Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2016

Рискови фактори за развитие на захарен диабет след чернодробна трансплантация

виж като PDF
Текст A
И. Даскалова1, Ц. Тотомирова1, Н. Владов2, И. Такоров2
1Клиника Ендокринология и болести на обмяната, 2Клиника по жлъчно-чернодробна-панкресна хирургия и трансплантология, Военно-медицинска академия, гр. София


Новоустановеният след чернодробна трансплантация захарен диабет е често метаболитно усложнение и се асоциира с по-лош краен изход. По определение като посттрансплантационен захарен диабет се описва състояние на новопоявилo се след трансплантация на орган заболяване при пациенти, при които не е имало завишаване на гликемиите преди оперативната интервенция. Състоянието e често усложнение при трансплантация на солиден орган, чиято честота се регистрира в 2-53% от случаите[1,2]. Според различни автори то се проявява в различен брой случаи – 20-50% след бъбречна трансплантация, 20-33% след чернодробна, 26-40% след белодробна, 15% при трансплантация на костен мозък и 28-30% след сърдечна трансплантация[3,4,5]. Разликите в данните се дължат на различия в дизайна на проучванията, изследваните групи и времето на провеждане на изследването.

Препоръките на международната консенсусна група относно новопоявил се захарен диабет след трансплантация стандартизира диагностичните критерии от 2003 год. и препоръчва диагнозата да се базира на критериите на Американската диабетна асоциация[16]. Посттрансплантационният диабет се диагностицира след откриване на две кръвни захари на гладно над 7.1 mmol/l, случайно замерена стойност на кръвните захари над 11.1 mmol/l или стойност на кръвната захар над 11.1 mmol/l на втория час при обременяване със 75 g при орален глюкозо-толерантен тест. Използването на гликиран хемоглобин (HbA1c) за диагнозата на посттрансплантационния диабет не се препоръчва[5].

Посттрансплантационният диабет увеличава разходите при грижите за пациенти и повишава риска от малфункция на графта, инфекция, кардиоваскуларно заболяване и смърт, въпреки че някои изследвания не потвърждават това[6]. Сред факторите, повишаващи риска за развитие на посттрансплантационен диабет са традиционните фактори, водещи до повишаване на честотата на захарен диабет тип 2 в общата популация като възраст, фамилна анамнеза за захарен диабет, хепатит C вирусна (HCV) инфекция, свръхтегло и обезитет, етническа принадлежност, но същевременно с голямо значение са някои специфични фактори, свързани с трансплантацията, като високи дози имуносупресивни агенти – главно глюкокортикостероиди и калциневринови инхибитори. Някои нови имуносупресивни агенти, използвани да подобрят изхода след трансплантация, имат определено въздействие върху метаболитните промени, като хиперлипемия и хипергликемия[8].
Превенцията на посттрансплантационен диабет е възможна чрез оценка на риска за развитието му претрансплантационно и посттрансплантационно прецизиране на избора и дозата на имуносупресивните медикаменти[9]. Различни изследвания представят ролята на някои независими предикторни фактори като претрансплантационното ниво на серумен адипонектин за определяне на пациентите, рискови за развитие на посттрансплантационен диабет[10]. Ниските нива на магнезий преди трансплантацията и ниските му нива в ранния следоперативен период са независими рискови фактори за развитие на посттрансплантационен диабет, като вероятният механизъм е понижената инсулинова чувствителност, предизвикана от ниските магнезиеви нива[11]. Хипомагнезиемията е често усложнение в първите дни след операцията и се асоциира особено с употребата на калциневринови инхибитори като се смята, че е една от причините за повишената честота на посттрaнсплантационния диабет при имуносупресивните режими, базирани на употребата на калциневринови инхибитори[12].

Приложението на сакролимус се асоциира с влошаване на инсулиновата резистентност[13]. mTOR инхибиторите също имат вероятен продиабетогенен дефект, който обаче вероятно не е свързан с нивата на магнезия.

Преоперативно всеки пациент трябва да бъде оценен по отношение на наличие на влошен въглехидратен толеранс и диабет. Необходимо е да се идентифицират всички рискови фактори и придружаващи заболявания. Рис­ковите фактори са разделени в две групи – такива, които не могат да бъдат модифицирани, и такива, които потенциално могат да бъдат променени[1] (Табл. 1).

Таблица 1: Рискови фактори за посттрансплантационен диабет

Немодифицируеми

Потенциално

модифицируеми

Модифицируеми

Етническа принадлежност

Инфекции

Имуносупресивна терапия

Възраст над 40 год.

HCV

Кортикостероиди

Пол на реципиента (мъж)

CMV

Такролимус

Пол на донора (мъж)

Нарушен въглехидратен толеранс предоперативно

Микофенолат мофетил

Анамнеза за диабет в семейс­твото

 

Обезитет (по-висок BMI)

Трупен донор

 

Компоненти на метаболитния синдром

Анамнеза за остро отхвърляне

 

 

   

Други рискови фактори за пост­трансплантационен диабет са нивата на глюкоза, както и употребата на такролимус, особено във високи дози през първия месец след трансплантацията[15].

Цел на нашето изследване е оценката на рисковите фактори за възникване на захарен диабет след чернодробна трансплантация.


Материали и методи

Изследвахме 44 пациенти (възраст 42.2±10.46 год., 77.3% мъже), които претърпяха чернодробна трансплантация във Военно-медицинска академия, София. Бяха анализирани: серумните глюкозни нива през първите постоперативни дни, на първия, шестия и дванадесетия постоперативен месец, общата доза на приложените кортикостероиди, микофенолат мофетил, такролимус. Оценихме зависимостта на развитие на пост­трансплантационен диабет от пола, възрастта, индекса на телесната маса (BMI), липидния профил, етиологията на чернодробната недостатъчност, нивата на магнезия и витамин D.


Резултати

Девет от нашите пациенти бяха диагностицирани с новоустановен захарен диабет (20.45%), 66.6% от тях бяха мъже. Установена бе разлика между възрастта на пациентите с пост­трансплантационен диабет (45.40±10.21 год.) в сравнение с тези с нормален въглехидратен толеранс (p<0.05). Тези пациенти бяха и с по-висок BMI (32.56±2.36 kg/m2 vs. 25.11±4.11 kg/m2) (p<0.05).

Не беше отчетено различие между нивата на витамин D след трансплантация и магнезиевите нива преди трансплантация, но нивата на магнезия след оперативната интервенция се различаваха статистически (0.61±0.01 mmol/l vs. 0.73±0.08 mmol/l), p=0.007.

Алкохолната цироза и хепатит C инфекцията бяха определени като допълнителен рисков фактор за пост­трансплантационен диабет, а също и по-високите дози на получените кортикостероиди и такролимус. Не беше установена статистически сигнификантна зависимост за развитието на посттрансплантационен диабет в зависимост от наличието или не на CMV-инфекция, преоперативните нива на липидите, наличието на преоперативната артериална хипертония. Липсва сигнификантност в повишението на острото органно отхвърляне при пациентите с пост­трансплантационен диабет или на други усложнения, асоциирани с графта. Повишените нива на холестерола, триглицеридите, CRP, а също и пост­оперативно по-високи нива на кръвното налягане бяха открити в групата с новоустановен диабет, без да са сигнификантно значими.   


Дискусия

Честотата на новоустановения диабет след трансплантация на солиден орган (сърце, бъбреци, черен дроб) варира в границите 2-53%[1,13], като неточността в данните се определя основно поради използваните различия в дефинициите. Критериите са включвали персистираща хипергликемия (нива на серумната глюкоза ≥11.1 mmol/l, регистрирани 2 седмици след начало на стероидната терапия и поддържани след наблюдаван период от две седмици), а също и необходимостта от антидиабетни агенти след дехоспитализация. Понастоящем критериите за диагноза на влошен въглехидратен толеранс и захарен диабет се основават на тези, определени от Световната здравна организация и Американската диабетна асоциация[16].

Съобщаваната честота на ново­установен диабет след чернодробна трансплантация е различна според различните автори. Saliba и сътр. съобщават за честота от 22.7%, като при проследяване нарушения във въг­лехидратния толеранс се установява в 81.3% през първите 3 месеца след трансплантация[25]. Според Anderson и сътр. пациентите с посттрансплантационен диабет са 24% на 6-ти пост­оперативен месец[16]. При нашето изследване преходно нарушение във въглехидратния беше установен при 100% от трансплантираните болни, а девет от нашите пациенти бяха диагностицирани с новоустановен захарен диабет (20.45%). Пациентите с посттрансплантационен диабет бяха с по-високо средно ниво на гликемиите през първите 14 дни след трансплантацията, сравнени с тези, развиващи транзиентно нарушение на въглехидратния толеранс.

Фигура 1: Разлика в BMI (индекс на телесна маса) в двете изследвани групи (NODT-пациенти с посттрансплантационен диабет; nonNODT-пациенти без посттрансплантационен диабет)


Фигура 2: Разлика в магнезиевите нива в двете изследвани групи (NODT-пациенти с посттрансплантационен диабет; nonNODT-пациенти без посттрансплантационен диабет)

   
Влиянието на фармакологичната имуносупресивна терапия за развитие на постоперативен диабет

Ние следваме стандартизиран протокол на имуносупресивна терапия: глюкокортикостероид (Methylprednisolone): ден 1 – 5 mg/kg; ден 2 – 2.5 mg/kg; започвайки от 3-градиентна редукция на дозата с цел достигане и поддържане на ниво 5-20 mg/дневно; калциневринов инхибитор (такролимус) – 0.1 mg/kg/24 часа със системно лекарствено мониториране на терапевтичните нива – 10-15 ng/ml до крaя на първия месец; 7-15 ng/ml до края на третия месец; mycophenolatemofetil – 1000 mg/дневно добавено на седмия ден (при нужда). При остро отхвърляне на графта се прилага болус доза метилпреднизолон. Мониторирането на нивата на серумния такролимус спомага за определяне на точната доза.

Имуносупресивните лекарства имат съществено значение за развитието на посттрансплантационния диа­­бет[7,26], като всеки от тях има раз­личен диабетогенен ефект. Глюкокор­тикостероидите са с най-голямо значение за развитие на посттрансплантационен диабет[7,19] и този техен ефект се асоциира както с прилаганата доза, така и с продължителността на тяхното приложение. Главният патогенетичен механизъм е развитието на инсулинова резистентност е повишена чернодробна продукция на глюкоза и намалена периферна утилизация на глюкоза[14,21].

От калциневриновите инхибитори такролимус се смята, че има по-голям диабетогенен ефект от циклоспорин. Основни патогенетични механизми са β-клетъчната токсичност, намалената синтеза и секреция на инсулин[21]. Drachenberg и сътр. описват вакуолизация, апоптоза и аберантно имунохистохимично оцветяване на β-клетките при пациенти, третирани с циклоспорин или такролимус като ефектът е по-изявен при такролимус[17]. Cyclosporin A инхибира както ДНК, така и мРНК синтеза, а tacrolimus нарушава процеса на транскрипция на инсулиновата мРНК[22].

Болшинството пациенти, развиващи посттрансплантационен диабет, бяха мъже с алкохолна цироза, (един с вторична билиарна цироза), обезитет (BMI=32.56 kg/m2). Съответно те са били третирани с по-високи дози имуносупресивни лекарства. Не установих­ме връзка между възрастта и расата (всички пациенти бяха от кавказка раса) или наличие на CMV-инфекция.

Някои автори описват по-висока честота на отхвърляне на графта след чернодробна трансплантация при пациенти, развиващи посттрансплантационен диабет (50% спрямо 30% в контролната група)[23]. Ние не установихме такава зависимост, но регистрирахме по-голяма честота на поява на хипертензия, влошаване на липидния профил и по-високи нива на CRP – остро-фазов протеин на възпалението, който също е свързан с по-лош дългосрочен контрол на сърдечно-съдовия статус и развитие на тромботични усложнения, асоциирани с графта.

При оценка на пациентите, подлежащи на трансплантация, е задължително предоперативно да бъдат идентифицирани рисковите фактори и придружаващите заболявания[27]. Сред преоперативните фактори, асоциирани с рефрактерна хипергликемия в неохепаталната фаза – пол, Child Pugh скор, MELD скор, спешност на трансплантацията, нива на чернодробните ензими и отношението на размера донор/реципиент, като в последствие се добавя хирургичното време, серумният лактат, артериалното рН[28]. При селекцията на подходящ имуносупресивен режим трябва да се има предвид индивидуалният профил за развитие на диабет, относителният диабетогенен ефект на всеки имуносупресивен агент, балансирайки минималния риск за развитие на диабет с ефективна имуносупресия. Установената зависимост от BMI дава възможност да бъде повлиян и този аспект на диабетогенния риск чрез стремеж към нормализирането на килограмите.

Проследяването на пациентите с трансплантация налага грижи от мул­тидисциплинарен екип. Стриктното мониториране на кръвните захари е част от този контрол. При пациентите с по-голям оценен риск за развитие на посттрансплантационен диабет се обсъжда намаляване на дозата на кортикостероид, колкото е възможно по-рано, с оглед подобрение на влошения глюкозен толеранс.


Заключение

Определянето на факторите, предразполагащи към посттрансплантационен диабет, би допринесло за идентифициране на пациентите в риск и би подпомогнало грижите в пост­трансплантационния период, като предотврати усложненията и подобри преживяемостта.

Всички пациенти в претрансплантационния период трябва да бъдат оценени с оглед на влошения глюкозен толеранс. Необходимо е модифицируемите рискови фактори да бъдат идентифицирани и подходящо третирани. Стриктното мониториране на кръвните захари, подходящият подход и лечение, с оглед редукцията на възможността за развитие на посттрансплантационен диабет и свързаните с това усложнения, са наложителни в посттрансплантационния период. Изясняването на механизмите на възникването му би допринесло за подобряване на преживяемостта на пациентите и подобрение на грижите в постоперативния период.

  

 

Книгопис:
1.    Gomes М., Cobas R. Post-transplant diabetes mellitus, Diabetology & Metabolic Syndrome 2009, 1:14.
2.    Therasse A, Wallia A, Molitch ME. Management of posttransplant diabetes.Curr Diab Rep, 2013; 13(1): 121-9.
3.    Gosmanov AR, Dagogo-Jack S., Predicting, managing and preventing new-onset diabetes after transplantation, Minerva Endocrinologica, 2012, 37 (3): 233-46.
4.    Pageaux GP, Faure S, Bouyabrine HH, Bismuth M, Assenat A. Longterm outcomes of liver transplantation: diabetes melliyus. Liver Transpl 15: 376-382.
5.    Kesiraju S, Paritala P, Roo Ch UM, Sahariah S. New onset of diabetes after transplantation – an overvie of epidemiology, mechanism of development of diagnosis. Transpl Immunol 2014: 30 (1):52-8.
6.    American Diabetes Association. Standarts of medical care diabetes-2014. Diabetes care 34: S11-S61.
7.    Anderson AL, Lewis DA, Stenke DT, Ranjan D, Smith KM, Cliffort TM. Effects of hyperglycemia on the development off the new-onset diabetes after transplantation. Prog Transplant, 2009, 19 (4): 298-303.
8.    Bonato V., Cataldo D., Dotta F., Carmellini M. Diagnosis and approach to posttransplant diabetes, Curr Diab Rep, 2009, 9 (4); 317-323.
9.    Jenssen T., Hartmann A. Prevention and management of transplant associated diabetes, Exp Opinion, 2011, 12 (17), 2641-2655, doi: 10.1517/ 14656566. 2011. 628936.
10.    Bayes B, Lauzurica R, Granade ML, SerraA, Bonet J, Fontsere N, Salinas I, Romero R. Adiponectin and risk of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation. Transplantation, 2004, 78 (1): 26-30.
11.    Van Laecke S., F. Desiden, A. Geerts, H van Vlierberghe, F. Berrevoet, X. Rogiers, R. Trois, B. de Hemptine, R. Vanholder, I. Colle. Hypomagnesemia and the risk of new-onset diabetes after liver transplantation. Liver Transpl 2010, 16: 1278-1287.
12.    Vicenti F, Friman S, Scheuermann E. at al. Results of an international, randomized trail comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine vs. tacrolimus. Am J Transplant. 2007; 7: 1506-1514.
13.    Van Laecke S, W. van Biesen, F. Verbeke, D. de Baequer, P. Peeters, R. Vanholder. Posttransplantation hypomagnesemia and its relations with immunosupression as predictors of new-onset diabetes after transplantation. Am J Transpl, 2009; 9: 2140-2149.
14.    Montori VM, Basu A, Erwin PJ, et al. Posttransplantation diabetes: a systematic review of the literature. Diabetes Care. 2002; 25(3):583-592.
15.    Wilkinson A, Davidson J, Dotta F et al. Guidelines for treatment and management of new onset of diabetes after transplantation. Clin Transplant 2005, 19: 291-298.
16.    American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2008: Position Statement. Diabetes Care 2008, 27 (suppl 1): S12-S54.
17.    Mazali FC, Lalli CA, Alves-Filho G., Mazzali M. Posttransplantant diabetes mellitus: Incidens and riska factors. Transplantation Proc, 2008; 40:764-766
18.    Hwang JL, Weiss RE. Steroid induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes Metab Res Rev, 2014; 30(2):96-102.
19.    Krentz AJ, Dmitrewski J, Mayer D, Nattras M. Effects of immunosuppressive agents on glucose metabolism: implications for the development of post-transplant diabetes mellitus. Clin Immunother. 1995; 4:103.
20.    Depcynski B, Daly B, Campbell LV et al. Predicting occurrence of diabetes mellitus in recipients of heart transplant. Diabetes Medicine. 2000; 17: 15