус-индуцираната екзацербация може да бъде променена чрез инхалиран INF-β.

В процес на проучване върху опитни животни са моноклонални антитела срещу проинфламаторни Th2 цитокини - IL-25 и IL-33. Разработват се моноклонални антитела срещу стромален тимусен лимфопоетин.

               

Заключение

Респираторните вируси може да причинят екзацербация на астмата и са асоциирани с повишен риск за развитие на астма. Най-честите вируси са HRV и RSV, но използвайки нови молекулярни методи за детекция се установяват много други вируси. Необходими са повече доказателства за връзката на респираторните вируси и началото на астмата, характеризиране на клиничното значение на наскоро идентифицираните вируси при астма, както и оценка и повлияване на заболеваемостта и смъртността, свързани с респираторните вирусни инфекции.

             

Книгопис:

1. RosenthalLA, AvilaPC, HeymannPW, etal. Viral respiratory tract infection and asthma: the course ahead. J All Clin Immunology. 2010; 125(6):1212-1217.
2. Jackson DJ, Sykes A, Mallia P, et all. Asthma exacerbations: origin, effect, and preventin. J All Clin Immunology. 2011; 128 (6):1165-1174.
3. Hsu J and Avila PC. Viral infection in asthma. In Clinical asthma theory and practice edited by JA Bernstein and ML Levy.CRC Press, 2014:83-94.
4. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et all. Asthma and wheezing in the first six years of life. The group Health Medical Associates. New Engl J Med. 199519; 332(3):133-138.
5. Castro-Rodriguez JA. The Asthma Predictive Index: a very useful tool for predicting asthma in young children. J All Clin Immunology. 2010; 126 (2):212-216.
6. Lemanske Jr RF. The childhood origins of asthma (COAST) study. Ped Allergy Immunology. 2002;139 (Suppl 15): 38-43.
7. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans, et all. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Repir Crit Care Med. 2008; 178(7):667-672.
8. Lemanske Jr RF, Jackson DJ, Gangnon RE, et all. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J All Clin Immunology. 2005;116 (3):571-577.
9. Lemanske Jr RF. The childhood origins of asthma (COAST) study. Pediatric All and Immunology. 202;13 (Suppl 15):38-43.
10. Kusel MM, de Klerk NH, Kebadze T, et all. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, et risk of subsequent development of persistent asthma. J All Clin Immunology. 2007; 119(5):1105-1110.
11. Al-Garawi A, Fattouh, Botelho F, et all. Influenza A facilitates sensitization to house dust mice leading to an asthma phenotype in adulthood. Mucosal Immunology. 2011;4(6):682-694.
12. Gern JE Brooks GD, Meyer P, et all. Bidirection interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life. J All Clin Immunology. 2006;117 (1):72-78.
13. Holt PG, Strickland DH, Sly PD. Virus infection and allergy in the development of asthma: What is the connection” Current Opinion in Allergy and Clin Immunology. 2012; 12 (2):151-157.
14. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T, et all. Determinats of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. J All Clin Immunology. 2012;130 (1):91-100.
15. Siegle JS, Hansbro N, Herbert C, et all. Early-life viral infection and allergen exposure interact to induce an asthmatic phenotype in mice. Respir Research. 2010; 11:14.
16. Murray CS, Poletti G, Kebadze T, et all. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax. 2006; 61(5):376-382.
17. Oliver BG, Lim S, Wark P, et all. Rhinovirus exposure impairs immune responses to bacterial products in human alveolar macrophages. Thorax. 2008; 63(6): 519-525.
18. Dcharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et all. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010; (5):CD005535.