Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Патофизиология на хроничната сърдечна недостатъчност

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Младен Григоров1, доц. д-р Владимир Григоров2
1Втора МБАЛ, гр. София; 2МУ-Плевен, Болница ARWYP, ЮАР


Хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) е най-големият проблем на медицината поради високата смъртност, нарастващия брой на хоспитализациите и огром­ните разходи в лечението. Като пот­върждение на това:


Смъртност

Преживяемостта при ХСН е по-лоша от рака на гърдата при жените и от простатния карцином при мъжете. Средната смъртност е 10-50% според функционалния клас, но данните на Фрамингамското проучване са по-точни (Табл. 1).

Таблица 1: Смъртност при ХСН (Фрамингамско проучване)

Време за поставяне на диагнозата

Мъже

Жени

2 години

37%

33%

6 години

82%

67%

ХСН имат около 2% от населението, като до 55-годишна възраст – 0.8%, а след 85-годишна възраст – 10% (Ротердамско проучване).


Хоспитализации и разходи

Броят на хоспитализациите при развита (3-4 функционален клас по НИХА) ХСН е голям, защото 30% от болните пос­тъпват повторно в болницата до 30-ия ден след първоначалното им изписване. Това води до огромни разходи, като в САЩ и Западна Европа 2% от общите разходи за здравеопазване са именно за диагностика и лечение на ХСН.


Влошеното качество на живот е типично за ХСН

Нито модерната антихипертензивна терапия, нито реперфузионните процедури при ИБС, нито вторичната профилактика на острия миокарден инфаркт (ОМИ) не намалиха заболеваемостта от ХСН, но поне забавиха развитието ú.

ХСН е вторичен синдром, дължащ се в 75% от случаите на артериална хипертония и/или ИБС, особено след преживян ОМИ (остър миокарден инфаркт). Редица заболявания могат също да доведат и/или да изострят ХСН.


Причини за сърдечна недостатъчност (СН) и фактори, които биха могли да доведат до обостряне на съществуваща СН:

Подлежащи причини:

  • Систолна СН (влошена камерна контракция):
  • Коронарна болест (с предшестващ миокарден инфаркт).
  • Артериална хипертония.

По-редки причини:

  • Неисхемична идиопатична дилатативна кардиомиопатия (ДКМП).

Редки причини:

  • Клапно сърдечно заболяване.
  • Алкохолна кардиомиопатия.
  • Възпалителна кардиомиопатия, мио­кардит.
  • Медикаментозно индуцирана кардиомиопатия.
  • Хемохроматоза.
  • Перипартална кардиомиопатия.
  • Хронична аритмия.


Диастолна СН (влошена камерна релаксация):

Чести причини:

  • Артериална хипертония.
  • ИБС.

По-редки причини:

  • Клапно сърдечно заболяване, по-специално аортна стеноза.

Редки причини:

  • Хипертрофична кардиомиопатия.
  • Рестриктивна кардиомиопатия.

Фактори, които биха могли да ускорят развитието и да влошат налична СН:

  • Аритмия, вкл. новопоявило се ПМ, предсърдна или камерна тахикардия, брадикардия, сърдечен блок.
  • Миокардна исхемия или миокарден инфаркт.
  • Липса на съучастие на пациента по отношение на терапия.
  • Инфекциозно заболяване.
  • Белодробен емболизъм.
  • Анемия.
  • Тиреотоксикоза.
  • Руптура на хорда с остра митрална инсуфициенция.


Определение

За сега има множество определения на СН, като някои от тях наблягат на морфологията и хемодинамиката, а други на клиничните прояви. Ако направим един опит за обобщението им, основната характеристика на синдрома, свързана и с неговата патофизиология, би била следната:

Наличие на структурни и/или функционални увреждания на сърцето.

Влошено пълнене и/или изтласкване на кръвта от сърцето.

Клинични прояви на задух и/или умора, и/или задръжка на течности при наличие и на обективни критерии (кардиомегалия – трети или четвърти тон, шумове, промени в ехокардиограмата, повишен натриуретичен пептид).


Патофизиология на ХСН

В най-общ план, патофизиологията на СН се свежда до следния последователен процес (Фиг. 1):

Фигура 1:

Първичната или вторичната хемодинамична и/или морфологична промяна в сърцето може да се дължи на четири причини: загуба на миокард, остра или хронична исхемия, увеличено съпротивление срещу камерите или тахиаритмия.

Етапите в разбиранията на патофизиологията на СН са следните:

  • СН е нарушена сърдечна функция (намален минутен обем) и бъбречна функция (задръжка на вода) – лечението ú съответно се провежда с дигиталис и диуретици.
  • СН е кардиоциркулаторен синдром, съчетаващ намален миокарден контактилитет и увеличено периферно съдово съпротивление – в лечението навлизат нитрати и фосфодиестеразни блокери.
  • СН е преди всичко нервноендокринен синдром с увеличение на катехоламините в периферната кръв и активиране на РААС, като лечението ú започва с постепенно използване на АСЕ-инхибитори и бета-блокери.
  • СН е ремоделиране и апоптоза, която се засилва от активирането на фетални генни хормони, като някои от медикаментите (бета-блокери, АСЕ-инхибитори) могат да забавят този процес.


Нито един от етапите не отрича пред­ходния, а само го допълва.

Най-честите заболявания, които могат да доведат до СН, са исхемична болест на сърцето и артериална хипертония (АХ).

До 1965 г. в САЩ и Европа водеща причина за СН е АХ. През следващите десетилетия нараства ролята на исхемичната болест на сърцето (ИБС) и намалява тази на сърдечните пороци. През 1950 г. при 22% от болните от СН причината е ИБС, през 1960 г. – при 36% от тях, през 1970 г. – при 53%, а през 1980 г. – при 67% от всички болни. В САЩ и Западна Европа намалява етиологичното значение на АХ за СН, поради успехите в борбата с високото артериално налягане. Няма данни, че това се отнася и за Източна Европа.

Сега в Европа в 70% от случаите причина за СН е коронарната болест, в 10% – клапните пороци и също 10% – кар­диомиопатии. Да напомним, че в случая става дума не за исхемичната кардиомиопатия, която е вариант на ИБС, а за тези кардиомиопатии, при които липсват ИБС, АХ, клапна или вродена болест на сърцето, т.е. за т.нар. идиопатични кардиомиопатии.

Апоптозата е програмирана смърт на клетката, в случая на миоцита. Когато получи сигнал, че трябва да загине, клетката свива мембраната, протоплазмата и ядрото си, обърква своята обмяна, загива и се поглъща от околните клетки. На нейно място не остава съединителна тъкан, както след смъртта ú при ОМИ. В случаите на апоптоза типичното ремоделиране на сърцето не настъпва, просто миокардът намалява количествено, т.е. намалява общия обем на миоцитите, с което също се ограничават помпените възможности на сърцето и се развива СН. С напредването на възраст­та апоптозата се усилва.

Ремоделирането е последица и на загубата, и на натрупването на мускулна маса в сърцето, като в крайна сметка се променя геометрията на сърдечното съкращение. Ремоделирането е най-важният етап в морфологичните промени на сърцето, които впоследствие предизвикват цялата поредица от патофизиологични отговори на тези промени (Фиг. 2).

Фигура 2:

В крайна сметка става така, че ремоделирането предизвиква СН, а последният засилва ремоделирането. То се изразява в три основни морфологични промени в сърцето:

  • Нарастване на дебелината на стените на дясната камера.
  • Удължаване на лявата камера от увеличения в нея кръвен обем.
  • Поява на участъци на изтъняване и на задебеляване (компенсаторно) в лявата камера.


Може би основната и най-важна промяна е третата, която е и типична за ОМИ, когато зоната на некроза силно изтънява, а съседните компенсаторно хипертрофират. Компенсаторната реакция е и първата от изброените промени, характеризиращи ремоделирането/задебеляването на стените на дясната камера. Като резултат на всичко това, контрактилните възможности на лявата камера намаляват, появява се и асинхрон в нейното съкращение. В съвкупност от това намалява ударният ú обем и се създават възможности за ритъмни нарушения.

В зоните на изтъняване на лявата камера се натрупва голямо количество колаген, който не дава възможност нито за нормално пълнене на камерата (диастолна дисфункция), нито за нормалното ú изпразване при съкращение (систолна дисфункция). При обширни инфаркти този колаген може да достигне до 30% от масата на камерата (нормално е 3%). Колагенът нараства и при левокамерна хипертрофия, провокиран от некоронарогенна исхемия.

Ремоделирането категорично променя сърцето в три посоки, като анатомия, физиология и биохимия, точно в тази последователност. За да се свива ефективно при ремоделирането, сърцето преминава през три етапа:

  • Дилатация – с нормален ударен обем.
  • Хипертрофия – с нормален ударен обем.
  • Кардиомегалия – с намален ударен обем.


Дилатацията (механизъм на Франк-­Старлинг) и хипертрофията са и типичните компенсаторни механизми на СН.

Ремоделирането води до механична дисфункция на сърцето чрез:

  • Увреждане на връзката възбуждане-съкращение.
  • Увеличаване на извънклетъчния матрикс (нарастване на колагена).
  • Последващи нервно-хормонални нарушения.
  • Лоша адаптация на миокарда към предоставената му енергия, изразяваща се в лошо съхранение на енергията, намаляване на контрактилните протеини, намаляване на активността на метаболитните ензими и на йонната помпа.


Промените в миоцита при СН са в основата на ремоделирането.

Тези промени са изключително устойчиви. При „асистирана циркулация“ на камерите има регресия на миокардния генен модел, но клетъчната морфогенеза не се засяга.

Миоцитът нараства и се удължава при СН. Голямо значение за този процес имат исхемията, туморният некротичен фактор, ендотелинът, брадикининът. Това са взаимно свързани вещества, типични при СН. По този начин, ако брадикининът не се развие до азотен окис, той намалява с 20% кислородната консумация на миокарда.

Същевременно, недостатъчната про­дукция на азотен окис от брадикинина пречи на тъканното дишане на миоцита, пречи на „дишането“ на митохондриите. Последните са 40% от обема на миоцита в норма и през тях се консумира в покой 80% от енергията на миокарда. Недостатъчният азотен окис намалява и чувствителността на миоцита към бета-адренергичните агонисти.

При СН миоцитът нараства. Основна причина за това е продуцираният от фибробластите активатор на този растеж, наречен fibroblast-conditioned medium (FCM), специфичен само за сърцето. Ремоделирането и исхемията провокират отлагането на фиб­робласти (колаген) в миокарда, а те от своя страна, произвеждайки FCM, провокират чрез него растежа на миоцитите. FCM увеличава миоцитите посредством увеличаването на тирозиновата фосфорилизация, митоген-активираната протеинкиназа, протеинкиназа С, РНК и ангиотензиногена. Особено интересна, поне от терапевтична гледна точка, е последната зависимост, според която увеличената продукция на FCM увеличава миоцита, чрез нарастване на ангиотензиногена в РААС. Друга интересна зависимост е, че с увеличаването на FCM, компенсаторно нарастват предсърдният и мозъчният натриуретичен хормон.

Нарастването на миоцита при СН не се съпровожда със съответно разширяване на неговата мембрана, през която протичат обменните му процеси, което намалява функционалните възможности и съкращава неговия живот.

Хипертрофиралият миоцит е притис­нат от фибробластите и подложен на още по-голяма исхемия. В непълноценният си растеж, освен че е функционално непълноценен, миоцитът постепенно загива. Хипертрофията на миоцита и натрупаният колаген създават условия за ригидност на миокарда в диастола (диастолна дисфункция), лоша съкратимост (систолна дисфункция), условия за ектопия и намален коронарен резерв.

Ремоделирането предизвиква диастолна и систолна дисфункция, като пос­ледната води до намаляване на ударния обем. Реакциите на това са в три отговора: хемодинамичен, бъбречен и нервноендокринен.

Хемодинамичният отговор на ремоделирането се състои основно в увеличаване на предтовара (увеличено налягане на пълнене) и следтовара (увеличено периферно съдово съпротивление) на сърцето. Увеличеният предтовар означава обемно натоварване на камерите, допълнително разтягане на миофибрилите (компенсаторна реакция чрез максимално използване на закона на Франк-Старлинг), увеличено крайно диастолно налягане, притискане на субендокардния слой на миокарда с усилване на хипоксията в него, по-голям разход на енергия за диастолата в условия на исхемия. Последната провокира нарастване на колагена в миокарда. Увеличеният следтовар по друг път довежда до същия резултат: големият стрес на камерната стена предизвиква хипертрофия, в която няма съответствие между мускулна маса и съдове, необходими за захранването ú с кръв, между обема на миоцита и размера на неговата мембрана, т.е. условията за хипоксия с последващо усилване на фиброзата на миокарда са още по-изразени.

Бъбречният отговор на ремоделирането и намаления от него ударен обем се състои в усилена задръжка на вода от натриевата ретенция, което води до обемно натоварване на сърцето, т.е. до увеличен предтовар, с което се засилва участието на механизма на Франк-Старлинг в помпената функция на сърцето. С това бъбречният отговор „се прелива“ в тази част на хемодинамичния отговор и по-точно в използването на диастолния резерв на сърцето.

Хемодинамичният и бъбречният отговор на намаления от ремоделирането ударен обем се изразяват в увеличение на пред- и следтовара на сърцето, като се използват основно възможностите на диастолния резерв и на хипертрофията. Поради нефизиологичния си характер те в крайна сметка също се обръщат срещу сърцето.

Нервнохормоналният отговор е основен за разбиране на биохимичната същност на порочния кръг „ремоделиране–СН–ново ремоделиране–задълбо­ча­ване на СН“ и т.н. Това е особено важно, тъй като обосновава до голяма степен и новите насоки в лечението на СН.
На намаления ударен обем организ­мът реагира със силно активиране на РААС, симпатикуса (катехоламините), вазопресина, натриуретичния хормон, със значими промени в йонния обмен на калция, в многобройните прояви на ендотелната функция.


РААС при СН

Намаленият ударен обем активира ренина в кръвта, който усилва превръщането на ангиотензиногена в ангиотензин I. За увеличеното количество ангиотензиноген спомага и FCM (фибробластният фактор, който провокира хипертрофия). Увеличеното (реактивно на намаления ударен обем) количество на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) в ендотела превръща неактивния ангиотензин I в активен ангиотензин II.

Последният реализира две свои действия:

  • Активиране чрез АТ I (ангиотензиновите рецептори) на рецепторите на вазопресина и пролиферацията в съдовата стена.


Разпад на брадикинина до неактивен продукт, с което се блокира физиологичното му превръщане в азотен окис и съответно в гуанилат монофосфат, който има вазодилатиращ ефект за артериалните съдове.

Към това се добавя и активирането на алдостерона, което е свързано със задържането на вода.

Тази вазоспастична реакция на кръвообращението, чрез активираната РААС, цели преразпределение на кръвта към „по-важните“ органи (мозък, сърце) и поради това не е равномерна във всички регионални кръвообращения. Тя е най-изразена в областите с висок праг на хипоксия – кожа, лигавици, мускули (бледа кожа, умора в двигателната мускулатура). Същевременно общото покачване на периферното съдово съпротивление обременява сърцето (покачен следтовар), а ацидозата от хипоксичните тъкани още повече подтиска неговата функция. Освен това както активираният ангиотензин II, така и увеличеният алдостерон, стимулират отлагането на колаген в миокарда, с което засилват морфологичната същност на ремоделирането, а ангиотензин II участва активно в ендотелната дисфункция. Ангиотензин II стимулира растежа на миоцита чрез протоонкогенна активация и увеличен протеинов синтез (независимо от увеличеното ПСС), с което още повече се засилва хипер­трофията и съответно ремоделирането на миоцита.

Освен АТ I в съдовата стена има и АТ II рецептори. Ако се подтисне активацията на АТ1 рецепторите, те по физиологичен път се изявяват и действието им е точно обратно на АТ1 рецепторите: причиняват вазодилатация и намаляват пролиферацията на ендотела и миоцитите, но усилват апоптозата. Освен това те увеличават бъбречното отделяне на простагландини и азотен окис. Чрез АСЕ-инхибиторите (сартаните) се въздейства положително на тези процеси, като те дават възможност за изява точно на АТ II рецепторите. Това е от особено значение и поради факта, че при блокиране на АСЕ организмът намира „заобиколен“ път за получаване на АТ II чрез химазите и катепсин-G.

На следващата схема (Фиг. 3) са представени графично посочените реакции на РААС:

Фигура 3:

АСЕ разпада брадикинина до неактивни продукти. Ако се попречи на тази реакция чрез АСЕ-инхибиторите, тя продължава в превръщането на аргинина в азотен окис и цикличен гуанилат монофосфат, който дилатира съдовете. Другият път за тази дилатация е самото блокиране на образуването на ангиотензин II и/или конкретната му изява към вазоспазъм чрез АТ1 рецепторите. Това се постига съответно с АСЕ-инхибиторите и сартаните.


Катехоламините при СН

Особена стойност при СН има катехоламиновият отговор на неврохуморалната активация, съответно на намаления ударен обем. Това се дължи преди всичко на следните факти:

  • Катехоламините са основен фактор на адаптацията.
  • Реакцията на катехоламините при СН „надхвърля“ целта на тази адаптация. Разумният праг на катехоламините в кръвта е главната цел в лечението на СН.
  • Ако процесът на катехоламинемия не се овладява при хронична СН, увеличените катехоламини директно увреждат миоцита и „прахосват“ и без друго оскъдната енергия на сърцето.
  • Увеличените катехоламини, предиз­виквайки тахикардия, са първата компенсаторна реакция на намаления ударен обем, с цел съхраняване на минутния сърдечен обем. Този процес обаче изисква значителна кислородна консумация, което влошава СН.


Има ли връзка между активираната РААС и увеличените катехоламини при СН?

Тази връзка е увеличеният ренин (от намаления ударен обем) при СН, който допълнително се провокира от адренергичната стимулация и намаления натрий (от диуретиците и безсолната диета).

Катехоламиновият отговор при адаптацията на здравото сърце коренно се различава от този при сърцето, което е със СН. Като цяло катехоламините са най-бързата реакция на кръвообращението и дишането при всяка стресова ситуация. Ако стресът е физическо усилие, при здравото сърце увеличените катехоламини се насочват и ефективно използват преди всичко от миокарда и много по-малка част се отправя към регионалните кръвообращения, в това число и към двигателната мускулатура. Така се осигурява физиологично метаболитната регулация на кръвообращението. Точно обратното става при сърцето, което е със СН. Огромната част от катехоламините отиват в периферната циркулация и много малко в миокарда. Като най-прост резултат в първия случай при здравото сърце ще имаме висок ударен обем, мощна вазодилатация и отлично тъканно дишане, а във втория (при СН) – нисък ударен обем, компенсаторна тахикардия, периферен вазоспазъм, покачване на ПСС с увеличен следтовар на сърцето, лошо тъканно дишане (циркулаторна хипоксия) и поредица от метаболитни последици (увеличен лактат, ацидоза и т.н.). В хемодинамичен аспект това ще се измери в систолна хипотония и възможно покачване на диастолното артериално налягане, а в клиничен – умора, студена кожа, цианоза, олигурия (бъбрекът също се „жертва“ за запазване на нормалните налягане и функция в мозъка и сърцето).

Тази реакция е компенсаторна при СН – намалява перфузията на нежизненоважните органи (кожа, мускули) за сметка на поддържането на добро налягане и съответно перфузия в жизненоважните органи (мозък, сърце).

Началната причина за увеличаването на катехоламините при СН е ремоделирането. Създава се „порочен кръг“.

Ремоделирането на сърцето е първопричината за хемодинамичните реакции при СН, които пряко чрез барорецепторите за ниско налягане провокират увеличеното отделяне на катехоламини при СН (Фиг. 4). В резултат на тази катехоламинова нефизиологична реакция при СН се развиват:

  • Миокардна исхемия.
  • Мускулна дисфункция.
  • Ендотелна дисфункция.
  • Белодробна дисфункция.
  • Чернодробна дисфункция.
  • Бъбречна дисфункция.

Фигура 4:

Миокардната исхемия силно се влияе от увеличените катехоламини в посока на задълбочаване и усложняване по следната схема (Фиг. 5).
Отделно внимание заслужава фактът, че увеличената катехоламинова продукция изисква все по-активна обмяна от хипертрофиралия миоцит, за която той нито получава достатъчно кислород, нито е в състояние да го използва пълноценно (вкл. поради нарушената си мембрана).

Фигура 5:

Точно затова началото на хипертрофията е и начало на СН (поне в морфологичен смисъл).

При СН увеличените катехоламини в кръвта създават условия за:

  • Намалена растежимост, увеличаване на крайното диастолно налягане в лявата камера и съответно на това – субендокардна исхемия.
  • Увеличен в някои зони и намален в други, левокамерният стрес създава условия за асинхрон в камерното съкращение.
  • Исхемия и циркулаторна хипоксия.
  • Увеличено периферно съдово съпротивление.
  • Увеличен енергиен разход, още в покой.
  • Лошо разпределение на енергийните ресурси, включително и на глюкозата.


Кои са факторите, които водят до увеличаването на катехоламините в кръвта при СН?

Първият основен фактор е хемодинамичният. Намаленият ударен обем и хипотонията предизвикват тази типична реакция на адаптация – увеличаване на катехоламините, т.е. защита на хемодинамиката по уравнението: налягането = ударния обем х периферното съдово съпротивление.

„Задачата“ на увеличените катехоламини е едновременно да увеличат ударния обем и периферното съдово съпротивление, чрез което да се поддържа нормално или поне близко до нормата перфузионно налягане в тъканите. В повечето случаи обаче при СН не се увеличава толкова ударният обем, колкото минутният сърдечен обем, благодарение на тахикардията, което е неблагоприятно.

Вторият основен фактор е дефектът в синтеза на катехоламини при СН и особено „ниската степен на регулация“ на бета-1 рецепторите, както и промяната на отношението бета-1/бета-2 рецептори, увеличаването на Gi-протеина и намаляването на Gs-протеина в мембраната на миоцита.

Дефектът в синтеза на катехоламините е в процес на проучване.

Бета-1 рецепторите в миокарда са с „ниска степен на регулация“ (down regulation), т.е. те трудно реагират на катехоламинови стимули. Причината е в много преходни импулси. Те са образно казано „зашеметени“, но с възможност за изваждане от това състояние, ако се намали катехоламиновата „бомбардировка“ върху тях. Това разбиране е ключово за съвременното лечение с бета-блокери на изразената СН. Зависимостта е по-изразена при идиопатична дилатативна кардиомиопатия, в сравнение с исхемичната. Количеството на несвързаните с аденилциклаза бета-блокери, е по-голямо при ИБС.

Промяната на отношението бета-1/бета-2 рецептори в миокарда, също е е типично за СН. Тази промяна е както количествена, така и по плътност и възможност за реагиране. Нормално в миокарда бета-1 рецепторите са 75%, а при тежка СН отношението им с бета-2 рецепторите достига до 50/50.

При СН нарастват и алфа-рецепторите. Нормално те са в много по-голямо количество в периферните съдове. При СН тяхното катехоламиново стимулиране почти не повлиява директно миокардния контрактилитет, но предизвиква значителна констрикция на артериолите. На бъбречно ниво това води до по-голямо освобождаване на ренин, което подчертава връзката между увеличените катехоламини и активираната РААС.

Всъщност пет са най-важните неблагоприятни ефекти на катехоламините при СН:

  • Увеличение на исхемията и активиране на некрозата на миоцита.
  • Увеличаване на хипертрофията.
  • Активиране на аритмиите.
  • Активиране на РААС.
  • Увеличаване на сърдечната честота, съответно на VO2 на миокарда.


Тези промени определят паралела между повишените катехоламини и смъртността при СН. При плазмен адреналин над 600 pg/ml кумулативната смъртност е над 40% за 48 месеца. За същото време тя нараства при плазмен адреналин 900 pg/ml – над 80%. Очертава се и важна правопропорционална зависимост между количеството на плазмения адреналин, кардиомегалията, крайните диастолен обем и налягане в лявата камера, сърдечния индекс и смъртността. Оказва се, че катехоламините при СН нарастват преди кардиомегалията, т.е. те са много ранен предиктор и на диастолната, и на систолната дифункция.

При СН в резултат на увеличените катехоламини сърцето работи при:

  • Увеличен и неравномерен камерен стрес.
  • Исхемия и циркулаторна хипоксия.
  • Увеличено ПСС, т.е. следтовар.
  • Намалена растежимост в диастола, т.е. покачено крайно диастолно налягане в камерите – субендокардна исхемия.
  • Увеличен енергиен режим в покой.
  • Увеличена сърдечна честота.
  • Провокации към аритмии.
  • Лошо разпределение на енергийните ресурси.


Обобщение на ролята на РААС и увеличените катехоламини при СН

От всичко казано дотук могат да се направят следните по-важни изводи:

  1. Сега в Европа в 70% от случаите причина за СН е коронарната болест, в 10% клапните пороци и също 10% кардиомиопатии.
  2. Нервнохормоналната реакция на намалените ударен обем и налягане основно се изразява в съответни реакции на РААС и симпатикуса (увеличаване на плазмените нива на катехоламините) и се задълбочава с развитието на СН.
  3. Тази реакция е непрекъсната адаптация, която надхвърля целта за компенсация на намалените ударен обем и налягане, и още повече влошава функцията на обременения миоцит.
  4. Симпатикусовата система и РААС взаимно се повлияват, така че активирането на едната води до същото на другата.
  5. Активирането на тези системи (над прага на клиничното подобрение) влошава СН и трябва да бъде потиснато, което в патофизиологичен аспект подобрява СН. Това се постига с бета-блокерите, АСЕ-инхибиторите и сартаните.


Компенсаторни реакции при Хсн

Компенсаторните на СН реакции (симпатикусова стимулация, хипертрофия, периферен вазоспазъм, механизъм на Франк-Старлинг) се обръщат, в крайна сметка, срещу сърдечната функция и хомеостазата. Тяхното овладяване и свеждане до положителен клиничен ефект е в основата на лечението на СН.

Морфологичните промени винаги са водещи в медицината, в това число и при ХСН. Основните от тях при синдрома са:

  • Апоптозата.
  • Колагенното натрупване в интерстициума на миокарда.
  • Ремоделирането на миоцита и на миокарда.


Оказва се, че при биопсия на сърца в ХСН ремоделираните миоцити имат голяма фенотипна прилика с миофиламентите на ембриона. Известно е, че сърцето има и ендокринни качества, като в миоцитите има гранули, подобни на тези в ендокринните клетки. При ХСН натриутичният пептид (НУП) започва да се отделя и от камерите (не само от предсърдията), както е при фетуса.

Стимул за увеличеното излъчване на НУП при СН е нарастващият стрес върху камерите. За значението на НУП говори фактът, че количеството му при ОМИ е значимо, а отделянето му е характерно и за сепсиса, БТЕ, ХБН, цироза, хипертиреоидизъм, шок, възпалителни и инфилтративни болести на сърцето. Връзката на НУП с ремоделирането личи биохимично от успоредното му нарастване с цитокините при СН, а анатомично с паралелната почти връзка с оформящата се аневризма след ОМИ. Чисто хемодинамична е и връзката с покачващото се при ХСН крайно диастолно налягане в лявата камера (КДНЛК). При покачване на КДНЛК с 1 mm/ж. НУП се увеличава с 56 pg/ml. Така увеличеното КДНЛК е хемодинамичен критерий и за систолната, и за диастолната камерна дисфункция. Няма СН без увеличено КДНЛК. Увеличените му стойности са независим предиктор за повишена смъртност. При тахикардията може измамно да намалее поради спада на теледиастолния обем (ТДО). КДНЛК, когато е увеличено, корелира с нарастналия функционален клас по НИХА и хоспитализациите. При обемното нарастване на дясната камера се получава често „обръщане“ на съкращението на септума с последващо голямо увеличение на ТДНЛК, което налага лечение с масивни дози диуретици (над 150 mg/дн.). За сега не е известно кои от активираните нервнохуморални системи дават сигнал за превключване към ембрионален живот – дали това е ангиотензинът, алдостеронът или норадреналинът. Който и да е, той дава извънклетъчни сигнали за клетъчно ремоделиране, което преминава през средните стадии:

  • Миоцитите умират (ОМИ) и се издуват.
  • Издутите миоцити притискат околните здрави клетки и те бурно отделят цитокини, което ги превключва на ембрионална програма.
  • Цикълът на живот и смърт се възстановява, но тъй като не се получава пълно регенериране, преобладава хипертрофията.
  • Останалите живи миоцити имат ембрионални качества, което също води до помпена недостатъчност.
  • В резултат на всичко това камерата се уголемява и започват симптомите на СН.


В ремоделирания миокард има миоцити в апоптоза (смърт) и в стадий на хипертрофия (живот), като тези два процеса протичат с едни и същи нервнохормонални сигнали. За развитието на хипертрофията важно значение имат гликопротеин 130 и гликопротеин 85, които се активират при увеличено следнатоварване на сърцето (примерно АХ), както и от увеличеното количество на интерлевкин-6, което се получава след ОМИ. Тяхното активиране води до увеличаване на хипертрофията и намаляване на апоптозата. След ОМИ лявата камера прог­ресивно се дилатира, поради което стресът върху нея се увеличава, което като защитна реакция предизвиква хипертрофия, при което стресът намалява. Бедата е в това, че хипертрофията сама по себе си води до хипоксия и съответно до натруване на съединителна тъкан в интерстициума. Последната от 3% в здраво сърце може да нарастне до 30% при тежка СН. В такъв случай сърцето нито може да поеме достатъчно кръв (диастолна дисфункция), нито да я изтласка в необходимия ударен обем (систолна дисфункция). Ремоделирането след ОМИ започва около 7-я ден след началото на ОМИ, но чувствителността на миокарда към хипоксията личи от Табл. 2.

Таблица 2:

Време на остра исхемия

Последици

1-2 минути

Начало на разрушаването на АТФ

10-а минута

50% разрушаване на АТФ + клетъчен едем +↓мембранен потенциал – аритмии

20-40-а минута

Необратими клетъчни изменения

1-3-и час

Разрушаване на миофибрилите

4-12-и час

Хеморагия на миокарда и оток

18-24-и час

Частична коагулационна некроза

2-4-и ден

Тотална некроза

5-7-и ден

Резорбция на некротична тъкан от макрофаги

След 7-я ден

Ремоделиране на камерата

След 7 седмици

Фиброза

Докато значението на бета-блокерите и АСЕ-инхибиторите за преодоляване на „централизацията“ (вазоспазъма) на кръвообращението е отдавна известно, напоследък се оказа, че редица физиологични субстанции, като НУП, адреномедулина, брадикинина, калцитонин свързани пептиди са ендогенни вазоактивни пептиди и така защитават организма от вазоспазъма. Проблемът идва от това, че ензимът неприлизин при СН води до разграждането им и това влошава СН. Така се стигна до синтезирането на медикамент, който блокира неприлизина и в комбинация с ангиотензин II, рецепторният блокер валсартан подобрява сърдечната функция при СН. Проучването PHRADIGM-HF потвърди тази теза. По този начин не само се преодолява вазоспазъмът при СН, но се ограничават и задръжката на Na+, фиброзата и хипертрофията.

Откритият през 1929 г. релаксин също е компенсаторен механизъм при СН. Той блокира ендотелиновите рецептори (ендотелинът е три пъти по-мощен вазоконстриктор от АСЕ и активно участва в „централизацията“ на кръвообращението при СН) и така води до вазодилатация и увеличена диуреза, като същевременно ограничава фиброзата и дори възпалението (значение за стабилността на атеросклеротичната плака).

И така основните патофизиологични промени, като реакция на намаления ударен обем при СН, се променят както следва:

  • Хемодинамичен отговор: левокамерна хипертрофия, свръхактивиран ме­ха­низъм на Франк-Старлинг.
  • Бъбречен отговор (задръжка на нат­рий и вода).
  • Нервноендокринен отговор – свръх­активиран симпатикус, РААС, ендотелин, които взаимно се повлияват към нова активация.


Съществена пускова роля в тези реакции имат възбудените барорецептори в дъгата на аортата поради ниското налягане при разгъната систолна дисфункция при СН.

В кратък вид патофизиологията на ХСН е дадена по Е. Браунвалд на Фиг. 6.

Фигура 6:

По тази схема ясно личи, че диабетът е важен първоначален рисков фактор в патофизиологията на СН. Това накратко може да стане по четири начина:

  • Чрез активиране на атеросклерозата (повишен оксидативен стрес, повишен сорбитолалдолазен редук­тазен път, с повишени крайни гликирани продукти и натрупване на триглицериди, LDL и холестерол).
  • Дефицит на вазодилататора инсулин и дисфункция на микроциркулацията, която е всъщност коронарния резерв на сърцето.
  • Чрез дисавтономията на ВНС (нарушен баланс вагус-симпатикус с последици: намалена коронарна перфузия, увеличена кислородна консумация на миокарда, намален толеранс към физически усилия).
  • Пряко отрицателно въздействие върху миоцитите, най-вече чрез ацидозата.


Освен това, диабетът провокира редица фактори на растежа (фибро­бластен, инсулиноподобен, трансфериращ), които усилват хипертрофията. Не по-малко важна е и ендотелната дисфункция при диабет, която широко отваря вратата на атеросклерозата и от там на СН. Дори правилото, че най-мощният фактор за ангиогенезата е хипоксията, при диабет губи своето значение. Поради всичко това в САЩ при тежка СН, съчетана с диабет, смъртността е 80%, а без диабет 30%, като внезапната сърдечна смърт при СН с диабет е 3-4 пъти по-честа (Фрамингам).


Заключение

Патофизиологията на ХСН е сложна и първоначално свързана с основните рискови фактори (АХ, ИБС, диабет, дис­липидемия), които водят до ремоделиране на сърцето с последващи три компенсаторни отговора на организма (хемодинамичен, бъбречен, нервноендокринен), надхвърлящи целта на адаптацията при СН. Основен от тях е последният и неговото коригиране с бета-блокери и АСЕ-инхибиторите, единствено от медикаментите, намалява смъртността. В смисъла на патофизиологията СН е синдромът на промени в големината и функцията на сърцето, дължащи се на геномни, молекулярни, клетъчни и интерстициални промени в миокарда. Така проблемите в патогенезата на СН може да разделим на непреодолими, частично преодолими и временно преодолими.

Към непреодолимите спадат: апоптозата, хипертрофията (съединителната тъкан в нея) и превключването на сърцето към ембрионален модел. Към частично преодолимите се отнасят: тахикардията (с бета-блокери), увеличеният миоцит (с АСЕ-инхибитори, А2 рецепторни блокери), увеличеното КДНЛК (с диуретици, нитрати, бета-блокери), вазоспазъмът (с вазодилататори). Временно преодолими са застоят на течности (диуретици) и асинхронът в сърдечното съкращение (CRT стимулатори).