Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Комбинирана антикоагулантна и антиагрегантна терапия при пациенти с остри коронарни синдроми след перкутанни коронарни интервенции Анализ и обобщение на известните до момента знания и препоръки

виж като PDF
Текст A
д-р Кирил Карамфилов, дм д-р Лилия Владимирова
дКлиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”


Съвременните ръководства препоръчват терапия с продължителност 12 месеца с два антиагреганта – аспирин и P2Y12 рецепторен антагонист, след остри коронарни синдроми (ОКС), както и след перкутанни коронарни интервенции (ПКИ) с имплантиране на медикамент-излъчващ стент (DES)[1].

При около 10% от тези пациенти се установяват показания за лечение с антикоагулант, като предсърдно мъждене, венозен тромбоемболизъм, левокамерна тромбоза или механична клапна протеза[2]. В по-ранни проучвания комбинираната терапия с аспирин и орален антикоагулант (ОАК) не е била достатъчно ефективна за предотвратяване на тромбоза в стента[3]. От друга страна, терапията с два антиагреганта (ДАТ) не е достатъчно ефективна за предотвратяване на риска от емболизъм в сравнение с ОАК[4]. Така при пациенти след ПКИ, които са показани за антикоагулантна терапия, се препоръчва с клас I и ниво на доказателственост C, тройна терапия (ТТ) – комбинация от антиагрегантна и антикоагулантна терапия[1], но при повишен риск от кървене[5]. Трябва да се отбележи, че препоръките за ТТ при различните подгрупи пациенти по отношение медикаментите, които се включват, и продължителността є са предимно с ниво на доказателственост С (мнение на експерти)[1].

Оценката на съотношението полза–риск, т.е. на нежеланите събития, свързани с исхемия и риска от кървене при дългосрочната ТТ, е изключително важно, тъй като 1 от 10 случая на кървене водят до смърт, а приблизително половината от тях са интра­краниални[6]. Това налага да се търсят терапевтични алтернативи.

Едно от първите проучвания, изследващи тези проблеми, е WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing)[7]. Резултатите от това проспективно open-label контролирано проучване показват, че аспиринът може да не е необходим при пациенти, при които е необходима терапия с антагонисти на вит. К (АВК) и антиагреганти. Рандомизирани са 573 пациенти към терапия с АВК и клопидогрел 75 mg дневно (ДТ) или към ТТ с АВК, клопидогрел и аспирин 80 mg дневно. Лечението продължава 1 месец след имплантация на bare metal stent (BMS) при 35% от пациентите и 1 година след имплантация на DES в останалите 65%. Проследяването е 1 година. Перкутанна коронарна интервенция е извършена при терапия с АВК при около половината от пациентите. Около една трета от тях са с остри коронарни синдроми без ST-елевация. Честотата на първичната крайна цел, която е всяко кървене, класифицирано според TIMI класификацията като сигнификантно, e по-ниска в рамото с ДТ (19.5% срещу 44.9%; HR 0.36; 95% CI 0.26–0.50; р<0.001). Честотата на миокарден инфаркт (МИ), инсулт, реваскуларизация на таргетния съд или тромбоза на стента не се различава сигнификантно в двете групи, а общата смъртност е по-ниска в ДТ групата (ДТ 2.5%, ТТ 6.4%; р=0.027). Разликата, която се наблюдава, е резултат предимно на по-малкия брой случаи с леко кървене, не се установява сигнификантна разлика в честотата на случаите със значимо кървене. Ограниченията на проучването са отвореният дизайн и малкият брой пациенти, които са с остри коронарни синдроми или са имали комплексни ПКИ. Въпреки клиничните резултати WOEST не може да даде отговори по отношение на исхемичните събития, но става основа за по-големи проучвания.

В публикуван през 2015 г. мета-анализ са включени три проспективни контролирани проучвания[7-9] и пет кохортни проучвания[10-14], които сравняват ТТ и ДТ с антиагрегант и антикоагулант[15]. Основният анти­агрегант, използван самостоятелно, е клопидогрел. В проучването WOEST[7] и регистъра AFCAS[13] се използва клопидогрел при всички пациенти, приемащи ДТ. В регистъра от Дания[11] авторите вземат данните от рамото с клопидогрел и ги сравняват с ТТ. В проучване на Gao и сътр.[8] и в регистъра MUSICA[10] се прилага клопидогрел в 87 и 82.6% от пациентите в рамото с един антиагрегант респективно. В регистъра GRACE[12] 51% от пациентите са лекувани с клопидогрел и ОАК. В проучването ISAR-TRIPLE пациентите продължават да приемат аспирин и ОАК след спиране на терапията с клопидогрел[9]. Резултатите са публикувани между 2007 и 2014 г.

Общият брой на пациентите, приемащи ТТ, е 4 564, а ДТ – 1 848. Средното време за проследяване е 10.1 месеца. С изключение на проучванията AFCAS и ISAR-TRIPLE, ТТ и ДТ са използвани през целия период на проследяване. В проучването AFCAS терапията с аспирин и ОАК е предписана до живот, докато клопидогрелът е даван за 6 месеца при три четвърти от пациентите. В проучването ISAR-TRIPLE периодът на проследяване е 3 месеца след 6-месечната ТТ[15].

При анализа на данните не се установява сигнификантна разлика в общата смъртност между ТТ и ДТ в проспективните контролирани проучвания (odds ratio (OR) 1.52; 95% confidence interval (CI) 0.92–2.51; p=0.1), както и в анализираните подгрупи на кохортните проучвания (OR 0.82; 95% CI 0.60–1.11; p=0.19) без значима хетерогенност на резултатите (I2=35%, p=0.22 за контролираните проучвания, I2=0%, p=0.53 за кохортните проучвания). Само в две от проучванията във всяка от подгрупите се изследва сърдечно-съдовата смъртност и в тях не се установява значима разлика между ТТ и ДТ (OR 2.01; 95% CI 0.85–4.74; p=0.11 за проспективните контролирани проучвания и OR 0.98; 95% CI 0.68–1.40; p=0.89 за кохортните проучвания)[15].

Честотата на МИ е сигнификантно по-ниска в групата на ТТ и в двете групи проучвания (OR 0.26, p=0.003 за проспективните контролирани проучвания и OR 0.65, p=0.04 за кохортните проучвания). Реваскуларизацията на таргетния съд е изследвана в две проспективни контролирани проучвания и едно кохортно проучване, като не се установява сигнификантна разлика между групите (р=0.78). Не се установява сигнификантна разлика и в честотата на мозъчен инсулт между ТТ и ДТ (OR 1.86; 95% CI 0.78–4.41; p=0.16 за проспективните контролирани проучвания и OR 0.72; 95% CI 0.41–1.26; p=0.89 за кохортните проучвания). ТТ и ДТ не се различават сигнификантно и по честотата на значимо кървене (OR 1.12; 95% CI 0.67–1.89; p=0.66 за проспективните проучвания, OR 0.94; 95% CI 0.74–1.25; p=0.68 за кохортните проучвания)[15].

Основното заключение, което правят авторите на този анализ е, че ТТ е свързана с еднаква честота на смъртност, мозъчен инсулт и значимо кървене при сигнификантно по-ниска честота на МИ в сравнение с ДТ (предимно АВК и клопидогрел). Предшестващи мета-анализи са показали, че ТТ е свързана с по-нисък риск от мозъчен инсулт, но с по-висок риск от кървене при ДАТ и има подобна безопасност и ефикасност, сравнена с комбинацията от ОАК и клопидогрел[16]. Цитираният анализ включва 4 проучвания, които не са включени в предшестващите, и анализира проспективните контролирани и кохортните проучвания отделно. Остава неясно дали тромбозата на стентовете е причината за повишената честота на МИ в групата с ДТ, тъй като повечето проучвания не представят такива данни. Тази повишена честота на МИ обаче не е свързана с повишена смъртност.

Рискът от кървене е основен при ТТ. Различната продължителност, индикация, доза и целта на антикоагулантната терапия усложняват оценката на риска от кървене от настоящите рандомизирани и кохортни проучвания. В допълнение дефиницията на значимо кървене се различава между различните проучвания. Разликите в продължителността на лечението и вида на стентовете, които са използвани, също повлиява интерпретацията на резултатите. Основните сърдечно-съдови и свързани с кървене усложнения са представени в 6 от 8 проучвания в този анализ, като те са регистрирани по време на периода на лечение[15].

От данните на Датския регистър, публикувани по-рано, включващ над 82 000 пациенти, хоспитализирани поради предсърдно мъждене, е видно, че ТТ и ОАК с клопидогрел показват трикратно по-висок риск от фатално и нефатално кървене, в сравнение с варфарин или терапия с един антиагрегант[5]. Това дава основание да се препоръча ТТ да включва аспирин в ниска доза и АВК с прицелно международно нормализирано отношение (INR) 2-2.5, за да се намали рискът от кървене. Тази препоръка е подкрепена от проспективни проучвания[17], които показват подобен риск от кървене при пациенти, приемащи ТТ и INR 2-2.5 в сравнение с тези, приемащи ДАТ.

Проучването ISAR-TRIPLE[18] сравнява пациенти след ПКИ с имплантирани DES поради стабилна стенокардия или остри коронарни синдроми, разделени в две групи, в които към терапия с аспирин и ОАК е добавен клопидогрел за 6 седмици (307 пациенти) или 6 месеца (307 пациенти). Първична крайна точка е смърт, МИ, тромбоза на стента, инсулт или дефинирано като значимо според критериите на Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) кървене при проследяване за 9 месеца. Показанията за ПКИ са: стабилна ангина при 66.8% от пациентите в групата с 6-седмична терапия и 69.1% в групата с 6-месечна терапия; остър миокарден инфаркт със ST-елевация (1.0 и 0.7%, респективно); остър миокарден инфаркт без ST-елевация (16.3 и 13.4%, респективно); нестабилна ангина (16.0 и 16.9%, респективно). Не се установява разлика в първичната крайна точка между двете групи – 9.8% в групата, лекувана 6 седмици, 8.8% в групата, лекувана 6 месеца, (hazard ratio [HR]: 1.14; 95% CI 0.68-1.91; p¼ 0.63). Не се установява значима разлика и в исхемичните събития, дефинирани като сърдечна смърт, МИ, тромбоза на стент, исхемичен инсулт (12 [4.0%] срещу 13 [4.3%]; HR: 0.93; 95% CI 0.43-2.05; p=0.87), както и в случаите на кървене (16 [5.3%] срещу 12 [4.0%]; HR: 1.35; 95% CI 0.64-2.84; p=0.44). Така по-кратката продължителност на ТТ показва подобни клинични резултати и риск от кървене в сравнение с по-продължителната ТТ. Отбелязва се, че липсва нарастване в броя на исхемичните събития при по-кратка продължителност на ТТ. Честотата на МИ е 2.0% в групата, лекувана 6 седмици, и 0% в тази, лекувана 6 месеца. Това би могло да се тълкува като показател за значима разлика, но всеки от МИ е диагностициран в периодите, в които липсва разлика в терапията – преди 6-та седмица или след 6-тия месец. Според мнението на авторите тази разлика не може да се дължи на различната продължителност на терапията[18]. Важно е да се отбележи, че това проучване е проведено с имплантация на съвременните генерации DES. Друго наскоро публикувано контролирано проучване също показва, че втора генерация DES с по-кратка продължителност на ДАТ води до по-ниска честота на значими събития и тромбоза на стентовете в сравнение с BMS при пациенти с висок риск от кървене[19].

Съвременната практика поставя клиницистите пред това да избират между клопидогрел и новата генерация празугрел и тикагрелор, от една страна, и АВК и новите орални антикоагуланти (НОАК). По-новата генерация инхибитори на P2Y12 са свързани с по-ефективно инхибиране на тромбоцитната агрегация, но и с по-висок риск от кървене в сравнение с клопидогрел. Единственото проучване, което включва един от новата генерация P2Y12 рецепторни инхибитори, анализира кохорта от 377 пациенти, подложени на ПКИ с ОАК и сравнява тези, приемащи клопидогрел и аспирин, и празугрел с аспирин. В това проучване честотата на лекото и тежкото кървене по TIMI класификацията е сигнификантно по-висока в групата с празугрел (28.6 срещу 6.7%; HR 3.2, 95% CI 1.1–9.1, p=0.03) без да се установява разлика в исхемичните събития (9.5 срещу 7.0%, HR 1.4, 95% CI 0.3–6.1, p=0.61)[19].

Натрупват се все повече данни за клиничните ползи и профила на без­опасност на НОАК в сравнение с АВК при пациенти с предсърдно мъждене. НОАК включват директния тромбинов инхибитор (дабигатран) и инхибитори на фактор Xa (апиксабан, ривароксабан)[20,21,22]. Тромбинът е стъпалото, което свързва коагулационната каскада и тромбоцитното активиране. Инхибирането на тромбиновия синтез би намалило потенциално риска от тромботични инциденти след ОКС и ПКИ. В големите проучвания фаза III, проведени с тях, обаче пациентите с ДАТ или са изключени, или представляват малък брой от изследваната популация[20-22]. В проучвания за вторична профилактика на ОКС, в които те са използвани в комбинация с ДАТ, се наблюдава увеличаване на нежеланите събития, свързани с кървене[23]. Така клиничните ефекти, безопасността и оптималните дози на терапията с НОАК в комбинация с ДАТ предстои да бъде изследвана. Вероятно отговори ще бъдат получени от проучвания, чиито резултати се очакват, при пациенти с предсърдно мъждене, подложени на ПКИ, като PIONEER AF-PCI (An OPen-label, Randomized, Controlled, Multicenter Study ExplorIng TwO TreatmeNt StratEgiEs of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention)[24], Re-DUAL PCI (Randomized Evaluation of Dual Therapy with Dabigatran vs. Triple Therapy Strategy with Warfarin in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrilation that have undergone PCI with Stenting)[25]. Важно е, че се планира тези проучвания да включват пациенти, приемащи и празугрел и тикагрелор.

Какво показват проведените досега проучвания? Ривароксабан в доза 2.5 mg и 5 mg два пъти дневно е изследван в ATLAS ACS-2[26], фаза III проучване при 15 526 пациенти с ОКС. Средната продължителност на лечението е 13.1 месеца, комбинация с ДАТ е приложена при 87% от пациентите. Резултатите показват, че лечението в групите, включващи ривароксабан, е свързано със значимо намаляване на честотата на първичната крайна точка – сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт, в сравнение с плацебо (8.9 срещу 10.7%; HR 0.84; 95% CI 0.74–0.96). Това се установява и в двата дозови режима – 9.1 срещу 10.7% (HR 0.84; 95% CI 0.72–0.97) в доза 2.5 mg и 8.8 срещу 10.7% (HR 0.85; 95% CI 0.73–0.98) в доза 5 mg, респективно. Неочакван резултат е сигнификантното намаляване на честотата на сърдечно-съдова смърт само в групата, лекувана с доза 2.5 два пъти дневно (2.7 срещу 4.1%; HR 0.66; 95% CI 0.51–0.86). Честотата на значимо кървене, дефинирано според TIMI, което не е свързано с аортокоронарен байпас (2.1 срещу 0.6%; HR 3.96; 95% CI 2.46–6.38) и интракраниална хеморагия (0.6 срещу 0.2%, p=0.009) е повишена при комбинираната терапия, включваща ривароксабан, в сравнение с плацебо, и се повишава дозо-зависимо[26]. След това проучване в ръководството за поведение при миокардна реваскуларизация на Европейското дружество по кардиология се казва, че при селектирани пациенти, които приемат аспирин и клопидогрел, ниска доза ривароксабан 2.5 mg два пъти дневно може да бъде обсъждана в условията на ПКИ при ОКС при нисък риск от кървене. Препоръката е с клас IIb, ниво на доказателственост В[1].

Съвременен мета-анализ включва седем проучвания фаза II и III с НОАК след OКС. Включени са: ESTEEM (Efficacy and Safety of the oral direct Thrombin inhibitor ximElagatran in patients with rEcent Myocardial damage[27]); REDEEM (Randomized Dabigatran Etexilate Dose Finding Study In Patients With Acute Coronary Syndromes Post Index Event With Additional Risk Factors For Cardiovascular Complications Also Receiving Aspirin And Clopidogrel[28]); RUBY-1 (A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Multi-Center and Parallel Group Study of the Safety, Tolerability and Efficacy of YM150 in Combination With Standard Treatment in Secondary Prevention of Ischemic Vascular Events in Subjects With Acute Coronary Syndromes[29]); APPRAISE-1 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events[30]); APPRAISE-2 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events – 2 A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Evaluation of the Safety and Efficacy of Apixaban In Subjects With a Recent Acute Coronary Syndrome[31]); ATLAS ACS-TIMI 46 (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Dose-Escalation and Dose-Confirmation Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Rivaroxaban in Combination With Aspirin Alone or With Aspirin and a Thienopyridine in Subjects With Acute Coronary Syndromes[32]); ATLAS ACS 2–TIMI 51 (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Event-Driven Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Subjects With a Recent Acute Coronary Syndrome[26])[33].

Тези проучвания включват 30 866 пациенти с ОКС, като 4 135 от тях (13.4%) са в група с един антиагрегант и 26 731 (86.6%) в група с ДАТ (аспирин и клопидогрел). Всички проучвания са двойно-слепи, плацебо-контролирани със сходни включващи и изключващи критерии. Установява се, че при пациентите, приемащи терапия с един антиагрегант (аспирин), добавянето на ОАК намалява риска от значими сърдечно-съдови събития с 30%, като това се наблюдава при ксимелгатран, ривароксабан и апиксабан (I2=0%) при нарастване на случаите със значимо кървене със 79%.

Допълнителното лечение с антикоагулант предотвратява 44 сърдечно-съдови събития за 6 месеца при 70 допълнителни случая на клинично-значимо кървене за всеки 1 000 пациенти. При пациентите, лекувани с ДАТ (аспирин и клопидогрел), добавянето на ОАК намалява честотата на сърдечно-съдовите събития с 13%, като не се установява значима хетерогенност в резултатите, получени с апиксабан, ривароксабан, дабигатран, дарексабан (I2=0%). Трябва да се отбележи, че допълнителното лечение с ОАК води до увеличаване на случаите на клинично-значимо кървене със 134% при ниска хетерогенност между терапевтичните рамена (I2=19%, в резултат главно на хетерогенността на двете терапевтични рамена на ATLAS ACS 2–TIMI 51). Допълнителното лечение с ОАК за 6 месеца предотвратява 5 сърдечно-съдови нежелани събития при 42 допълнителни случая на значимо кървене за 1 000 пациенти[33].

В подгрупата проучвания във фаза III (APPRAISE-2, ATLAS ACS 2–TIMI 51) включването на апиксабан 5 mg два пъти дневно към терапия с един или два антиагреганта или на ривароксабан 2.5 или 5 mg два пъти дневно към ДАТ води до средно намаляване на нежеланите сърдечно-съдови събития с 15% и увеличаване повече от три пъти на значимото кървене по TIMI критериите при ниска хетерогенност в терапевтичните рамена (I2=0 и 19%, респективно)[33].

Преждевременното прекратяване поради висок риск от кървене при липса на сигнификантна разлика в исхемичните събития, както и по-кратката продължителност на лечението в APPRAISE-2[31], също са повлияли резултатите. Дозата на ривароксабан, използвана в ATLAS ACS 2–TIMI 51[26], е по-ниска от тази, използвана в проучвания с предсърдно мъждене, която е 20 mg дневно[22].

Така в този мета-анализ лечението с НОАК е свързано с намаление в общата смъртност, честотата на миокарден инфаркт и инсулт (HR 0.87; 95% CI 0.80–0.95) при значимо по-висок риск от кървене (HR 2.34; 95% CI 2.06–2.66). Така ДАТ е важен детерминиращ фактор за полза по отношение на исхемичните събития при лечение с НОАК, тъй като по-изразен терапевтичен ефект е наблюдаван в подгрупата от пациенти, приемащи монотерапия с аспирин (HR за лечение с НОАК върху исхемичните събития = 0.70; 95% CI 0.59–0.84), но при персистиращ риск от кървене (HR 1.79; 95% CI 1.54–2.09). Не се установяват значими различия между подгрупите с директни тромбинови инхибитори и тези на инхибитори на фактор Xa по отношение на сърдечно-съдовите събития или кървене при добавяне към терапия с един или два антиагреганта (P≥0.19)[33].

Авторите правят заключението, че при пациенти с ОКС добавянето на НОАК към антиагрегантна терапия води до умерено намаляване на риска от сърдечно-съдови събития, но при значимо повишаване на риска от кървене, особено при пациенти на ДАТ. Опитът да се търси баланс между ползата по отношение на сърдечно-съдовите събития и риска от значимо кървене, оценен според броя на пациентите, които е необходимо да бъдат лекувани, за да се предотврати едно сърдечно-съдово събитие (NNTB) и да се изяви един случай на кървене (NNTH), показва неблагоприятно съотношение. Най-изненадващият резултат от този анализ е, че добавянето на НОАК към ДАТ, която е стандартна 12 месеца след ОКС, третирани с ПКИ, се наблюдава значимо увеличаване на случаите на кървене при умерена редукция на риска[33].

Ако трябва да се върнем към съвременните препоръки, те са, че при ТТ терапията с ОАК трябва да се мониторира внимателно с прицелна стойност на INR 2.0–2.5 при АВК или да се използва по-ниската изследвана доза в проучванията за профилактика на инсулт при НОАК (дабигатран 110 mg два пъти дневно; ривароксабан 15 mg дневно)[1].

Така доказателствата, получени от проучванията, не позволяват при повечето клинични варианти да се даде препоръка в ръководствата, различна като клас от С – препоръка на експерти[1]. Резултатите от бъдещи проучвания ще помогнат да се оцени влиянието на различните терапевтични стратегии върху дългосрочните резултати след ОКС. Лечението на пациенти с показания за антикоагулантна терапия след ПКИ продължава да бъде предизвикателство за клинициста. Засега индивидуализираният подход остава най-добрата алтернатива в различните субпопулации на пациенти с коронарна артериална болест.





Книгопис:
1. 2014 ESC/EACTS Guidelines onmyocardialrevascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) European Heart Journal (2014) 35, 2541–2619.
2.    Dewilde WJ, Janssen PW, Verheugt FW et al. Triple therapy for atrial fibrillation and percutaneous coronary intervention: a contemporary review. J Am Coll Cardiol. 2014;64(12):1270–80.
3.    Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998;339:1665–1671.
4.    Connolly S, Pogue J, Hart R et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912.
5.    Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Archives of Internal Medicine 2010;170(16):1433–1441.
6.    Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH et al Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012;126(10):1185–1193.
7.    Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107–1115.
8.    Gao F, Zhou YJ, Wang ZJ et al. Comparison of different antithrombotic regimens for patients with atrial fibrillation undergoing drug-eluting stent implantation. Circ J. 2010;74:701–8.
9.    Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J et al. Duration of triple therapy in patients requiring oral anticoagulation after drug-eluting stent implantation: the ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65(16):1619–29.
10.    Sambola A, Ferreira-Gonzalez I, Angel J et al. Therapeutic strategies after coronary stenting in chronically anti-coagulated patients: the MUSICA study. Heart. 2009;95:1483–8.
11.    Lamberts M, Gislason GH, Olesen JB et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2013;62:981–9.
12.    Nguyen MC, Lim YL, Walton A et al. Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stenting in the Global Registry of AcuteCoronary Events: is it safe and effective to use just one antiplatelet agent? Eur Heart J. 2007;28:1717–22.
13.    Rubboli A, Schlitt A, Kiviniemi T et al. AFCAS Study Group. One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting: an analysis of the AFCAS registry. Clin Cardiol. 2014;37:357–64.
14.    Persson J, Lindba¨ck J, Hofman-Bang C et al. Efficacy and safety of clopidogrel after PCI with stenting in patients on oral anticoagulants with acute coronary syndrome. EuroIntervention. 2011;6(9):1046–52.
15.    Briasoulis A., Papageorgiou N, Zacharia E et al. Meta-Analysis of Oral Anticoagulants with Dual versus Single Antiplatelet Therapy in Patients after Percutaneous Coronary Intervention Am J Cardiovasc Drugs DOI 10.1007/s40256-015-0154-z.
16.    Gao XF, Chen Y, Fan ZG et al. Antithrombotic regimens for patients taking oral anticoagulation after coronary intervention: a meta-analysis of 16 clinical trials and 9185 patients. Clin Cardiol. 2015;. doi:10. 1002/clc.22411.
17.    Rossini R, Musumeci G, Lettieri C et al. Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy. Am J Cardiol. 2008;102(12):1618–26.
18.    Fiedler K, Maeng M, Mehilli J et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation The ISAR-TRIPLE Trial JACC 2015; 65: 1619-29.
19.     Sarafoff N, Martischnig A, Wealer J et al. A. Triple therapy with aspirin, prasugrel, and vitamin K antagonists in patients with drug-eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2013;61(20):2060–9.
20.    Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. RE-LY Steering Committee Investigators (2009) Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 361(12):1139–1151.
21.    Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees Investigators (2011) Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 365(11):981–992.
22.    Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. ROCKETAF Investigators (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365(10):883–891.
23.    Angiolillo DJ, Ferreiro JL (2013) Antiplatelet and anticoagulant therapy for atherothrombotic disease: the role of current and emerging agents. Am J Cardiovasc Drugs 13(4):233–250.
24.    www.ClinicalTrials.gov identifier NCT01830543.
25.    www.ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02164864.
26.    Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9–19.
27.    Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789–797.
28.    Oldgren J, Budaj A, Granger CB et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781–2789.
29.    Steg PG, Mehta SR, Jukema JW et al. RUBY-1: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32:2541–2554.
30.    Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877–2885.
31.    Alexander JH, Lopes RD, James S et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699–708.
32.    Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29–38.
33.    Oldgren J, Wallentin L, Alexander J et al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis EHJ 2013;34:1670–1680.