Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Метформин остава основен играч в съвременното лечение на захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
д-р Лъчезар Лозанов
Началник отделение по ендокринология, МБАЛ Токуда Болница София


Целта на всички съществуващи терапевтични подходи при захарен диабет тип 2 е да осигурим не само бърз контрол на хипергликемията, но разбира се, това да е за продължителен период от време, да запазим този контрол оптимален и през годините на лечението. Защото само по този начин ще осигурим на пациентите значими ползи от антидиабетното лечение.

Диагностицирането на диабета често става години след реалния старт на заболяването, поради което още при поставянето на диагнозата може вече да са налице усложнения. Около 50% от функцията на панкреаса вече е изчерпана по време на диагностицирането. Промяната в начина на живот е основна за пациентите със захарен диабет тип 2. Изборът на терапия трябва да бъде индивидуализиран и базиран на характеристиките на пациента и на медикаментите. Лечението на ЗД2 е лечение на хипергликемията и метаболитния синдром (Фиг. 1).

Фигура 1:

  

Откриването на метформина е започнало със синтеза на galegine-свързани съединения, получени от Gallega Officinalis, традиционно растение в Европа, известно в продължение на векове. През 1950 г. Stern и сътр. открил клиничната полза от метформин, докато е работил в Париж. Той установява, че ефектът на метформин е свързан с неговия капацитет за понижаване на глюкозата и че метформин също така е с относително малка токсичност.

Метформин е медикамент от класа на бигванидите и действа основно в черния дроб чрез намаляване продукцията на глюкоза, и на второ място, увеличава утилизацията на глюкозата в периферните тъкани, главно в мускулите. Тези ефекти се медиират чрез активиране на чернодробна киназа 1 (LKB-1), което на свой ред регулира аденозин монофосфат протеин киназа (АМРК). АМРК фосфорилира транскрип­ционен коактиватор, датчик на регулиран от клетъчния транскрипционен фактор CREB протеин 2 (TORC2) (cAMP response element-binding protein), което води до инактивирането му. В последствие това подтиска транскрипционалните събития, които стимулират синтеза на глюконеогенни ензими. Инхибирането на митохондриалните окислителни процеси допринася за намаляването на глюконеогенезата, тъй като това намалява доставката на енергия, необходима за този процес (Фиг. 2).

Фигура 2: Ефекти на метформина върху синтеза на глюкоза в черния дроб и инсулин-стимулираното глюкозно освобождаване

    
Метформиновото лечение е в клиничната практика в Европа от 1957 г. и досега са проведени над 2 300 проучвания за неговата ефективност и бе­зопасност.

Метформин е с доказана ефикасност и профил на безопасност, благотворни сърдечно-съдови и метаболитни ефекти, с възможност да се съчетава с всички други антидиабетни средства, включително и с инсулин, което прави това лекарство средство за първи избор при лечение на пациентите със захарен диабет тип 2 (TDM2) и е препоръчано във всички алгоритми в пос­ледните години на ADA/EASD/ААСЕ.


Метформин и предиабет

През 2000 г. около 171 милиона души в света са имали захарен диабет, през 2011 г. техният брой е бил 366 млн. и през 2030 г. броят им се очаква да бъде 552 млн. Интервенциите за предотвратяване на диабет тип 2 следователно имат важна роля в бъдещите политики на здравеопазването. Развиващите се страни се очаква да поемат по-голямата част от тежестта на диабета. Един от основните фактори за тази тежест е начинът на живот, който насърчава затлъстяването и намалената физическа активност.

Нарушен глюкозен толеранс (IGT) и нарушена глюкоза на гладно (IFG) са състояния, свързани с повишен и различен риск от развитие на захарен диабет тип 2. IGT е свързано с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и може да се определи и като рисков фактор, водещ до летален изход. Асоциацията на IFG със сърдечно-съдови събития обаче не е добре установена.

Когато интервенциите в начина на живот не успяват или не са осъществими, фармакологичната терапия може да бъде важна стъпка за предот­вратяване на диабет тип 2.

Най-добрият показател за потенциална роля на метформин в превенцията на диабет тип 2 е установен чрез прог­рама за превенция на диабета (DPP). Резултатът е, че промяната в стила на живот и метформиновото лечение намаляват разпространението на диабета с 58% и 31%, съответно в сравнение с плацебо[1] (Фиг. 3).

Фигура 3: Програма за превенция на диабета (DPP)


  

В края на изследването DPP пациентите са наблюдавани в двуседмичен период на прочистване. Разпространението на диабета се увеличава от 25.2 до 30.6% в групата на метформин и от 33.4 до 36.7% в групата на плацебо. Дори и след този период на прочистване цялостният анализ сочи, че групата на метформин все още е със значително по-малко разпространение на диабет (съотношение на риска 0.75, р=0.005) в сравнение с плацебо[2]. Тези данни показват, че поне в краткосрочен план метформин може да помогне за забавяне на появата на диабет. Предимствата на метформин са наблюдавани предимно при пациенти <60 години (RR 0.66) и при пациенти с ИТМ по-голяма от 35 kg/m2 (RR 0.47).

Запазването на дългосрочните ефекти са оценени при допълнително проследяване след медиана от 5.7 години. Индивидите от DPP са разделени в три групи: начин на живот, метформин и плацебо. Диабетната честота е била сходна между двете групи: 5.9 на 100 човеко-години (5.1-6.8) за начин на живот, 4.9 (4.2-5.7) за метформин и 5.6 (4.8-6.5) за плацебо. Честотата на диабет през следващите 10 години от DPP рандомизацията намалява с 34% и 18% при промяна в начина на живот и съответно в метформиновата група[3].


Метформин в лечението на възрастни пациенти със ЗД

Актуалните насоки на Американската диабетна асоциация/Европейската асоциация за изследване на диабета (ADA/EASD) и на Американската асоциация на клиничните ендокринолози/Американския колеж по ендокринология (ААСЕ/ACE) препоръчват ранно започване на метформин като първа линия лечение, като монотерапия или комбинирана терапия при пациенти с T2DM. Тази препоръка се основава преди всичко на глюкозопонижаващите ефекти, на относително ниската цена и като цяло ниското ниво на нежелани реакции, включително липсата на увеличаване на теглото.

Позицията на метформина като първа линия терапия беше подсилена от The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), при което групата на пациентите с метформин са имали намаление на риска с 32% (р=0.002) за всяка свързана с диабета крайна точка, 42% за смърт, свързана с диабет (р=0.017), и 36% за всички случаи на смърт (р=0.011) в сравнение с контролната група. UKPDS показа, че метформин е толкова ефективен, колкото сулфонилурея при контролиране на нивата на кръвната захар на затлъстели пациенти със захарен диабет тип 2[4]. Метформин е също така с доказан ефект при пациенти с нормално тегло.


Метформин в комбинирана терапия

Въпреки че монотерапията с перорален хипогликемичен агент е често първоначално ефективна, гликемичният контрол се влошава при повечето пациенти, което изисква добавяне на втори агент. Последните препоръки са за по-ранно иницииране на комбинирани терапии още при нива на гликирания хемоглобин над 7.5%. Комбинациите от метформин и СУП могат да намалят HbA1c между 1.5% до 2.2% при пациенти неоптимално контролирани с диета и упражнения[5].

Оптималната втора линия лекарство, когато метформин като монотерапия не успее, не е ясна. Всички перорални антидиабетни лекарства, когато се добавят към максимална терапия с метформин, са свързани с подобно намаляване на HbA1c, но с различна степен на наддаване на тегло и риск от хипогликемия. Мета-анализ на 27 рандомизирани проучвания показват, че тиазолидиндиони, сулфанилурейни и глиниди са свързани с повишаване на теглото; глюкагон-подобен пептид-1 аналози, инхибитори на глюкозидаза и дипептидил пептидаза-4 инхибитори са свързани със загуба на тегло или без промяна на теглото. Сулфанилуреи и глиниди са били свързани с по-висока честота на хипогликемия в сравнение с плацебо. Когато се комбинира с метформин, сулфонилуреи и алфа-глюкозидазни инхибитори показват подобна ефикасност, изразена с редукцията на НЬА1с[6].


Метформин и сулфанилурейни

Комбинацията от метформин и сулфонилурея (SU) е една от най-често използваните и може да се постигне голямо намаление на НЬА1с (0.8-1.5%) от монотерапията[7,8]. Комбинацията глимепирид/метформин води до по-ниска концентрация НЬА1с и по-малко хипогликемични събития в сравнение с комбинацията глибенкламид/метформин[9]. Използването на метформин е свързано с намалена смъртност от всякакви причини и намалена смъртност от сърдечно-съдови заболявания. Metformin и сулфонилурея комбинирана терапия също се свързва с намалена смъртност по всякакви причини[10].

Епидемиологичните проучвания показват, че пациентите на СУП имат по-висока честота на сърдечно-съдови заболявания, отколкото тези на метформин. Пациенти, които са започнали СУП като първа терапия и са добавили метформин, също имат по-висока честота на сърдечно-съдови събития в сравнение с тези, които са започнали с метформин, като първа и е добавен СУП[11]. Налице е и повишена честота на хипогликемиите при пациенти на СУП+метформин със съпоставим гликемичен ефект с по-малко хипогликемии и при достигнато по-ниско тег­ло при тези, лекувани с метформин + GLP-1/DPP-4.


Метформин и инсулин

Метформин, като допълнителна терапия към инсулин-базирани схеми, е показан за подобряване на гликемичния контрол, ограничаване на промените в телесното тегло, намаляване на честотата на хипогликемиите и за намаляване на инсулиновите нужди (съхраняващи ефект), което позволява намаляване на общата доза инсулин с 15-25%[12,13].

Добавянето на метформин към инсулинова терапия при диабет тип 1 също е свързано с намаляване на нуждите от инсулиновите дози и нивата на HbA1c[14].


Метформин и тиазолидиндиони

Добавянето на глитазон (пиоглитазон, розиглитазон) с метформин при 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово проучване показва значително понижени нива на HbA1c подобряване на бета-клетъчната функция и инсулиновата чувствителност, HOMA ß[15]. Все пак, въпреки че превентира честотата на изява на диабет, намаляването на инсулиновата резистентност не може да бъде променена с ниски дози при комбинацията метформин-розиглитазон.

ADOPT study (A Diabetes Outcome Progression Trial) оценява ефикасността на розиглитазон в сравнение с метформин или глибенкламид за поддържане на дългосрочен гликемичен контрол при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2. Лечението с розиглитазон се свързва с повишаване на теглото, оток и по-добра дълготрайност на гликемичния контрол; метформин е свързан с по-висока честота на стомашно-чревни събития, а глибенкламид с по-висок риск от хипогликемия[16].


Метформин и глифозини

Dapagliflozin, високоселективен инхибитор на SGLT2, е показал ефикасност, самостоятелно или в комбинация с метформин, за намаляване на хипергликемия при пациенти с диабет тип 2[17,18]. Проучванията са в процес на наблюдение за оценка на бе­зопасността и ефикасността на тази комбинация.


Метформин и алфа-глюкозидазни инхибитори

Акарбозата намалява бионаличността на метформин. Все пак се съобщава, че асоциацията на акарбоза към метформин в субоптимално контролирани пациенти намалява HbA1c с около 0.8-1.0%[19].


Метформин и инкретин-базирани терапии

DDP-IV удължават продължителност­та на активния глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) чрез инхибиране на DPP-IV пептидазата – ензим, който разцепва активната форма на пептида. Това действие води до подобряване на инсулиновата секреция, като физиологичен отговор кам хранене. Механизмът на DPP-IV инхибиторите допълва тази на метформин, което подобрява инсулиновата чувствителност и намалява чернодробната глюкозна продукция, като тази комбинация е много полезна за постигане на адекватен гликемичен контрол. Метформин, също така, може да повиши плазмените нива на GLP-1 вероятно или чрез директно инхибиране на DPP-IV, или чрез повишена секреция, което води до намален прием на храна и загуба на тегло.

Саксаглиптин, добавен към метформин, води до клинично и статистичес­ки значимо намаление на HbA1c от изходното ниво в сравнение с метформин/плацебо в 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Саксаглиптин при дози от 2.5, 5 и 10 mg плюс метформин намалява НbА1с с 0.59%, 0.69% и 0.58% съответно в сравнение с увеличаване при метформин плюс плацебо групата (+0.13%); р<0.0001 за всички сравнения[20]

Мета-анализ на 21 проучвания са разгледали инкретин-базирана терапия, като допълнение към метформин при пациенти с T2DM за 16-30 седмици; 7 проучвания, използвали GLP-1 рецептор агонист с кратко действие (екзенатид два пъти дневно), 7 използвали дългодействуващи GLP-1 рецепторни агонисти (лираглутид или екзенатид LAR) и 14 са изследвали DPP-IV инхибитори. Дългодействащите GLP-1 рецепторни агонисти са намалили НЬА1 и глюкозата на гладно в по-голяма степен, отколкото при пациентите на другите терапии[21].

GLP-1 и DPP-4 осъществяват ефикасен и дългосрочен във времето гликемичен контрол на гладно и постпрандиално при ниска честота на хипогликемиите, липса, дори редукция на телесно тегло с потенциални положителни ефекти върху бета клетъчната функция и с доказана дългосрочна сърдечно-съдова безопасност. Последната убедително се потвърждава с най-мащабното проучване в тази насока със сикстаглиптин (SAVOR).


Метформин и бременност

Метформин, както е известно, може да премине през плацентата и има редица опасения по отношение на потенциалните отрицателни ефекти върху майката и плода, което ограничава употребата му по време на бременност. Използването на метформин по време на бременност все още е въпрос на спор.

Проучвания с метформин при гестационен диабет не са открили съществени различия по отношение на феталните резултати (неонатална хипогликемия, респираторен дистрес, нужда от фототерапия, родова травма, 5 минутен Апгар скор <7 или преждевременно раждане) между метформин и инсулин. Жените, лекувани с метформин, имат по-малко наддаване на тегло в сравнение с тези в групата на инсулин[22].

Ще бъде необходимо по-продължително проследяване, за да се определи въздействието на метформин върху развитието на затлъстяването и метаболитния синдром в поколението.


Употребата на метформин в детството и юношеството

Захарният диабет тип 2 се е увеличил драстично при деца и юноши в света до такава степен, че е белязан като епидемия. Преди 1990 г. е рядко състояние в педиатричната популация; от 1999 г. честотата варира от 8% до 45% в зависимост от географското положение и е непропорционално представен сред малцинствените групи[23]. Има няколко проучвания за употребата на метформин при педиатричната популация. Повечето от тях са с кратка продължителност и разнородни рeзултати.

Положителната роля на метформин при млади пациенти с диабет тип 2 е доказана в едно рандомизирано, контролирано проучване, което показва значително намаляване на кръвната глюкоза на гладно, HbA1c, теглото и общия холестерол. Няма случаи на клинична хипогликемия, лактатна ацидоза или клинично значими промени при медицинския преглед[24]. В сравнение с глимепирид (1-8 mg веднъж дневно) метформин (500-1 000 mg два пъти дневно) понижава HbA1c до <7%, подобно на глимепирид, но е свързан със значително по-малко увеличаване на теглото. Общо 42.4% и 48.1% от пациентите с глимепирид и метформин, съответно при групите, постигат таргетите НbA1с <7.0% до 24-та седмица[25].

Има известни доказателства, които показват подобрение на метаболитния контрол при лошо контролирани юноши с диабет тип 1, когато метформин се добавя към лечението с инсулин. Метформин намалява нуждите от инсулин с 5.7-10.1 U/ден, НЬА1с (0.6-0.9%), теглото (1.7-6.0 kg) и общия холестерол (0.3-0.41 mmol/l)[14].


Метформин и неалкохолен стеатохепатит

Неалкохолният стеатохепатит (NAFLD) е честа причина за хронично чернодробно заболяване при затлъстели хора и също е свързан с повишен риск от развитие на диабет и от развитие на фиброза и цироза, както и с повишен относителен риск от сърдечно-съдови инциденти или смърт. Истинското разпространение на NAFLD при деца се подценява. Разпространението на стеатозата при затлъстели деца се оценява на 38% в голямо ретроспективно проучване[26].

В момента, най-добрата съпътстваща терапия за NAFLD е намаляване на теглото чрез упражнения и хранителен режим. Метформиновото лечение е свързано с краткосрочна загуба на тегло, подобрение на инсулиновата чувствителност и намалена висцерална мастна тъкан. Намаляването на ALT, GGT и честотата на тежката чернодробна стеатоза също е описано[27].


Ефекти на метформин върху съдовата защита

Ефекти върху сърдечно-съдовата смъртност

Пациенти с диабет са изложени на висок риск от сърдечно-съдови инциденти, особено на коронарна болест на сърцето с около 3 пъти. Известно е, че пациенти с диабет тип 2, без анамнеза за миокарден инфаркт, имат същия риск от коронарна болест на сърцето (ИБС) като недиабетици с анамнеза за миокарден инфаркт[28]. Затова се счита, че диабетът е еквивалент на коронарната болест на сърцето.

Съдови ефекти на метформин (Фиг. 4).

Фигура 4: Метформин: множествени механизми за съдова протекция


  

Установено е, че общата и сърдечно-съдова смъртност е с около 40% по-ниска при лечение с метформин – самостоятелно или в комбинация с други средства в сравнение със СУП (J. Johnson et all., Diab. Care, 2002, 25) (Фиг. 5).

Фигура 5: Сърдечно-съдова протекция с метформин спрямо други фармакологични средства


  

СС eфект на метформин е съпоставим с тези на някои антихипертензивни медикаменти, като бета блокери и фелодипин, така и с някои липидопонижаващи, като симвастатин (към горната графика).

През 1980 г. Scambato и др. съобщават, че в 3-годишно наблюдателно проучване на 310 пациенти с исхемична кардиомиопатия пациентите, лекувани с метформин, са с намалена честота на ре-инфаркт, поява на ангина пекторис, остри коронарни събития, различни от остър инфаркт на миокарда и смърт[29]. Най-голям ефект се наблюдава при честотата на реинфаркт; като един последващ анализ показва, че този ефект е значим (р=0.003).

Метформин осигурява по-голяма защита срещу развитието на макроваскуларни усложнения, отколкото може да се очаква от неговите ефекти върху гликемичния контрол. В UKPDS се установява статистически значимо намаляване на риска от смъртност по всякакви причини, свързаната с диабета смъртност (р=0.017) и всяко свързано с диабета усложнение (р крайна точка =0.002), но не и при инфаркт на миокарда (р=0.052)[4]. The UKPDS докладва значително и трайно намаляване на риска за всяко свързано с диабета крайна точка (21%, р=0.01), миокарден инфаркт (33%, р=0.005) и смърт по всякаква причина (27%, р=0.002 )[30].

При недиабетици с нормална коронарна ангиография, но и с два последователни положителни (ST депресия >1 mm) теста при натоварване, за период от 8 седмици метформиновото лечение подобрява максималната деп­ресия ST-сегмента, намалява и честотата на гръдната болка в сравнение с плацебо[31].


Метформин и сърдечна недостатъчност

Рискът от развитие на сърдечна недостатъчност (CHF) се удвоява при диабетно болните с възрастта. DM и хипергликемия са причина за развитието от асимптоматична левокамерна дисфункция до симптоматична HF, увеличен брой на хоспитализациите за HF и цялостен повишен риск за смъртност при пациенти с хронична HF[32]. Въпреки всичките си положителни ефекти метформин е противопоказан при пациенти със сърдечна недостатъчност поради риск от развитие на лактатна ацидоза, рядко, но потенциално фатално метаболитно състояние в резултат на тежка тъканна хипоперфузия.

Скорошен преглед заключи, че CHF не може да се счита за абсолютно противопоказание за употребата на метформин поради неговия защитен ефект за намаляване на честотата на CHF и смъртност при T2DM[33]. Този защитен ефект може да се дължи на активирането на АМРК и намаляването на сърдечната фиброза.


Отвъд гликемичен контрол

UKPDS показа, че добрият гликемичен контрол има благоприятен ефект върху микросъдовите крайни събития. Въпреки това, той не успя да покаже подобрения в макроваскуларните. Подобреният сърдечно-съдов риск при пациенти с наднормено тегло и диабет, лекувани с метформин, се отдава на неговото действие, простиращо се извън гликемичен контрол[4].


Ефекти върху инфламаторните пътища

Ползите от метформин при макроваскуларните усложнения на диабета могат да бъдат частично обяснени чрез действия, свързани с възпалителни и атеротромботични процеси. Метформин може да действа като инхибитор на провъзпалителни фактори, чрез директно инхибиране на NF-кВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) и чрез блокиране на вътреклетъчния сигнален път PI3K-Akt.


Ефекти върху оксидативния стрес

Оксидативният стрес се смята, че допринася за широк спектър от клинични състояния, като възпаление, исхемия-реперфузия, диабет, атеросклероза, невродегенерация, и образуване на тумори.

Метформин има антиоксидантни свойства, които не са напълно изяснени. Той намалява реактивни кислородни видове (ROS) чрез потискане на митохондриалната респирация и намалява крайните гликозилирани продукти (AGE) непряко чрез намаляване на хипергликемията и директно чрез инсулин-зависими механизми[34].

Има известни доказателства, че метформин също има благоприятен ефект върху някои компоненти на системната антиоксидантна защита. Това може да активира отделни протеини 2 (UCP2) в мастната тъкан и може да доведе до увеличаване на редуцирания глутатион.

Метформин е възможно да предизвика леко и преходно инхибиране на митохондриалния комплекс I, който намалява нивата на АТФ и активира АМРК зависими катаболитни пътища, увеличава липолизата и β-окисление в бялата мастна тъкан и намалява неоглюкогенезата.


Ефекти върху телесното тегло

Механизмите, по които метформин допринася за намаляване на теглото, могат да бъдат обяснени чрез намаляване на стомашно-чревната абсорбция на въглехидратите и инсулиновата резистентност, намаляване на лептина[35] и нивата на грелин след глюкозно натоварване и чрез предизвикване на липолитичен и аноретичен ефект, чрез въздействие върху глюкагон-подобен пептид 1.


Ефекти върху липидния профил

Метформин е свързан с подобряването на метаболизма на липопротеините, включително намалението на LDL-C, на триглицеридите и свободните мастни киселини.


Ефекти върху кръвното налягане

Данни на ефектите на метформин върху BP са променливи, с неутрални ефекти или леко понижение на SBP и DBP.


Ефекти върху функцията на щитовидната жлеза

Метформин намалява серумния TSH към по-ниски нива при пациенти с хипотиреоидизъм, които използват levothyroxin (LT4) редовно. Значително намаление в TSH (Р<0.001) е докладвано при пациенти с диабет, но само в хипотиреоидни индивиди, не и в еутиреоидни такива[36].
Механизмът на спада на TSH не е ясен в този момент. Някои от предложените обяснения за този ефект са засилена инхибиторна модулация на хормоните на щитовидната жлеза, засягаща централно секрецията на TSH, стимулиран тиреоиден резерв при пациенти с хипотиреоидизъм, промени в афинитета или броя на тиреоидните хормонални рецептори, повишен допаминергичен отговор или индуцирано активиране на рецептора на TSH.

Метформин и ХИВ липодистрофия

Антиретровирусната терапия е свързана с повишено разпространение на диабет тип 2 и инсулинова резистентност сред HIV-инфектирани пациенти. Липодистрофия, характеризираща се с морфологични (периферна липоатрофия, локализирано натрупване на тлъстини) и метаболитни промени (хиперлипидемия, инсулинова резистентност и хипергликемия), е широко разпространена при пациенти на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), срещащи се в 40% до 80% от пациентите[37].

Ефекти върху хемостазата
Терапевтичните дози от метформин в пациенти с диабет тип 2 намаляват циркулиращите нива на няколко фактора на кръвосъсирването, като например инхибитор на плазминогенен активатор (PAI-1), фон Williebrand фактор (vWF), тъканен тип плазминогенен активатор, фактор VII[38,39]. Доказани са директни ефекти върху фиб­риновата структура и функция чрез намаляване на фактор XIII активност.


Метформин и невропротекция    

Болестта на Алцхаймер (AD), едно от най-честите невродегенеративни заболявания, е наречен диабет тип 3. Това е мозъчна специфична форма на диабет, характеризираща се с нарушено инсулиново действие и невронална инсулинова резистентност, което води до прекомерно производство и натрупване на амилоидни олигомери, ключов фактор в развитието на AD.

Метформин може да прекъсне апоптотичната каскада чрез инхибиране на пропускливостта на клетъчните мембрани и блокиране на освобождаването на цитохром С.

Метформин повлиява β-амилоид в клетките чрез АМРК-зависими и независими от инсулин сигнализации и глюкозния метаболизъм и подобрява невроналната инсулинова резистентност.

Метформин стимулира неврогенезата, повишава невронната функция, особено по отношение пространствената памет. В този контекст и способността му да преминава през кръвно-мозъчната бариера метформин може да стане терапевтично средство не само за диабет свързаната невропатия, но и за невродегенеративни заболявания.


Метформин и рак    

Пациенти с диабет тип 2 имат повишен риск от различни видове рак, особено на черния дроб, панкреаса, ендометриум, дебелото черво, ректума, на гърдата и рак на пикочния мехур. Много проучвания показват намалена честота на различни видове рак, както и намалена смъртност, свързана с рак при пациенти, приемащи метформин. Това може да се дължи на неговите ефекти върху намаляване на хипер­инсулинемията, на IGF-1 нива, които имат митогенни действия за повишаване на клетъчната пролиферация, но може също да включва специфични АМРК-медиирани пътища. Задействането на AMP-активиран протеинкиназен (АМРК) път, води до намаляване притока на енергия към раковата клетка. Това води до клетъчна смърт в условия на лишаване на притока на хранителни вещества към клетката и намаляване на циркулиращите нива insulin/IGF-1.

АМРК активирането води до инхибиране на mTOR сигнализацията в клетките. mTOR е серин/треонин протеинова киназа, която регулира клетъчния растеж, пролиферация, подвижност, клетъчния протеинов синтез и транс­крипция. AMPK-mTOR "цикъл" може да се превърне в порочен, веднага след като естественият баланс се наруши от външни, предимно хранителни фактори.

Други механизми са намаляване на човешкия рецептор на епидермалния растежен фактор тип 2 (HER-2) експресията (основен за пролиферацията при рак на гърдата), инхибиране на ангиогенезата и възпалението, индукция на апоптоза и протеин 53 (p53) активиране и повишаване клъстера на делене 8 (CD8) на T-клетъчната памет.


Противопоказания

Метформин е противопоказан при пациенти с диабетна кетоацидоза или диабетна прекома, бъбречна недостатъчност или нарушена бъбречна функция, както и остри състояния, които имат потенциал за въздействие върху бъбречната функция, като дехидратация, тежка инфекция, шок или вът­ресъдово приложение на йодирани контрастни вещества, остри или хронични заболявания, която може да причини тъканна хипоксия (сърдечна или респираторна недостатъчност, пресен инфаркт на миокарда или удар), чернодробна недостатъчност и остра алкохолна интоксикация в случай на алкохолизъм и от кърмещи жени.

Бъбречната дисфункция е най-разпро­с­траненият рисков фактор, свързан с лактатна ацидоза, но досега няма ясни доказателства, сочещи на какво ниво на бъбречна дисфункция метформин трябва да бъде преустановен или противопоказан с цел предотвратяване на лактатна ацидоза.

Метформин може да бъде продължен или започнат при ГФ под 60 ml/min на 1.73 m2, но бъбречната функция трябва да се следи внимателно (на всеки 3-6 месеца). Дозата на метформин трябва да бъде намалена (например чрез 50% или до половината от максималната доза) при тези с ГФ на 45 ml/min на 1.73 m2, и бъбречната функция трябва да се следи внимателно (на всеки 3 месеца). Лекарството трябва да се спре, когато ГФ пада под 30 ml/min на 1.73 m2. Друго клинично състояние, свързано с лактатна ацидоза при пациенти, приемащи метформин, е сърдечната недостатъчност.


Странични ефекти

Гастроинтестинална непоносимост се изявява често под формата на коремна болка, метеоризъм и диария. Повечето от тези реакции са преходни и отшумяват след като дозата се намалява или когато се прилага по време на хранене. Въпреки това 5% от пациентите не понасят дори най-ниската доза.

При около 10-30% от пациентите на метформин има доказателства за намалена абсорбция на витамин B12, поради калций-зависим мембрана антагонизъм в илеума, ефект, който може да бъде преодолян с допълнителен прием на калций[40]. Този дефицит на витамин В12 рядко се свързва с мегалобластна анемия.

Хипогликемията е много рядко явление при монотерапия с метформин, но се съобщава за нея в комбинирани схеми вероятно поради метформин лекарствени взаимодействия.


Лекарствени взаимодействия

Клинично значими лекарствени взаимодействия, включващи метформин, са редки.

Някои катионни агенти, като амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция, може да се конкурират с метформин за елиминиране. Едновременното приложение на циметидин, фуроземид или нифедипин, може да увеличи концентрацията на метформин. Пациентите, приемащи метформин в комбинация с тези продукти, трябва да бъдат наблюдавани за потенциална токсичност. Метформин трябва да се спре най-малко 48 часа преди прилагането на йодни контрастни вещества, които могат да произвеждат остра бъбречна недостатъчност и трябва да се подновява само ако бъбречната функция е нормална.


Заключение

През последните години метформин се превърна в терапия от първа линия на пациентите с диабет тип 2. До този момент метформин е единственият антидиабетен агент, който е показал намалена честота на макроваскуларните усложнения, която вероятно се обяснява с неговите ефекти отвъд гликемичния контрол. Налице е незначителна честота на хипогликемиите, съчетава се с всички други антидиабетни средства, включително и инсулин. Освен това, намалявайки апетита и хиперинсулинемията, той води до така желаната редукция на тегло при пациентите с тип 2 захарен диабет. Метформин остава добрият стар играч в съвременното лечение на захарния диабет тип 2. Може би той ще е елемент в бъдещото лечение на раковите и невродегенеративните заболявания.


Книгопис:
1.    Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002, 346:393-403.
2.    Diabetes Prevention Program Research Group: Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2003, 26(4):977-980.
3.    Diabetes Prevention Program Research Group: 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009, 374(9702):1677-1686.
4.    Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352(9131):854-865.
5.    Gerich J, Raskin P, Jean-Louis L: PRESERVE-beta: two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin. Diabetes Care 2005, 28:2093-2099.
6.    Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI: Effect of noninsulin Antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010, 303(14):1410-1418.
7.    Charbonnel B, Shernthaner G, Brunetti P: Long-term efficacy and tolerability of add-on piogçitazone therapy to faliling monotherapy compared with addition of glicazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005, 48:1093-1104.
8.    Hanefeld M, Brunetti P, Schhernthaner GH: One year glycemic control with sulphonylurea plus pioglitazone versus sulphonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:141-147.
9.    González-Ortiza M, Guerrero-Romero J, Violante-Ortiz R: Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2009, 23:376-379.
10.    Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH: Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea Monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002, 25:2244-2248.
11.    Evans JM, Ogston SA, Emslie-Smith A, Morris AD: Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia 2006, 49:930-936.
12.    Giugliano D, Quatraro A, Consoli G: Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993, 44:107-112.
13.    Lund SS, Tarnow L, Frandsen M: Combining insulin with metformin or an insulin secretagogue in non-obese patients with type 2 diabetes: 12 month, randomised, double blind trial. BJ 2009, 339:b4324.
14.    Vella S, Buetow L, Royle P: The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia 2010, 53(5):809-820.
15.    Bailey CJ, Bagdonas A, Rubes J: Rosiglitazone-metformin fixed-dose combination compared with uptritrated metformin alone in type diabetes mellitus:a 24 week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Ther 2005, 27:1548-1561.
16.    Scheen AJ: ADOPT study: which first-line glucose-lowering oral medication in type 2 diabetes? Rev Med Liege 2007, 62(1):48-52.
17.    Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, Li L, Kornhauser D, Pfister M: Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009, 85:513-519.
18.    List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009, 32:650-657.
19.    Rosenstok J, Brown A, Fischer J: Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998, 21:2050-2055.
20.    DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, for Saxagliptin Study Group: The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009, 32(9):1649-1655.
21.    Deacon CF, Mannucci E, Ahrén B: Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and meta analysis. Diabetes Obes Metab 2012, 14(8):762-767.
22.    Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP: MiG trial investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008, 358:2003-2015.
23.    Pinhas-Hamiel O, Zeitler P: Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatr Diabetes 2007, 8(Suppl. 9):16-27.
24.    Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, Park JS, Tomlinson MJ: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002, 25:89-94.
25.    Gottschalk M, Danne T, Vlajnic A, Cara J: Glimepiride Versus Metformin as Monotherapy in Pediatric Patients With Type 2 Diabetes.A randomized, single-blind comparative study. DiabetesCare 2007, 30:790-794.
26.    Carnethon MR, Gidding SS, Nehgme R, Sidney S: Cardiorespiratory fitness in young adulthood and the development of cardiovascular disease risk factors. JAMA 2003, 290:3092-3100.
27.    Tock L, Dˆamaso A, de Piano A, Carnier J: Long-TermEffects of metformin and lifestyle modification on nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. J Obes 2010, 831901:6.
28.    Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998, 339:229-234.
29.    Sgambato S, Varricchio M, Tesauro P, Passariello N, Carbone L: Use of metformin in ischemic cardiopathy. Clin Ther 1980, 94:77-85.
30.    Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA: 10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359:1577-1589.
31.    Jadhav S, Ferrell W, Greer IA, Petrie JR, Cobbe SM, Sattar N: Effects of metformin on microvascular function and exercise tolerance in women with angina and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol 2006, 48:956-963.
32.    MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM: Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008, 10:1224-1240.
33.    Papanas N, Maltezos E, Mikhailidis DP: Metformin and heart failure: never say never again. Expert Opin Pharmacother 2012, 1:1-8.
34.    Beisswenger P, Rugiero-Lopez D: Metformin inhibition of glycation processes. Diabetes Metab 2003, 29(6S):95-103.
35.    Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P: Metformin reduces weight, centripetalobesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolism 2001, 50:856-861.
36.    Capelli C, Rotondi M, Pirola I, Agosti B, Gandossi E: TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients. Diabetes Care 2009, 32:1589-1590.
37.    Kinlaw WB, Marsh B: Adiponectin and HIV-lipodystrophy:taking HAART. Endocrinology 2004, 145:484-486.
38.    De Jager J, Kooy A, Lehert P: Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2004, 256:1-14.
39.    Grant PJ: Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab 2003, 29(6S):44-52.
40.    Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E: Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000, 23:1227-1231.