Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Приложение на бета-блокерите в лечението на сърдечна недостатъчност с намалена левокамерна фракция на изтласкване

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Елена Кинова
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, гр. София


В рандомизирани клинични проучвания е доказано, че блокирането на бета-адренергичните рецептори води до симптоматично подобрение, намаление на хоспитализациите и подобрение в преживяемостта при пациентите със сърдечна недостатъчност (СН) и намалена фракция на изтласкване[1,2,3]. Бета-блокерите са един от основните медикаменти, използвани в неврохуморалната инхибиция при СН. Ползите от това лечение са медиирани от блокадата на β1-адренергичните рецептори, чрез което се възпрепятстват увреждащите ефекти[4]. Въпреки данните, с които разполагаме, на този етап все още има някои дискутабилни въпроси, свързани с избора на бета-блокер, титрирането, таргетната сърдечна честота при определени подгрупи пациенти със СН.

Място на бета-блокерите в лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност и намалена фракция на изтласкване

В ръководството на ESC за поведение при пациенти със симптомна сърдечна недостатъчност, ІІ до ІV функционален клас по NYHA, с левокамерна фракция на изтласкване (ЛК ФИ) ≤40%, бета-блокерите се препоръчват в допълнение към АСЕ-инхибиторите или ангиотензин-рецепторните блокери (клас І, ниво на доказателственост А)[5]. Препоръките на ACCF/AHA[6] включват лечението с бета-блокери като клас І при пациентите с прекаран миокарден инфаркт (МИ) и намалена ФИ, както и при всички пациенти с намалена ФИ, още преди развитието на клинични прояви на СН. Целта е да се предотврати развитието на СН. Това са пациентите в стадий „В“ на СН, които имат структурно сърдечно заболяване, но при липса на клинични прояви или симптоми на СН. Тези пациенти се класифицират като функционален клас І СН по NYHA. Пациентите в стадий “С“ на СН, с предишни или настоящи симптоми на СН, които могат да бъдат класифицирани от І до ІV фк по NYHA, са показани за терапия с бета-блокер с цел редукция на болестността и смъртността (клас І, ниво на доказателственост А). Препоръчва се използването на един от бета-блокерите – бизопролол, карведилол или метопролол сукцинат с удължено действие.


Започване и провеждане на терапията с бета-блокери

Лечението с бета-блокер се започва веднага след поставяне на диагнозата „СН с намалена ЛК ФИ“. При хоспитализирани пациенти това може да стане преди дехоспитализацията, освен ако не се изисква венозна инотропна терапия. Терапията е необходимо да се продължи дори при незначително симптоматично подобрение, за да се намали рискът от прогресия на заболяването, клинично влошаване и внезапна сърдечна смърт.

Необходимо е да се имат предвид някои особености при използването на бета-блокери при пациенти със СН[1]. При започването на терапията е необходима цялостна оценка на пациента и придружаващите заболявания. Селективните бета-блокери могат да бъдат използвани дори при бело­дробно заболяване и при асимптомна брадикардия, като в тези случаи е необходимо повишено внимание. При скорошна декомпенсация на СН комбинацията с диуретици е наложителна за поддръжка на натриевия и водния баланс, както и за превенция на евентуалната екзацербация при започване на терапията.


Таргетни дози и титриране на бета-блокера

Препоръчва се започването с ниска доза, с последващо удвояване на дозата след не по-малко от 2 седмици. Цели се да се достигне таргетната доза или най-високата толерирана от пациента доза. По-добре е пациентът да получава ниска доза бета-блокер, отколкото да не получава бета-блокер[7].

Дозите, които се препоръчват за лечение на СН с намалена ФИ или след МИ, са тези, които са използвани в рандомизираните клинични проучвания[1,2]. На Табл. 1 са представени началните и таргетните препоръчителни дози за бета-блокерите бизопролол, карведилол, метопролол сукцинат и небиволол. Достигнатата средна доза на бета-блокера в клиничните проучвания е 8.6 mg за бизопролол[8], 37 mg за карведилол[1] и 159 mg за метопролол сукцинат[2].

Таблица 1: Начални и таргетни дози на бета-блокерите, препоръчвани за лечение на сърдечна недостатъчност с намалена ФИ[5]

 

Начална доза (mg)

Таргетна доза (mg)

Бизопролол

1,25 веднъж дневно

10 веднъж дневно

Карведилол

2 пъти по 3,125

2 пъти по 25-50

Метопролол сукцинат

12,5/25 веднъж дневно

200 веднъж дневно

Небиволол

1,25 веднъж дневно

10 веднъж дневно

 

Тъй като при СН се препоръчва терапия с АСЕ-инхибитор, има данни, че дозата на АСЕ-инхибитора е по-добре да бъде по-ниска, за да може да се тит­рира дозата на бета-блокера. Има данни, че добавянето на бета-блокер дава по-голямо подобрение в симптоматиката и редукцията на риска от смърт, отколкото увеличаването на дозата на АСЕ-инхибитора, дори до таргетни дози[9]. В проучването CIBIS III при 1010 пациенти с лека до умерена СН и ФИ ≤35%[10], пациентите са разделени на две групи. В едната група първоначално е започнат бизопролол с начална доза 1.25 mg, като дозата е повишавана през две седмици с достигане на 10 mg/дн. на 10-та седмица. На 26-та седмица от началото на терапията с бета-блокер е включен АСЕ-инхибитор еналаприл със стартова доза 2 пъти по 2.5 mg и последващо удвояване на дозата през две седмици. Титрирането е било заложено в протокола, освен при непоносимост, и при нужда е било отлагано във времето. Анализът показва, че достигането на поне половината от таргетната доза на бизопролол (5 mg) е било възможно при 86% от пациентите в рамото с начална терапия с бета-блокер и при 72% от пациентите с начална терапия с АСЕ-инхибитор (р<0.001). Постигането на доза на еналаприл 2 пъти по 5 mg е било осъществено при 82% от пациентите със започната терапия с бизопролол и при 90% в рамото с начална терапия с еналаприл (p<0.001). Започването на терапия с бизопролол, последвана от комбинирана терапия с еналаприл в сравнение с обратната последователност, показват подобна честота на смърт и хоспитализации по всякакви причини, както и тенденция към подобряване на преживяемостта. Постигнат е консенсус, че при пациенти със систолна СН терапията с бета-блокер и АСЕ-инхибитор е взаимно допълваща се и че те трябва да бъдат започнати възможно по-рано след поставянето на диагнозата[5]. Благоприятната полза се дължи на умерения ефект на АСЕ-инхибитора върху ЛК ремоделиране, докато бета-блокерът подоб­рява съществено ФИ. В допълнение към това, бета-блокерите имат анти-исхемичен ефект и са по-ефективни в редукцията на риска от внезапна сърдечна смърт. В проучването CIBIS III зависимостта между доза и смъртност изглежда особено изразена при бизопролол. Рискът от смъртност при пациентите, получавали бизопролол ≥5 mg, е бил с 66% по-нисък в сравнение с този при пациентите, получавали по-ниски дози, HR 0.34 (0.23-0.50), p<0.0001.

След началото на терапия с бета-блокер при СН с редуцирана ФИ е необходимо мониториране на сърдечната честота, артериалното налягане и клиничното състояние на пациента по отношение на признаци на застой и телесно тегло. Лабораторни биохимични изследвания се препоръчват да бъдат направени 1-2 седмици след започването на лечението и 1-2 седмици след достигане на максималната доза. Междувременно, трябва да бъде преценено времето за прекратяване на титрирането или необходимостта от намаляване на дозата и в редки случаи – прекратяване на терапията с бета-блокер[7].


Поносимост и странични ефекти в хода на терапията с бета-блокери

За поносимосттта в хода на терапията с бета-блокер са от значение както индивидуалните характеристики на пациента, така и видът на бета-блокера. Като предиктори на поносимост в хода на титриране на дозата са установени по-високата изходна сърдечна честота, по-високият индекс на телесна маса, предшестващото започване на бета-блокер, по-младата възраст и по-ниският функционален клас СН на пациента[11]. В проучването CIBIS-ELD 75.7% от пациентите са имали поне 1 затруднение в титрирането. Брадикардията е била по-честа при терапия с бизопролол в сравнение с карведилол (16% спрямо 11%, р=0.02). Новопоявил се АV-блок е регистриран при 11% в групата с бизопролол и при 9% от пациентите с карведилол. Хипотония се наблюдава при 9% и 10% съответно. Оплаквания от умора са дали 11% от пациентите с бизопролол и 9% с карведилол, като разликата е била сигнификантна, р=0.003. По отношение на страничните ефекти от страна на белия дроб, свързани със симптоми, като затруднения в дишането, обструктивни вентилаторни нарушения и бронхоспазъм или промяна на ФЕО1≥20%, значително повече са регистрирани при пациентите на терапия с карведилол – 10%, спрямо 4% при бизопролол, р=0.01.
Предвид индивидуалните характеристики на пациентите понякога може да се наложи смяна на един бета-блокер с друг. Еквивалентно ефективни дози са следните: метопролол сукцинат 100 mg, бизопролол 5 mg и карведилол 12.5 mg. Метопролол тартарат с бързо освобождаване е одобрен за лечение на СН само в няколко страни поради липса на доказателства за сигнификантно понижение на смъртността. Ако по някаква причина бъде използван, то дозата трябва да бъде разделена на поне два приема дневно.

При стартиране на терапията с бета-блокер е необходимо да бъде разяснено на пациента каква е очакваната полза, свързана с подобрение в симптомите, предотвратяване на влошаването на СН и последващата хоспитализация, както и увеличаване на преживяемостта[7].

Пациентите трябва да имат предвид, че симптоматичното подобрение може да отнеме време – около 3-6 или повече месеца. По време на титриране на дозата е възможно временно симптоматично влошаване, като дългосрочното лечение се очаква да подобри качеството на живот на пациентите. Те трябва да бъдат уведомявани и да съобщават навреме за влошаване – умора, задух, без да спират терапията. Теглото се препоръчва да се измерва всеки ден и при увеличаване с повече от 1.5-2 kg за >2 дни да се увеличи дозата на диуретика.


Поведение при поява на странични ефекти

При развитие на брадикардия със сърдечна честота под 50/min и влошаване на симптоматиката дозата се намалява с ½ или се спира при значително влошаване. Ако се провежда допълнителна съпътстваща брадикардна терапия с амиодарон, дигоксин, дилтиазем или верапамил, се преценява дали да бъде коригирана.

Асимптомната хипотония обикновено не изисква промяна в терапията. При развитие на симптоматика се прави преглед на приеманите други медикаменти – нитрати, Са-антагонисти и други вазодилататори, и се преценява необходимостта от приема им. При липса на данни за белодробен или системен застой може да бъде намалена дозата на диуретиците или АСЕ-инхибитора. Може да бъде обмислено разделяне на приема на бета-блокера и АСЕ-инхибитора в различно време на деня.

При влошаване на СН се изисква увеличаване на дозата на диуретика, а дозата на бета-блокера се преценява дали да се запази, или да бъде намалена наполовина. Планираното повишаване на дозата трябва да се отложи до пълното овладяване на декомпенсацията. При поява на умора или брадикардия дозата също трябва да бъде намалена наполовина. Препоръчва се контролен преглед след 2 седмици[7].


Бета-блокери при пациенти със систолна СН и предсърдно мъждене

На този етап липсват достатъчно данни каква трябва да бъде оптималната сърдечна честота при пациенти със СН и предсърдно мъждене (ПМ). В проучването AF-CHF таргетната сърдечна честота е била под 80/min в покой и под 110/min при 6-минутен тест с ходене[12]. Според ръководството на ESC бета-блокерите се препоръчват като лечение от първа линия при ІІ-ІV фк СН със систолна дисфункция за контрол на сърдечната честота поради свързаните с тях ползи – намаляване на риска от хоспитализации за влошаване на СН и намаляване на риска от преждевременна смърт (клас І, ниво на доказателственост А)[5]. Въпреки това няма ясни доказателства дали бета-блокерите при ПМ са толкова ефективни, колкото при синусов ритъм. Мета-анализът на 4 проучвания (US-Carvedilol, CIBIS-II, MERIT-HF и SENIORS) с 8 680 пациенти със СН с ФИ <40%, от които 19% са били с предсърдно мъждене, показва, че при липса на статистически значима разлика в редукцията на сърдечната честота между двете групи има разлика в повлияването на прогнозата[13]. При проследяване, вариращо между проучванията от максимум 13 месеца в US-Carvedilol до средно 21 месеца в проучването SENIOR, смъртността при пациентите с ПМ, получаващи бета-блокер, е била 13.5%, а при тези без бета-блокер – 15.7%. При тези със синусов ритъм е била съответно 8.3% и 13.1%. Това резултира в риск за смърт по всякаква причина с OR 0.86 (95% СІ 0.66-1.13; р=0.28) за пациентите с ПМ и бета-блокер спрямо OR 0.63 (95% CI 0.54-0.73; p<0.00001) за тези в синусов ритъм. Освен че бета-блокадата при ПМ не намалява смъртността, тя не редуцира също хоспитализациите за СН при тези пациенти (OR 1.11; 95% CI 0.85-1.47; p=0.44), за разлика от пациентите със синусов ритъм (OR 0.58; 95% CI 0.49-0.68; p<0.0001).


Заключение

Бета-блокерите подобряват прогнозата при пациентите със СН и редуцирана ФИ. Ползата е най-голяма при пациентите със СН, които са в синусов ритъм. Използването им в лечението на СН при останалите групи пациенти е необходимо да бъде допълнително изследвано в клинични проучвания.

На този етап при пациенти с намалена ФИ се препоръчва титриране на бета-блокерите до възможно най-високата доза, която се толерира, с намаляване на СЧ в покой в рамките на физиологична бета-блокада.
 


Книгопис:
1.    Packer M, Coats A, Fowler M, et al., for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2001; 344:1651-165.
2.    MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-07.
3.    Гудев А. Приложение на бета-блокерите в лечението на сърдечната недостатъчност – практически съвети. Наука Кардиология 2002;2:71-73.
4.    Георгиев Б. Бета-блокери и сърдечна недостатъчност. Място на бизопролол (част І). Наука Кардиология 2007;5:236-240.
5.    McMurray J, Adamopoulos S, Anker S, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012;33:1787-47.
6.    Yancy C, Bozkurt B, Butler J, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure. Circulation 2013;128:e240-e327.
7.    McMurray J, Cohen-Solal A, Dietz R, et al. Practical recommendations for the use of ACE-inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur J Heart Fail 2005;7:710-21.
8.     CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
9.    Packer M, Poole-Wilson P, Armstrong P, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312-18.
10.    Willenheimer R, Veldhuisen D, Silke B, et al. on behalf of the CIBIS III investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112:2426-35.
11.    Düngen HD, Apostolovic S, Inkrot S, et al. Titration to target dose of bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: the CIBIS-ELD trial. Eur Heart Fail 2011;13:670-80.
12.     Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77.
13.    Rienstra M, Damman K, Mulder B, et al. Beta-blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:21-8.

X

 

Начална доза (mg)

Таргетна доза (mg)

Бизопролол

1,25 веднъж дневно

10 веднъж дневно

Карведилол

2 пъти по 3,125

2 пъти по 25-50

Метопролол
сукцинат

12,5/25 веднъж дневно

200 веднъж дневно

Небиволол

1,25 веднъж дневно

10 веднъж дневно