Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Моногенни наследствени форми на захарен диабет

виж като PDF
Текст A
д-р Ц. Тотомирова, проф. д-р И. Даскалова, дмн
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София


Според класификацията на различните форми на захарен диабет (ЗД), моногенните наследствени форми се обособяват в самостоятелна група. Причината за възникването им е дефект в единствен ген, като унаследяването може да стане по доминантен, рецесивен или неменделеево зависим път, а могат да бъдат резултат от de novo възникнала мутация[1]. Понастоящем са познати над 40 генетични типа на моногенен диабет.

Смята се, че около 1-4% от диагностицираните случаи на захарен диабет в детска възраст се дължат на моногенни наследствени форми, като неправилно биват диагностицирани като тип 1 ЗД, по-рядко като тип 2 ЗД[2].

Идентифицирането на пациентите с моногенен захарен диабет подобрява грижите за тези пациенти, определяйки адекватно лечение и спомага за установяване на други членове на семейството, носители на патологичния ген чрез насочено търсене.

Както беше отбелязано, пациентите с моногенен диабет често неправилно са диагностицирани като такива с тип 1 или тип 2 ЗД. Съществуват някои различия в клиничната проява, които трябва да бъдат съобразени и които биха спомогнали за избягване на грешките[1]:

Подозрение за моногенен диабет при пациент с тип 1 ЗД:

  • Захарен диабет тип 1, диагностициран преди 6-месечна възраст (в тази възрастова група тип 1 ЗД е изключително рядък)[3].
  • Анамнеза за ЗД при единия от родителите и първа линия родственик на засегнатия родител.
  • Липса на антиостровни антитела, особено при поставяне на диагнозата.
  • Налична β-клетъчна функция, нис­ки инсулинови нужди и установим С-пептид (особено след 5-годишна давност на заболяването).


Подозрение за моногенен диабет при пациент с тип 2 ЗД:

  • Липса на значим обезитет.
  • Липса на acantosis nigricans и/или други маркери на метаболитен синдром.
  • Анамнеза за етническа принадлежност към група с ниска честота на тип 2 ЗД.
  • Фамилна анамнеза за захарен диабет без обезитет.


Докато за тип 1 и тип 2 ЗД няма конкретен тест за поставяне на диаг­нозата, молекулярното генентично тестване е специфично и сигнификантно за поставяне на диагнозата при моногенните форми. Генетичното изследване трябва да бъде прилагано при всички случаи със съмнение след получаване на информирано съг­ласие от пациента или негов законен наследник. Създадените методики за секвестиране от следващо поколение позволяват едновременно изследване на няколко гена при сравнително ниска цена, което дава възможност да бъде заменен досегашният по-скъпо струващ подход с последователно изследване на най-вероятния засегнат ген[4].


Според патогенетичния механизъм формите на моногенния диабет могат да бъдат разделени в две големи групи:

  • Генетични дефекти на инсулиновата секреция.
  • Генетични дефекти на инсулиновото действие.


От клинична гледна точка могат да бъдат разделени на две групи:

  • Диабет, демонстриращ се преди 6-тия месец след раждането; автозомно доминантни фамилни леки хипергликемии или диабет;
  • Диабет, асоцииран с екстрапанкреасни прояви; моногенни инсулин резистентни синдроми.


Неонатален диабет

Неонаталният диабет се установява преди навършване на 6-мeсечна възраст на новороденото. Обикновено децата са по-малки за гестационната възраст, което отразява пренаталния дефицит на инсулинова секреция, тъй като последният има важно значение за растежа по време на интраутеринното развитие. При около половината от тези пациенти се развива перманентен неонатален захарен диабет (permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM) – при тях се налага лечение за контролиране на гликемиите през целия живот. При останалите случаи диабетът преминава в ремисия в рамките на седмици или месеци – преходен неонатален захарен диабет (transient neonatal diabetes mellitus, TNDM). Приб­лизително 2/3 от случаите на преходен захарен диабет се дължат на нарушение в регион на хромозома 6q24 с активиращи мутации или в гените, кодиращи двете субединици на АТР-чувствителните калиеви канали на β-клетъчната мембрана (KCNJ11 или ABCC8)[5,6]. Останалите случаи се причиняват от мутации в други гени, като HNF1B, INS (препроинсулиновия ген) и др. Причините за перманентния неонатален захарен диабет са неясни при около 1/3 от пациентите. Най-чести причини са мутациите в КАТР канала или INS гена. При родствена връзка на родителите възникват съмнения за синдрома на Wolcott-Rallison или хомозиготни мутации на GCK гена[7].


Автозомно доминантно фамилна лека хипергликемия или диабет (MODY)

Различните генетични субтипове на MODY се различават по време на отключване на нарушението, степента на хипергликемия, отговора на лечение. Три са гените, отговорни за по-голяма част от случаите на MODY-GCK, HNF1A, HNF4A, но общо са известни над 13 гена, които водят до такъв тип нарушение.

  • MODY 2, GCK-MODY или лека хипергликемия на гладно в резултат на генна мутация в глюкокиназния ген (7р15-р13). Това е най-честата форма на моногенен диабет, установявана в педиатричните клиники. При GCK-MODY е налице запазен инсулинов отговор, но при начална леко по-висока изходна точка на гликемиите пациентите поддържат кръвна захар на гладно в рамките на 5.5-8.0 mmol/l. Не се установява прогресия на хипергликемиите. Гликираният хемоглобин е леко увеличен, но обичайно е под 7.5%. Като цяло се диаг­ностицира случайно, тъй като протича безсимптомно. Не се свързва с развитие на микро- и макроваскуларни усложнения и не се налага прилагане на специфично лечение[8,9].
  • Фамилен диабет в резултат на мутация на HNF1A (12q24.2, MODY 3) и HNF4A (20q12-q13.1, MODY 1). Моногенен диабет трябва да бъде обмислян винаги, когато родител на дете със захарен диабет има захарен диабет. И при двете подформи глюкозният интолеранс се изявява в годините на юношество или млада възраст, като в началните етапи кръвната захар на гладно може да е нормална, а да се регистрират отклонения след нахранване или на втория час при ОГТТ. При пациентите с HNF1A-MODY е налице нарушен инкретинов ефект и неадекватен отговор на глюкагона при ОГТТ. С времето се развиват типични клинични симптоми на хипергликемия. Хроничните усложнения са чести и развитието им се обуславя от степента на метаболитен контрол[10].

Налице са някои различия в клиничната характеристика между пациентите с HNF1A-MODY и HNF4A-MODY, които биха помогнали при решението кой ген да бъде изследван първо:

  • Пациентите с HNF1A-MODY имат нисък бъбречен праг за глюкозна реабсорбция в резултат на нарушение в реналния тубуларен транспорт на глюкоза и може да се демонстрира с постпрандиални глюкозурии още преди развитие на хипергликемията.
  • Някои форми на HNF4A-MODY могат да се демонстрират и с хиперкалциурия и нефрокалциноза.
  • Около 50% от носителите на HNF4A мутации са с макросомия при раждане.


Първа стъпка в лечението на HNF1A-MODY и HNF4A-MODY е диетата. Поради значителното влошаване на гликемичния контрол по-голяма част от пациентите се нуждаят от фармакотерапия като метод на избор са сулфанилурейните средства[11]. Началната доза е по-малка от обичайната при възрастни – около 1/4 от нея, за да се избягват хипогликемиите. Извършва се титриране, като ако дори при малка доза са налице хипогликемии, се прибягва към бавно-освобождаващи се препарати или такива, които са с кратко действие и се дават непосредствено преди храна като глинидите[12]. Някои изследвания от последните години потвърждават приложението на GLP-1 агонистите в тези случаи[13].


Генетични синдроми, протичащи с диабет

Моногенно нарушение трябва да бъде подозирано винаги, когато захарният диабет се асоциира с множествени екстрапанкреасни прояви.

Тези синдроми могат да са свързани с диабет в неонатална възраст или да се появят по-късно в хода на живота:

  • Синдром на Wolfram (WFS, синдром, съчетаващ инсипиден диабет, захарен диабет, атрофия на оптичния нерв и глухота). Касае се за автозомно рецесивно заболяване. Неавтоимунният инсулинозависим диабет обикновено е първа проява на заболяването и се диагностицира преди 6-годишна възраст. В хода на заболяването се развива сензонев­рална глухота, централен инсипиден диабет, дилатация на уринарния тракт, неврологични симптоми, които възникват по-късно и с варираща последователност, дори и в рамките на едно семейство[14]. Невродегенеративните усложения стават причина за смъртта на пациентите около 30-годишна възраст.
  • Синдром захарен диабет и бъбречни кисти (HNF1B-MODY, MODY 5). Нарушенията в развитието на бъбреците (като бъбречни кисти и бъбречна дисплазия) са налице при носителите на делеция в HNF1B гена, дори и при липса на диабет. Откриват се и малформации и в гениталния тракт, хиперурикемия и подагра, абнормни чернодробни функционални тестове. Захарният диабет се развива по-късно, обичайно в юношеска или млада възраст[15]. Налице е хипоплазия на панкреаса, водеща до инсулинов дефицит, който се съчетава и с частична хепатална инсулинова резистентност, което обяснява недобрите резултати при лечение със сулфанилурейни средства и налагащото се ранно инсулиново лечение. При носителите на мутация в HNF1B гена е налице и екзокринна панкреасна дисфункция с намаление на фекалната еластаза.
  • Митохондриален захарен диабет. Дължи се на мутации или делеции в митохондриалната ДНК, която се унаследява от майката. Засегнатите мъже не предават заболяването на децата си, докато при жените предаването е 10%, въпреки че не всички се разболяват. Диабетът се развива обикновено при пациенти на средна възраст, като най-честа мутация е m.3243A>G. Митохондрилен диабет трябва да бъде подозиран при всички, при които последният се изявява заедно със сензоневрална загуба на слуха, наследена по майчина линия[16]. Същата m.3243A>G мутация причинява и т.нар. MELAS синдром (миопатия, енцефалопатия, лактацидоза и инсулт). Тези пациенти отначало отговарят на лечение с диета и перорални средства, но след няколко месеца се налага инсулинолечение. Необходимо е да се избягва метформин поради опасност да бъдат предизвикани епизоди на лактацидоза.
  • Диабет в резултат от моногенно заболяване на екзокринния панкреас. Хетерозиготна мутация в CEL гена, който кодира панкреасната липаза може да доведе до автозомно доминантна панкреасна екзокринна недостатъчност и диабет. Последният се развива след различен период от настъпване на екзокринната недостатъчност[17].


Моногенни синдроми на инсулинова резистентност

Най-типична проява на синдромите, свързани с инсулинова резистентност, е умерена или тежка acantosis nigricans в съчетание или с повишени инсулинови концентрации, или повишени инсулинови нужди (в зависимост дали пациентът е с вече установен захарен диабет). Базирайки се на патогенезата на заболяването, се различават три групи нарушения: първичен дефект в инсулиновия сигнал, вторична инсулинова резистентност в резултат на абнормност в мастната тъкан, инсулинова резистентност в рамките на комплексни синдроми.


  • Първичен дефект в инсулиновия сигнал. Мутации в гена за инсулиновия рецептор (INSR) са причини за някои редки синдроми на резистентност. Лептиновите нива са ниски, но адипонектиновите нива са нормални или повишени. Тип А инсулинова резистентност (най-честата форма) се диагностицира обичайно при необезни жени с тежка акантоза и хиперандрогенизъм. Мутации в INSR гена са отговорни за тежкия синдром на Donohue (познат преди под името лепрехаунизъм) и синдрома на Rabson-Mеndelhall. Метаболитният контрол при тези пациенти е лош и често се развиват тежки усложнения. Лечението включва инсулинови сензитайзер, но обикновено се налага приложение на високи инсулинови дози с неоптимален ефект. През пос­ледните години се пробва лечение с рекомбинантен човешки инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1) с добро повлияване.
  • Моногенни липодистрофии. Липодистрофиите се характеризират със селективна липса на адипозна тъкан, което има за резултат намаление на нивото на адипокините и инсулинова резистентност.
  • Цилияпатия-свързана инсулинова ре­зистентност и дибет. Такива са синдромите на Alström и Bardet-Biedl.
     

   
  

Книгопис:
1.    Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2014: 15 (Suppl. 20): 47-64.
2.    Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, Dabelea D, Davis C, Dolan L, Greenbaum C, Imperatore G, Laurence J, Marcovina S, Mayer-Davis E, Rodriguez B, Steck A, Williams D, Hattersley A. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A and glucokinase: results from the research for diabetes in youth. J Clin Endocronol Metab 2013, 98 (10): 4055-4062.
3.    Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa M, Martinucci ME, Mazzella M, Cherubini V, Barbetti F, Martinetti M, Cerutti F, Prisco F. Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia 2002; 45 (6):798-804.
4.    Bonneford A, Philippe J, Durand E, Muller J, Saeed S, Arslan M, Martinez R, De Graeve F, Dhennin V, Rabearivelo I, Polak M, Cave H, Castano L, Vaxillaire M, Mandel JL, Sand O, Froguel P. Highly sensitive diagnosis of 43 monogenic forms of diabetes or obesity through one-step PCR–based enrichment in combination with next-generation sequencing. Diabetes Care, 2014; 37 (2), 480-7.
5.    Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJ, Barber JC, Robinson DO, Shield JP. Transient neonatal diabetes: widening the understanding of etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 2000: 49: 1359-1366.
6.    Temple IK, Shield JPH. Transient neonatal diabetes: a disorder of imprinting. J Med Genet 2002; 39: 872-875.
7.    Rubio-Caberaz O, S Ellard. Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis and therapeutic options. Horm Res Paediatr 2013; 80: 137-146.
8.    Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley A. Prevalance of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA, 2014; 311 (3): 279-286.
9.    Stride A, Shields B, Gill-Carey O, Chakera AJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmalogical treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycemia. Diabeologia, 2014; 57 (1): 54-6.
10.    Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, Forsblou C, Karanko S, Saralein L, Hanggblom M, Glop L. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes, Diabetologia, 1998; 41 (4): 467-73.
11.    Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycemia and response to treatment in diabetes. lancet 2003, 362: 1275-81.
12.    Becker M, Galler A, Raile K. Meglitinide analogues in adolescent patients with HNF1A-MODY (MODY 3). Pediatrics 2014; 133: e775-779.
13.    Ostoft SH, Bagger JI, Hansen T, Pedersen O, Faber J, Holst JJ, Knop FK, Vilsboll T. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity onset diabetes of the young when treated with GLP-1 receptor agonist: a double blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care, 2014, 37 (7): 797-805.
14.    De Heredia ML, Cleries R, Nunes V. Genotypic classification of patients with Wolfram syndrome: insights into the natural history of disease and correlation with phenotype. Gen Med 2013: 15: 497-506.
15.    Raile K, Klopocki E, Holder M, Wessel T, Galler A, Deiss D, Müller D, Riebel T, Horn D, Maringa M, Weber J, Ullmann R, Grüters A. Expanded clinical spectrum in hepatocyte nuclear factor 1b – maturity onset diabetes of the young. J Clin Endocrinol Metab 2009: 94: 2658-2664.
16.    Maassen JA, T Hart LM, Van Essen E, Heine RJ, Nijpels G, Jahangir Tafrechi RS, Raap AK, Janssen GM, Lemkes HH.. Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes 2004; 53 (suppl 1): S103-109.
17.    Semple RK, Savage DB, Cochran EK, Gorden P, O’Rahilly S. Genetic syndromes of severe insulin resistance. Endocrinol Rev 2011: 32: 498-514.