Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Приложение на статини в профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Арман Постаджиян
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Света Анна”, гр. София


Понастоящем 3-хидроксиметил-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазните инхибитори (статини) са най-широко използваният клас медикаменти в световен мащаб, като редукцията на сърдечно-съдови инциденти при тяхната употреба варира между 25-45%. През последната година бяха публикувани няколко важни документа, като препоръките на Европейското кардиологично дружество за поведение при дислипидемии и превенция на сърдечно-съдови заболявания, резултатите от мета-анализи, касаещи ефикасността и безопасността на статиновата терапия при пациенти със или без установено сърдечно-съдово заболяване[1-5].

Обединяващото звено във всички посочени препоръки е, че в зависимост от нивото на рис­ка своевременното назначаването на продължителна терапия с адекватна доза статин до достигане прицелни нива на LDL холестерола е основа на съвременната кардиопротективна терапия. Необходимо е новостите от тези ръководни правила, данните от рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи да се познават с оглед ефективното им приложение в ежедневната клинична практика.


Ръководни правила на ЕSC/EAS за поведение при дислипидемии

Сърдечно-съдовите заболявания са резултат от множество рискови фактори, чиито комбиниран ефект е трудно да бъде оценен клинично. Eвропейското кардиологично дружес­тво препотвърждава водещото място на SCORE системата (Systematic COronary Risk Evaluation) в оценка на общия сърдечно-съдов риск (валидизирана при 205 000 пациенти в 11 страни). Съобразно ръководните правила определянето на общия сърдечно-съдов риск се основава на[2,3,6]:

  • Данни за преживян атеротромботичен инцидент (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферно-съдов инцидент), както и документирани данни от инвазивни или неинвазивни тестове за атеросклеротично съдово засягане независимо от неговата локализация.
  • Данни за захарен диабет първи или втори тип и бъбречно засягане.
  • Оценка на 10-годишния риск за първи фатален атеросклеротичен инцидент по SCORE.

Тук е мястото да се отбележи, че SCORE системата улеснява оценката за поява на първи фатален сърдечно-съдов инцидент (миокарден инфаркт, инсулт, периферна оклузия, включително и внезапна сърдечна смърт) при пациенти без клинично установено заболяване. Данните от неинвазивните и инвазивни тестове за атеросклеротично заболяване, доказателствата за преживян сърдечно-съдов инцидент или наличие на ИБС еквивалент (захарен диабет, бъбречна недостатъчност) поставят пациентите автоматично в групата на много висок риск от бъдещи инциденти, без нужда за определяне на риска по SCORE. За определяне риска за поява на общите (фатални и нефатални) сърдечно-съдови инциденти полученият резултат по SCORE трябва да бъде умножен по три, този коефициент е по-висок за жени и по-нисък при възрастните пациенти.

Същевременно е необходима оценка и на редица фактори, невлизащи рутинно в общата оценка, но определящи висок риск:

  • Социално депримирани личности – води до развитие на други РФ.
  • Заседнал начин на живот и централно затлъстяване.
  • Диабет – 5х по-голям риск при жени и 3х по-голям риск при мъже.
  • Нисък HDL-C или apo A1; повишени ТГ, фибриноген, хомоцистеин, apo B, Lp(a), hs-CRP, фамилна хиперхолестеролемия.
  • Субклинични доказателства за атеросклероза (напр. наличие на плаки или повишено отношение интима-медия на каротидните артерии).
  • Нарушена бъбречна функция.
  • Фамилна анамнеза за ССЗ в млада възраст – повишава риска с 1.7 пъти при жени и 2.0 пъти при мъже.
  • Обратно, рискът може да е по-нисък при много висок HDL-C или ФА за дълголетие.


Рискови категории

Съобразно получените данни пациентите се разделят в четири рискови категории – с много висок, висок, умерен и нисък сърдечно-съдов риск.
Пациентите с много висок риск са бол­ните, при които се наблюдава всяко от посочените:

  • Документирано СС заболяване от инвазивни (коронарна ангиография) или неинвазивни тестове (СТ или ЯМР ангиография, стрес ЕхоКГ, наличие на каротидни плаки при ехо-доплер скениране), преживян миокарден инфаркт, ОКС, коронарна реваскуларизация (PCI или АоСВ) или други реваскуларизационни процедури (периферно-съдова реконструктивна хирургия, каротидна ендартеректомия или стентиране), исхемичен мозъчен инсулт, периферно съдова болест.
  • Пациенти с тип II захарен диабет или тип I с белези на органна увреда (микроалбуминурия).
  • Пациенти с хронично бъбречно засягане – скорост на гломерулна филтрация GFR<60 ml/min/1.73 m2.
  • Изчислен 10-годишен риск за фатално СС заболяване по SCORE ≥10%.

В групата пациенти с висок риск попадат:

  • Пациенти със значимо повишение на отделен рисков фактор, като фамилна дислипидемия, тежка хипертония или хиперхолестеролемия. За отбелязване е фактът, че диаграмите по SCORE включват стойности на систолното артериално налягане до 180 mmHg и общ холестерол до 8 mmol/l. Наличието на стойности над посочените автоматично пос­тавя пациентите в групата на висок риск.
  • Изчислен 10-годишен риск за фатално СС заболяване по SCORE ≥5%-<10%.

В групата пациенти с умерен риск попадат тези с изчислен SCORE ≥1-<5%, това е може би най-многобройната група пациенти. Различни фактори, като фамилна история за преждевременна коронарна болест, абдоминално затлъстяване, ниски нива на HDL-C и повишени триглицериди, hsCRP, Lp(a), фибриноген, хомоцистеин, apoB могат да предоставят допълнителна информация за по-прецизна оценка на риска сред тази група пациенти. Един от посочените показатели (нива на HDL-C) за първи път е интегриран в SCORE диаграмите. Информацията от неговото изследване може да доведе до рекласификация на риска и се препоръчва от ESC[7,8] (диаграми по SCORE с включени данни за HDL-C са налични на www.heartscore.org).

В групата пациенти с нисък риск попадат тези с изчислен SCORE под 1%.


Прицелни нива в хода на терапията

Ръководните правила за Европейс­кото дружество на кардиолозите препотвърждават достигането на прицелни нива на LDL-C като основен таргет на провежданите немедикаментозни мерки и лекарствена терапия. Препоръката се поддържа от резултатите от проведените широкомащабни проучвания, които установяват паралелна редукция на честотата на сърдечно-съдовите инциденти с понижаване на LDL-C. В зависимост от определената рискова категория са и новите таргети на терапията (Табл. 1).

Tаблица 1: Таргетни нива за LDL-C в зависимост от рисковата категория

Рискова категория

Таргетни нива за LDL-C

Много висок риск

<1,8 mmol/L или над 50% редукция от изходните стойности на LDL-C

Висок риск

<2,5 mmol/L

Умерен риск

<3 mmol/L

В препоръките влиза и промяна в начина на живот, диетичен режим и повишаване на физическата активност, целящо благоприятно повлияване на дислипидемията. Статините се препоръчват като фармакологично лечение от първи ред, като при пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване или налични рискови фактори за развитие на ССЗ тяхната ефикасност по отношение редукция нивата на LDL-C и намаляване на сърдечно-съдовите инциденти, се счита за доказана. Ако таргетните стойности на LDL-C не могат да бъдат постигнати с използването на високи дози статин, като монотерапия е необходимо обсъждане на комбинирана терапия с добавяне на инхибитор на чревната резорбция на холестерола, секвестрант на жлъчните киселини или никотинова киселина. В комбинация със статин инхибиторът на чревната резорбция на холестерола езитимиб допълнително понижава нивата на LDL-C с 15-20%[21]. Липсва обаче значим ефект върху дебелината на комплекса интима-медия, а докладваните резултати върху редук­цията на сърдечно-съдови инциденти при тази комбинирана терапия не дават възможност за категорично заключение – липса на ефект в проучването SEAS при пациенти с аортна стеноза и благоприятен ефект в SHARP при хронично бъбречно заболяване[22,23].

Добре известен факт е, че ниските нива на HDL-C и високите триглицериди повишават риска от развитие на ССЗ, дори когато концентрацията на LDL-C е под контрол (Фиг. 1).

Фигура 1: Риск от коронарна болест в зависимост от нивата на TG, HDL и не-HDL холестерол

Извън значението на двата показателя като рискови фактори твърде малко са клиничните доказателства, че терапевтичното модифициране на HDL-C и високите триглицериди води до редукция на сърдечно-съдовите инциденти в дългосрочен план. Поради тази причина в ръководните правила за поведение при дислипидемии посочените показатели са с ниско ниво на доказателственост и не би следвало да се използват като таргет на терапията. При нисък HDL-C адекватно приложените нефармакологични мерки водят до най-значим ефект в дългосрочен план, статините повишават концентрацията на HDL-C до 10%, като ниацин е най-ефикасният наличен медикамент (Табл. 2)[24,25,26].

Таблица 2: Ефект на немедикаментозните и медикаментозни въздействия при нисък HDL-C

Въздействие

Процент повишаване на HDL-C

Промяна в начина на живот

20-25%

Редукция на телесно тегло

Разширяване на физическата активност

Преустановяване на тютюнопушене

Лекарствена терапия

 

Фибрати

2-10%

Статини

3-12%

Ниацин

10-25%

Инхибитори на CETP

35-140%

  

В допълнение, той понижава и концентрацията на триглицеридите и редуцира умерено нивата на LDL-C. В проучването ARBITER 6-HALTS при лекувани със статин пациенти и LDL-C<2.5 mmol/l ниацин с удължено освобождаване е по-ефективен от езитимиб по отношение редукцията на интима-медия комплекса на каротидната артерия[25]. Липсва обаче доказан ефект върху честотата на сърдечно-съдовите инциденти в AIM-HIGH[26]. Фибратите се препоръчват при налична хипертриглицеридемия, като подгрупов анализ на ACCORD доказа, че тяхната добавка към статин при пациенти с едновременно ниски нива на HDL-C и високи триглицериди води до редукция честотата на сърдечно-съдовите инциденти при пациенти със захарен диабет II тип[27].

От вторичните цели на терапията трябва да бъде отбелязано значението на nonHDL-C (комбинация от VLDL, IDL и LDL-C), особено при пациентите с комбинирана дислипидемия, захарен диабет, метаболитен синдром и хронична бъбречна недостатъчност[9,10]. Non-HDL-C може да бъде лесно изчислен като разликата между общия и HDL-C в mmol/L. Не трябва да се заб­равя обаче, че основният смисъл при изследване на вторични таргети е едва след достигане на прицелните стойности за LDL-C с оглед оптимизиране на липидопонижаващата терапия при пациентите с много висок или висок риск. Препоръчваните таргети за nonHDL-C са <2.6 mmol/L при пациентите с много висок и <3.3 mmol/L при пациентите с висок риск или ориентировъчно таргетът за LDL-C в дадената рискова група плюс 0.8 mmol/L.


Практически подходи в избора на статин

Благоприятният ефект на статиновата терапия зависи основно от степента на понижение на LDL-C и от ефекта върху по-малко изяснени холестерол-независими механизми. Както се посочва в ръководните правила на ESC, отделните статини в различна дозировка се различават по степента на понижение на LDL-C, като в практически аспект се препоръчва изборът на статин да е основан на необходимата редукция на LDL-C с оглед достигане и поддържане таргетните нива за определената рискова група. В ръководните правила се предлага следната последователност в избора на статин при конкретния пациент[2,3]:

Оценка на общия сърдечно-съдов риск (Табл. 3).

Таблица 3: Стратегия на поведение като функция на общия СС риск и ниво на LDL-C

SCORE %

Ниво на LDL-C

<1.8 mmol/l               1.8-2.5 mmol/l             2.5-4.0 mmol/l             4.0-4.9 mmol/l               >4.9 mmol/l

<1

без итервенция

без итервенция

Промяна начина на живот

Промяна начина на живот

Промяна начина на живот; да се обсъди мед. лечение

Клас/ниво

I C

I C

I C

I C

IIa A

>1 до <5

Промяна начина на живот

Промяна начина на живот

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение

 

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение

 

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение

 

Клас/ниво

I C

I C

IIa A

IIa A

I A

>5 до <10;

↑риск

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение*

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение*

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Клас/ниво

IIa A

IIa A

IIa A

I A

I A

>10

много ↑риск

Промяна начина на живот;

да се обсъди мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Промяна начина на живот; незабавно мед. лечение

Клас/ниво

IIa A

IIa A

I A

I A

I A

* При пациенти с МИ – лечение със статин, независимо от нивото на LDL-C

 

Информиране и включване на пациента в лечебния процес.

Идентифициране таргетните нива на LDL-C за конкретната рискова категория.

Изчисляване процентната редукция на LDL-C с оглед достигане таргетни нива (Табл. 4).

Таблица 4:

Изходен DLD-C

% Rедукция за достигане на LDL-C

mmol/L   ~mg/dL

<1,8 mmol/L  

(~70 mg/dL)

<2,5 mmol/L  

(~100 mg/dL)

<3 mmol/L  

(~115 mg/dL)

>6,2       >240

>70

>60

>55

5,2-6,2     200-240

65-70

50-60

40-55

4,4-5,2     170-200

60-65

40-50

30-45

3,9-4,4     150-170

55-60

35-40

25-30

3,4-3,9     130-150

45-55

25-35

10-25

2,9-3,4     110-130

35-45

10-25

<10

2,3-2,9     90-110

22-35

<10

-

1,8-2,3       70-90

<22

-

-

 

Избор на статин и дозировка, която да доведе до търсената редукция (Фиг. 2).

Фигура 2: Терапевтична еквивалентност на различни дозировки на статините

               

Повишаване на дозата на статина до достигане на таргетни нива.

В случай на недостигане на прицелни нива в хода на статинова монотерапия и приложени високи дозировки, да се обсъдят лекарствени комбинации с други холестерол-понижаващи медикаменти.


Пропаст между ръководните правила и клиничната практика

Проведените през последните години национални и международни регистри и неинтервенционални проучвания демонстрират съществена пропаст между препоръчваните в ръководните правила и реално достигнатите в хода на лечението прицелни стойности на общия и LDL-холестерол. Тази тенденция е особено обезпокоителна сред пациентите с висок и много висок риск от сърдечно-съдови заболявания. Така например в Lipid Treatment Assessment Project 2 (L-TAP 2), проведен в 9 страни между 2006-2007 г., при 10 000 пациенти с дислипидемия на статинова терапия се установява средна честота на достигнат контрол на LDL-C при високорисковата популация пациенти от 67% спрямо 86% при пациентите с нисък риск[28]. В САЩ приблизително 35% от много високорисковите пациенти с коронарна болест и над 2 съпътстващи рискови фактора достигат препоръчваните от ATP III прицелни стойности на LDL-C от под 1.8 mmol/l. В световен мащаб при друга много високорискова пропорция пациенти (тази със захарен диабет и метаболитен синдром) се отчита много по-ниско ниво на достигане на прицелни стойности спрямо липсата на посочените заболявания[29]. Традиционно, употребата на статини е ограничена при пациентите с първично периферно атеросклеротично засягане и се използва в случаите за превенция на сърдечно-съдов инцидент при пациенти с преживян коронарен инцидент. Данните от US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) сочат, че независимо от подобреното познание, лекарствено лечение и контрол на LDL-C, наличието на повишени нива на LDL-C в общата популация е приблизително 26% при липсата на съществени различия в двата проследявани периода 1988-1994 г. и 1999-2004 г.[30]. В по-нова публикация, анализираща данните от NHANES за периода 2003-2004 г., се докладва до 40% контрол за LDL-C и non-HDL-C при пациентите с установено сърдечно-съдово заболяване, спрямо 85-89% при пациентите в условия на първична превенция[31]. За България данните от EUROASPIRE III сочат приблизително 62% болнична прескрипция на статини при пациенти с установена коронарна болест. Независимо че в рамките на 6-месечен период 59.1% от пациентите продължават приема на предписания медикамент, честотата на повишен LDL≥2.5 mmol/l е 73.9% (Фиг. 3)[32,33].

Фигура 3: Честота на повишен LDL-C


  
Подобни са и публикуваните резултати от CEPHEUS България, включващо данните на 2 500 пациенти, които получават медикаменти за намаляване на холестерола от минимум три месеца с оглед първична или вторична превенция на сърдечно-съдовите инциденти[20,34]. Въпреки че пациентите приемат лечение за понижаване на холестерола, изследваната липидограма показва, че над половината от тях не постигат препоръчваните стойности на LDL-C, като честотата на постигнат контрол е 35% при пациентите с много висок риск и 18% при тези със SCORE ≥5% и общ холестерол ≥5 mmol/l или LDL-C≥3 mmol/l (Фиг. 4).

Фигура 4: Централизирано българско проучване за недолекуването на хиперхолестеролемията

     


Нови данни за ефикасност и безопасност на статиновата терапия в условията на вторична профилактика на ССЗ

Успоредно с прилаганите нефармакологични мерки сред лекарствените средства за лечение на хиперхолестеролемията с доказан ефект върху редукция на сърдечно-съдовите инциденти е водещо значението на хид­рокси-метил-глутарил СоА-редуктазните инхибитори (статините). При редица пациенти, като тези с много висок риск, тяхното приложение е доказано, независимо от изходните нива на LDL-C. Други групи пациенти, показани за статинова терапия, са тези с висок риск (SCORE ≥5% или <10%) и стойности на LDL-C над 2.5 mmol/L, както и тези с умерен риск (SCORE ≥1-5%), при които LDL-C остава над 3 mmol/L, независимо от приложените немедикаментозни мерки.

Няколко нови мета-анализи хвърлят допълнително светлина върху ефикасността и безопасността на статиновата терапия при отделни клинични индикации. Мета-анализът на CTT от 2010 г. включва близо 170 000 пациенти от общо 26 рандомизирани проучвания[4]. Този мета-анализ допълва публикуваните през 2005 г. резултати на същия колектив за приблизително 20% редукция на съдовите инциденти (коронарна смърт, нефатален МИ, коронарна реваскуларизация или смърт) за всеки 1 mmol/L понижение на LDL-C при употребяващите статинова терапия[11]. Специален интерес за авторите е въпросът дали редукцията на LDL-C с около и над 50% от изходните нива е свързана с намаление честотата на големите сърдечно-съдови инциденти спрямо обичайната 30-40% редукция при употреба на стандартна доза статин. Освен данните за ефикасност, е проследена и безопасността, свързана с достигане на ниски нива на LDL-C. В търсене на отговор са включени данните от две групи проучвания – 5 проучвания (39 612 болни) с интензивна срещу стандартна доза статин и среден период на проследяване 5.1 години и 21 проучвания (129 526 болни) на стандартна доза статин спрямо плацебо и средно 2.8-годишен период на проследяване. Публикуваните резултати са особено важни в няколко направления:

Установява се значима 10% пропорционална редукция на общата смъртност и 14% на смъртността, дължаща се на съдови причини за 1 mmol/L понижение на LDL-C. Редукцията на съдовата смъртност е свързана с намаление на смъртността, дължаща се на коронарна болест с 20% и други сърдечни причини с 11% за mmol/L понижение на LDL, без значим ефект върху смъртността, дължаща се на мозъчен инсулт или други съдови причини.

Ефектът върху сърдечно-съдовите инциденти е значим още през първата година (12% редукция) и нараства с увеличаване на времето на приложение на статиновата терапия (~25% редукция за последващите години).

Намалението на релативния риск от големи сърдечно-съдови събития е пропорционално на понижението на LDL-C и е налице независимо от изходните стойности на LDL.

Високите дози статин водят до допълнително понижение на LDL-C със средно 0.51 mmol/L, което е свързано със значима допълнителна редукция на големите съдови събития с 15% (p<0.0001), на коронарната смъртност и нефатален миокарден инфаркт с 13% (p<0.0001), на нуждите от коронарна реваскуларизация с 19% (p<0.0001) и на исхемичен мозъчен инсулт с 16% (p=0.005) (Фиг. 5).

Фигура 5: Редукция на големи съдови събития за намаление на LDL-C с 1 mmol/l в проучвания сравняващи статин-плацебо и интензивна срещу стандартна доза статин


       

Намалението на LDL-C до много нис­ки стойности не води до повишаване на несъдовата смъртност или честотата на карциномите.
Налице е несигнификантно повишение честотата на рабдомиолиза единствено за сметка на високи дози Simvastatin (80 mg).

Друг мета-анализ на интензивна спрямо конвенционална статинова терапия представя данните от 41 778 пациенти в 10 рандомизирани проучвания. Установява се редукция на общата (RR0.75; 95% CI0.61-0.91, p=0.005) и сърдечно-съдова смъртност (RR0.74, 95% CI0.59-0.94, p=0.013) единствено при проучвания при пациенти след преживян остър коронарен синдром. Сравнено с умерения дозов режим, интензивната статинова терапия е свързана със значима 18% (p≤0.0001) редукция на нефаталния миокарден инфаркт и значима 14% редукция на мозъчен инсулт (p=0.006)[35].

Ефектът върху чернодробните ензими не е оценен в посочените мета-анализи, но съществуват достатъчно данни, че повишение на трансаминазите се наблюдава в до 10% от приемащите статин, то е дозозависимо, като само в 1% от случаите това повишение е над три пъти горната граница на нормата и налага преустановяване приема на статина[12,13]. Липсват обаче доказателства, че подобно повишение е израз на хепатотоксичност, която да налага често мониториране на чернодробните ензими или да е причина за лишаване на пациентите от доказано кардиопротективна терапия[14]. Обратно, Athyros и сътр. в post-hoc анализ на GREAСE проучването проследяват динамиката на трансаминазите и честотата на сърдечно-съдовите инциденти при пациенти с неалкохолен стетохепатит и изходно повишени до 3 пъти горна граница на нормата чернодробни ензими[15]. Резултатите от проучването категорично доказват понижение на ALAT в статиновата група за разлика от отчетеното повишение на показателя при пациентите, оставени без статинова терапия. Нещо повече, в хода на проследяването групата пациенти с изходно повишени чернодробни ензими, получаващи статин, имат достоверно по-ниска честота на сърдечно-съдови инциденти спрямо пациентите, които започват статинова терапия с нормални нива на ALAT.

Пациентите с остър коронарен синдром, доказано коронарно атеросклеротично засягане и след проведени коронарни интервенции са друга група болни с много висок риск и абсолютна индикация за провеждане на статинова терапия, независимо от изходните нива на LDL-C, с цел достигане и поддържане на таргет от под 1.8 mmol/L или над 50% от изходните нива. Post hoc анализ на проучването TNT (The Treating to New Target Тrial) доказа значима редукция на честотата на големи сърдечно-съдови инциденти и на смъртността от коронарна болест, нефатален миокарден инфаркт и мозъчен инсулт с понижаване на нивата на LDL-C в хода на терапията. За отбелязване е фактът, че най-ниска честота на сърдечно-съдови инциденти се отчита при достигнати нива на LDL-C<1.66 mmol/l (значимо под препоръчвания в сегашните ръководни правила 1.8 mmol/l) при липса на съществен сигнал по отношение на безопасност[36].

Сред пациентите с предходни коронарни интервенции, съставляващи приблизително половината от включените в проучването пациенти, разбираемо се отчита по-ниска честота на последващи големи сърдечно-съдови усложнения. Независимо от това, инициирането и поддържането на интензивна статинова спрямо конвенционална терапия води до допълнителна 21% редукция на големите сърдечно-съдови инциденти и 27% редукция на повторни реваскуларизации при запазване на общия благоприятен резултат на проучването[37]. Сред групата пациенти със захарен диабет и лека до умерена бъбречна дисфункция ефектът на интензивната статинова терапия е 35% редукция на релативния риск от големи сърдечно-съдови инциденти спрямо конвенционалната употреба на статин. При тази високорискова популация пациенти NNT за превенция на един сърдечно-съдов инцидент за 4.8-годишен период е оценен на 14[38].

Наскоро публикуван мета-анализ на Patti и сътр. обединява наличните данни за значението на претретирането с висока доза статин преди провеждането на коронарна интервенция, последвано от продължителен прием при пациенти с ОКС или стабилна ангина пекторис[5]. В анализа са включени данните от 13 рандомизирани проучвания и 3 341 пациенти. Сравнени с болните, които не са получили статин или той е в ниска доза (n=1 649), претретираните с висока доза (80 mg Atorvastatin или 40 mg Rosuvastatin) пациенти имат достоверно по-малко перипроцедурни миокардни инфаркти (44% редукция на риска, p<0.00001). Честотата на големи сърдечни усложнения (смърт, миокарден инфаркт, реваскуларизация на таргетен съд) в рамките на 30-дневен период на наблюдение също е значимо по-ниска в групата пациенти, третирани с висока доза статин (7.4% срещу 12.6%, 44% редукция на риска, p<0.00001). За отбелязване е фактът, че благоприятният ефект е независим от клиничната индикация за перкутанна интервенция – ОКС или стабилна ангина, установява се както при пациенти без, така и при такива на хроничен прием на статин и е най-голям сред пациентите с висока възпалителна активност, маркирана с повишение на hsCRP[5,16]. Като възможно обяснение авторите обсъждат редица плейотропни ефекти – подобряване на коронарната микроциркулация, потискане на възпалителния процес и ендотелната активация, антитромбозно действие. Резултатите от този мета-анализ препотвърждават значението на възпалителната компонента в развитието на атерогенезата и отново поставят въпроса за двоен таргет (успоредно достигане на прицелни нива на LDL и hsCRP) в хода на статиновата терапия, каквито доказателства вече съществуват от проучвания в условията на първична и вторична профилактика[17-19].

В публикуван от Preiss и сътр. мета-анализ се обединяват данните от пет проучвания с интензивна спрямо стандартна статинова терапия по отношение на нововъзникнал захарен диабет в хода на лечението[39]. Изследователите установяват, че спрямо обичайната терапия се наблюдава един нов случай на захарен диабет на 498 лекувани с висока доза статин пациенти. За разлика, броят пациенти, които е необходимо да бъдат лекувани за една година с оглед на превенция на един сърдечно-съдов инцидент при интензивна доза, е 155. Тези резултати сочат благоприятно съотношение полза-риск при употреба на интензивната статинова терапия. Обсъдени заедно, доказателствата от публикуваните рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи подкрепят стратегията на ранно иницииране на интензивна статинова терапия при пациентите с коронарна болест или рисков еквивалент с оглед оптимална редукция на риска с последваща модификация на дозировката, когато това е необходимо с оглед налични странични ефекти.


Статини при първична профилактика

Използването на статини при пациенти без установено сърдечно-съдово заболяване е въпрос с голямо значение за здравната система. От една страна, този вид индикация би обхванала голям брой хора с относително нисък сърдечно-съдов риск, които би трябвало да приемат статини за продължителен период от време, от друга, възможността за предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти е фактор, който неоспоримо накланя везните към по-широкото им приложение в първичната профилактика.

В мета-анализ от 2008 г. са включени 20 рандомизирани клинични проучвания с общо 63 899 участници, при които статиновата терапия се сравнява спрямо плацебо, стандартна терапия или липса на терапия[40]. Авторите установяват значимо намаление на общата смъртност – относителен риск (RR – relative risk) 0.93 (95% доверителен интервал – CI:0.78-0.99, р=0.03), на сърдечно-съдовата смъртност – RR 0.89 (95% CI:0.81-0.98, р=0.01), значително понижение на общата честота на нежелани сърдечно-съдови събития – RR 0.85 (95% CI:0.77-0.95, р=0.004) и на нефаталния МИ-RR0.77 (95% CI:0.63-0.95, р=0.01). По отношение на несърдечно-съдовата смъртност двете сравнявани групи (със или без прием на статин) не се различават значимо помежду си, което показва, че наблюдаваното намаление в общата смъртност се дължи основно на редук­ция в честотата на сърдечно-съдовата смъртност. Приемът на статин не повлиява съществено честотата на инсултите, както и смъртността в резултат на инсулт. Честотата на поява на стенокардия и на коронарните реваскуларизации също не показва значима разлика в зависимост от приложението на статин.

Друг мета-анализ изследва ефекта от приложението на статин при лица без установено ССЗ, но с наличие на сърдечно-съдови рискови фактори[41]. Мета-анализът включва 10 проучвания с общо 70 388 участници, на средна възраст 63 години, 34% са жени, 23% са със захарен диабет (ЗД). Средното проследяване при включените в мета-анализа клинични проучвания е 4.1 г. И тук авторите установяват статистически значимо намаление на общата смъртност – RR 0.88 (95% CI:0.81-0.96) и на значимите сърдечно-съдови събития RR 0.70 (95% CI:0.61-0.81), но също така и на големите мозъчно-съдови инциденти RR0.81 (95% CI:0.71-0.93). При изследване в различни подгрупи (мъже или жени, възраст под или над 65 години, наличие или липса на ЗД) положителните ефекти на терапията със статин запазват своята статистическа значимост. В този мета-анализ не се установява повишена честота на злокачествените заболявания във връзка с приложението на статин.
В дискутирания мета-анализ на CTT от 2010 г. се установява редукция на сърдечно-съдовите инциденти с една пета при пациенти без предходно съдово заболяване. Естествено продължение е анализът на СТТ върху пациенти с нисък риск от сърдечно-съдови заболявания, публикуван през 2012 г.[42] Индивидуалните данни на участниците в Cholesterol Treatment Trialists` Collaboration мета-анализ от 2012 г. показва, че статините са ефективни и безопасни при лица с 5-годишен риск от голямо съдово събитие <10%, включително и <5%, като за всеки 1.0 mmol/l редукция на LDL-C се предот­вратяват 11 големи съдови събития 1000 лекувани със статин за 5 г. При пациенти с 5-годишен риск ≥5%-<10% по NCEP – ATP III се установява значима редукция на релативния риск от: големи коронарни събития: нефатален МИ, коронарна смърт – 39%, инсулт – 23%, коронарни реваскуларизации – 37% и големи съдови събития – 31% при понижаване на нивото на LDL-C с 1 mmol/l със статин. Няколко данни от този нов мета-анализ са изключително интересни. На първо място се отчита сходна редукция на риска и при пациентите от най-нискорисковата група, тези с 5-годишен риск <5%, като не се наблюдава хетерогенност на резултатите. В детайлните анализи редукцията на мозъчния инсулт за 1 mmol/l понижение на нивата на LDL-C (RR 0.85) също е независим от изходния риск на пациента. При пациентите без данни за предходно съдово заболяване статините редуцират риска от съдова (RR 0.85) и обща смъртност (RR 0.91) за 1 mmol/l редукция на LDL-C, като пропорционалната редукция на посочените крайни точки на анализ е сходна в различните рискови категории.
Интересен факт е, че благоприятният ефект върху смъртността се запазва и при изключване от анализа на пациентите със захарен диабет и хронично бъбречно увреждане. Подобно на предходни анализи не се установява повишение на честотата на карциноми, на смъртността, дължаща се на карциноми и на несърдечно-съдовата смъртност. Отчита се малко повишение на честотата на миопатия (0.5 на 1 000 лекувани за 5-годишен период), което е дозозависимо и единствено свързано с употребата на висока дозировка 80 mg Simvastatin. Отчита се повишение на честотата на хеморагичен инсулт за mmol/l редукция на LDL-C в рамките на 0.5 на 1 000 лекувани за 5 г., като ползата от редукция на исхемичните инсулти значимо надхвърля потенциалната вреда дори при всички пациенти, независимо от нивото на изходния риск, дори и при най-нискорисковата група под 5%.

СТТ мета-анализ от 2012 г. – Редукция на честотата на сърдечно-съдови инциденти, инсулт, коронарна реваскуларизация при различно ниво на риска в условията на първична превенция.

От проучванията със статини в контекста на първична профилактика особено интригуващи са данните от JUPITER[43]. Това двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване оценява дългосрочния ефект на розувастатин при 17 802 пациенти с потенциално завишен сърдечно-съдов (СС) риск в резултат на повишен високочувствителен C-реактивен протеин. Първична крайна цел на проучването е комбинираната честота на МИ, инсулт, артериална реваскуларизация, хоспитализация по повод нестабилна стенокардия и сърдечно-съдова смъртност. Достигане до първичната крайна цел се наблюдава значително по-рядко в групата с прием на rosuvastatin в сравнение с плацебо – HR0.56; 95% CI0.46-0.69, р<0.00001.

Значима е също така и степента на редукция на честота на индивидуалните показатели на фона на активно лечение с rosuvastatin – по-рядко се наблюдават МИ, инсулт, реваскуларизация, нестабилна стенокардия, комбинацията от МИ, инсулт и сърдечно-съдова смъртност, понижена е и честота на общата смъртност. Посочените благоприятни ефекти запазват своята значимост при анализ във всички предварително определени подгрупи, включително в подгрупата, дефинирана като нискорискова (Framingham risk score <10%). На базата на резултатите от това проучване Европейската лекарствена агенция одобрява приложението на rosuvastatin за първична профилактика на сърдечно-съдови инциденти при пациенти с висок сърдечно-съдов риск, оценен като Framingham risk score >20% или SCORE ≥5%, но със стойности на LDL холестерола, които не налагат фармакологична намеса. Специално за тази подгрупа болни авторският колектив на JUPITER излезе със самостоятелна публикация в European Heart Journal[44], като комбинираната честота на МИ, инсулт и сърдечно-съдова смъртност намалява приблизително наполовина при приложение на rosuvastatin спрямо плацебо в рамките на проследяване от 1.8 г. – от 18.2 г. на 9.4 сърдечно-съдови събития на 1 000 човеко-години. Абсолютната редукция на риска в нивото на събитията за 1 000 пациенто-години е 8.8.

Обсъждайки приложението на статин и то в контекста на първичната профилактика, трябва да се обърне внимание и на неговата безопасност. В споменатите до тук проучвания не е наблюдавана повишена честота на злокачествени заболявания, рабдомиолиза или влошаване на бъбречната функция, свързани с приложението на росувастатин[43-45]. Данните от JUPITER акцентират върху може би най-актуалния въпрос – новопоявил се диабет в хода на терапията със статини[39,46,47]. Скорошна публикация в Lancet ясно показва, че пациентите, които развиват диабет, имат един или повече от рисковите фактори за развитие на заболяването още преди началото на активната терапия – метаболитен синдром, повишена кръвна захар на гладно, BMI>30 kg/m2 или HbA1C>6%[48]. Реално, при пациентите без рискови фактори за поява на диабет и нормални изходни стойности на гликиран хемоглобин, не се отчита повишен риск от развитие на диабет. Редукцията на сърдечно-съдовите инциденти при пациентите със или без рискови фактори за диабет в проучването е от един и същи порядък, което ясно демонстрира, че благоприятният ефект от дългосрочната статинова терапия надхвърля риска от развитие на диабет.

На базата на резултатите от представените мета-анализи може да се обобщи, че изписването на терапия със статини при пациенти без анамнеза за ССЗ, но с наличие на рискови фактори, е свързано със значимо намаление на общата смъртност и честотата на неблагоприятните сърдечно-съдови събития. Въздържанието от употреба на този доказал кардиопротективната си роля клас медикаменти при пациенти със или без рис­кови фактори за захарен диабет и индикации за терапия би ги лишил от лечение с потенциал да редуцира честотата на сърдечно-съдовите инциденти и смърт в дългосрочен аспект.


Заключение

Няколко фактора заслужават специално внимание при интерпретирането на посочените данни от проведените широкомащабни клинични проучвания, регистри и мета-анализи. На първо място, внимателният прочит на публикуваните епидемиологични проучвания сочи все още неоптимално използване на статиновата терапия, като инструмент на съвременната превантивна медицина. Извън коронарната болест, където основен проб­лем се явява продължителността на терапията и използваната дозировка на статините, тяхната употреба за превенция и дори лечение на други атеротромботични инциденти, като периферно съдово засягане, мозъчно-съдова болест, високорискови състояния (захарен диабет, хронична бъбречна недостатъчност и други), е далеч от оптималното. Още по-малък е броят на пациентите, достигащи препоръчваните в ръководните правила прицелни стойности за LDL-C. Обичайно, това се отдава на страх от странични ефекти и лекарствени взаимодействия, който трябва да се базира също на наличните данни и на винаги съществуващия в природата баланс между полза и риск.
На второ място, дори при постигане на значима редукция от изходните нива на LDL-C, резултатите от проучвания, използващи твърде крайни точки на проследяване демонстрират висок остатъчен риск от бъдещи инциденти. Пример в тази насока предоставят резултатите от Heart Protection Study, включващо над 20 000 пациенти и регистриращо честота на сърдечно-съдови инциденти 19.8% при пациентите лекувани със статин спрямо 22.3% в контролната група. Зад впечатляващата 24% редук­ция на релативния риск при активно третираните пациенти е очевидно, че 76% от усложненията не са превантирани, като остатъчният риск е най-висок сред диабетиците с коронарна болест[49]. Подобни резултати акцентират както върху кумулативната природа на сърдечно-съдовия риск, така и върху значението и на други важни компоненти на атерогенния липиден профил, като високите триглицериди, нисък HDL-C и малките плътни LDL. За съжаление, до настоящия етап клиничните проучвания с употреба на медикаменти, целящи модифициране на посочените компоненти на липидограмата, не дават доказателства за редукция на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Не трябва да се пренебрегва фактът, че в допълнение към понижаването на LDL холестерола, статините притежават и редица холестерол-независими, плейотропни ефекти върху ендотелната функция, съдово възпаление, имуномодулация и др. Интересът към посочените ефекти през последните години е изключително висок, както и нарастващият брой публикувани данни[50].

На четвърто място, за разлика от ефекта на статините в условията на първична и вторична превенция, при пациентите с хронична сърдечна недостатъчност (проучвания CORONA и GISSI HF) и хрониохемодиализа (проучване AURORA) включването на статин в терапията не намалява риска от сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или мозъчен инсулт при регистрирана значима редукция на хоспитализациите при пациентите със систолна СН с исхемична генеза[52-56]. Подобни резултати потвърждават концепцията за водещата роля на статините в превенцията на сърдечно-съдовите инциденти, в напреднал етап и при наличие на състояния, при които коронарната болест не е основна причина за смъртен изход, тяхното приложение изглежда по-малко ефективно.

Твърде вероятно една голяма част от отчетените сърдечно-съдови инциденти при инициирана статинова терапия е свързана с твърде късното ú начало, в твърде ниската доза, както и за твърде кратък период за отчитане пълната гама благоприятни ефекти[57].

Допълнителна светлина в тази насока дават клинични проучвания, като акцентират върху ефекта на статиновата терапия върху прогресията на атеросклеротичните плаки, оценени посредством подходящи сурогатни маркери, както и върху модулиране на възпалителния процес в артериалната стена. Резултатите от посочените широкомащабни клинични проучвания потвърждават, че използването на високоефективен статин като монотeрапия може да забави и дори да предизвика регресия на атеросклеротичния процес.

За разлика от ASTEROID, включващ високорискови пациенти с установена коронарна болест, в METEOR спектърът на индикация за статинова терапия се разширява, като се доказва позитивен ефект дори и при асимптомни пациенти със субклинични промени на каротидните артерии и нисък риск от сърдечно-съдови инциденти.

Следващото доказателство бе предоставено от резултатите на JUPITER, като бе установена полза от лечение с Rosuvastatin при пациенти с ниски холестеролови нива и повишен високосензитивен С-реактивен протеин в рамките на проучване, използващо твърди крайни точки на проследяване[58-61]. Без съмнение резултатите от JUPITER пораждат редица въпроси относно фактора време в инициирането на статинова терапия с оглед на постигане на максимална ефективност, продължителност на провежданата терапия и потенциала на някои по-малко изследвани показатели като CRP с оглед идентифицирането на пациенти, които независимо от „добрия” си липиден профил, биха се благоприятствали от статинова терапия[62,63].

  

           

Kнигопис:
1.    The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555.
2.    The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818.
3.    The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias addenda. European Heart Journal; doi:10.1093/eurheartj/ehr169.
4.    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
5.    Patti G, Cannon C, Murphy SA et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention. A collaborative patient-level meta-analysis og 13 rando­mi­zed studies. Circulation 2011; 123: 1622-1632.
6.    Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14(Suppl 2):S1–S113.
7.    Cooney M, Dudina A, Bacquer DD, Fitzgerald A, Conroy R, Sans S, Menotti A, Backer GD, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I. How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:304–314.
8.    Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Wilhelmsen L, Sans S, Menotti A, De Backer G, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I M. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611–616.
9.    Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316–322.
10.    Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H, Fuller J, France M, Hitman GA, Livingstone SJ, Neil HA, Newman CB, Szarek M, DeMicco DA, Durrington PN. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem 2009;55:473–480.
11.    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–78.
12.    Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, de CraenA J, Knopp RH, Nakamura H, Ridker P, van Domburg R, Deckers JW. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
13.    Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52: 1769–1781.
14.    Bader T. The myth of statin-induced hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 2010; 105: 978–80.
15.    Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al, for the GREACE Study Collaborative Group. Safety and effi cacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
16.    Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary interventions: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:558–565.
17.    Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, de Lemos JA, Blazing MA, McCabe CH, Califf RM, Braunwald E. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am J Cardiol 2007;100:1047–1051.
18.    Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009;373:1175-1182.
19.    Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
20.    Н. Гочева. ХII Национален конгрес по кардиология. Cepheus – основни резултати. Албена 2010, 7-10.10.
21.    Ballantyne C, Weiss R, Moccetti T et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease – results from the EXPLORER study. Am J Cardiol 2007; 99: 673-80.
22.    Rosebo A, Pedersen T, Boman K et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359:1343-56.
23.    SHARP Collaborative group. A randomized trial to assess the effects of lowering LDL-C among 9438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010; 160: 785-94.
24.    Jones P, Hunninghake D, Ferdinand K et al. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther 2004; 26: 1388-99.
25.    Villines TC, Stanec E, Devine P et al. The ARBITER 6-HALTS Trial: final results and the impact of medication adherence, dose and treatment duration. JACC 2010: 55: 2721-26.
26.    The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL-c levels receiving intensive statin theraphy. NEJM 2011; DOI 10=1056/NEJMoa1107579.
27.    ACCORD study group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. NEJM 2010; 362:1563-74.
28.    Waters DD, Brotons C, Chiang CW, Ferrières J, Foody JA, Jukema JW, Santos RD, Verdejo J, Messig M, McPherson R, Seung KB, Tarasenko L, for the Lipid Treatment Assessment Project 2 Investigators. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving lowdensity lipoprotein cholesterol goals. Circulation 2009;120:28 –34.
29.    Jukema JW, Chiang CW, Ferrières J, Santos RD, Verdejo J, Waters DD, Messig M, Tarasenko L. Lipid goals among patients with diabetes or metabolic syndrome: Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) 2. Curr Med Res Opin 2010;26:2589–2597.
30.    Hyre AD, Muntner P, Menke A, Raggi P, He J. Trends in ATP-IIIdefined high blood cholesterol prevalence, awareness, treatment and control among U.S. adults. Ann Epidemiol 2007;17:548–555.
31.    Ghandehari H, Kamal-Bahl S, Wong ND. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: the National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2004. Am Heart J 2008;156:112–119.
32.    Kotzeva et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2009, Vol 16 №2
33.    Б. Георгиев. Познаване на конвенционалните рискови фактори за сърдечно-съдова болест и тяхното лечение и контрол в реалния живот според международните препоръки. Докторска дисертация НКБ, 2012.
34.    Gotcheva N. et al, Poster presented at 9th ICCAD FROM PREVENTION TO INTERVENTION Venice, Italy October 23-26, 2011.
35.    Mills EJ, O’Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, Briel M. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of _40,000 patients. Eur Heart J 2011;32:1409–1415.
36.    LaRosa JC, Grundy SM, Kastelein JJP, Kostis JB, Greten H, for the Treating to New Targets (TNT) Steering Committee and Investigators. Safety and efficacy of atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with coronary heart disease (a post hoc analysis of the Treating to New Targets [TNT] Study). Am J Cardiol 2007;100:747–752.
37.    Johnson C, Waters DD, DeMicco DA, Breazna A, Bittner V, Greten H, Grundy SM, LaRosa JC. Co­mparison of effectiveness of atorvastatin 10 mg versus 80 mg in reducing major cardiovascular events and repeat revascularization in patients with previous percutaneous coronary intervention (post hoc analysis of the Treating to New Targets [TNT] Study). Am J Cardiol 2008;102:1312–1317.
38.    Shepherd J, Kastelein JP, Bittner VA, Carmena R, Deedwania PC, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman AL, Wenger NK, for the Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary artery disease, diabetes, and chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2008;83:870–879.
39.    Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy. JAMA 2011;305:2556 –2564.
40.    Mills E., Rachlis B., Wu P. et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patient. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1769-1781.
41.    Brugts J., Yetgin T., Hoeks S. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
42.    Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent CThe effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):581-90. Epub 2012 May 17.
43.    Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.
44.    Koenig W., Ridker P. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European systematic coronary risk evaluation risk ≥5% or Framingham risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Eur Heart J 2011; 32(1):75-83.
45.    Stein E., Vidt D., Shepherd J. et al. Renal safety of intensive cholesterol-lowering treatment with rosuvastatin: A retrospective analysis of renal adverse events among 40,600 participants in the rosuvastatin clinical development program. Atherosclerosis. 2012 Jan 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22304793.
46.    Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735-742.
47.    FDA. FDA expands advice on statin risks. Available at: http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm. Accessed September 5, 2012.
48.    Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380(9841):565-571.
49.    Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.
50.    Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
51.    A.S. Postadzhiyan, A. V. Tzontcheva, I. Kehajov, S. Kyurkchiev, MD. Apostolova, B. Finkov. Effect of conventional and more aggressive Rosuvastatin treatment on markers of endothelial activation. Journal of Medical Biochemistry 2008; 27 (4): 432-438.
52.    Kjeskus J, Apetrei E, Barrios V, et al. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-2261.
53.    Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, Cohen-Solal A, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.
54.    GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1231-1239.
55.    Fellstrцm BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395-1407.
56.    Strippoli GFM, Craig JC. Sunset for statins after AURORA. N Engl J Med. 2009;360:1455-1457.
57.    Libby P. The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1225-1228.
58.    Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin the­rapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295:1556-1565.
59.    Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls JS. ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasoundderived coronary atheroma burden. Circulation. 2008;117:2458-2466.
60.    Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, highdensity lipoprotein cholesterol and regression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2007;297:499-508.
61.    Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low risk individuals with subclinical atherosclerosis. JAMA. 2007;297:1344-1353.
62.    Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extra-lipid effects of rosuvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2008;13:157-174.
63.    Mora S, Musunuru K, Blumenthal RS. The clinical utility of high-sensitivity C-reactive protein in cardiovascular disease and the potential implication of JUPITER on current practice guidelines. Clin Chem. 2009;55:219-228.

Редукция на големи съдови събития за намаление на LDL-C с 1 mmol/l в проучвания сравняващи статин-плацебо и интензивна срещу стандартна доза статин