Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2016

Хепатит С епидемиология, диагностичен подход и съвременно лечение

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Н. Кръстев1, д-р Д. Геров1, д-р С. Сарян1, д-р В. Джурков2, д-р Г. Киприн2, д-р К. Асенов2
1УМБАЛ „Св. Георги“, гр. Пловдив, 2МБАЛ „Еврохоспитал“, гр. Пловдив


Кратки епидемиологични, вирусологични и патогенетични данни за хроничен хепатит С

Над 185 млн. души в света вече са инфектирани с вируса на хепатит С, което се равнява на повече от 3% от населението на земята. Около 350 000 души в света годишно умират от инфекция с вируса на хепатит С (HCV). Инфекцията е разпространена предимно в развитите страни – Западна Европа, САЩ, Япония. В България, за разлика от хроничния хепатит В, честотата на НСV-инфекцията до момента не е така висока (1.5-2.4%). Около 20% от инфектираните с HCV в света имат HCV/HIV ко-инфекция. В групата с висок риск са лицата, употребяващи интравенозно наркотици (48-96%), хемотрансфузираните пациенти (преди 1992 г. в света и 1994 г. у нас), мъже, правещи секс с мъже и др. В 30-40% от случаите начинът на заразяване остава неизвестен. Заболяването, за разлика от острия хепатит В, хронифицира твърде често – средно в 75% (70-85%) от случаите. Алкохолната консумация повишава вирусната репликация 3-5 пъти, а цирозата възниква 2-3 пъти по-често. Около 20% от пациентите с хроничен хепатит С ще развият цироза в следващите 10-20 год. (5-30 год.), но ако прогресията на болестта е бърза (30% от болните), този срок може да се скъси на 3-10 год. Рискът от хепатоцелуларен карцином при НСV-инфекция нараства 20-23 пъти спрямо неинфектираните лица – средно 30 години (15-45 год.) след инфекцията. Смъртността от HCV в САЩ е съпоставима и вече надвишава тази от СПИН.

HCV е открит през 1989 г. от Bradley и сътр. от изследователската група на M. Houghton. НСV е РНК вирус от семейство Flaviviride (flaviviruses), род Hepacivirus с размери 55 nm. Установено е, че съществуват 6 главни генотипа на НСV (с различно географско разпространение) и над 100 субтипа (a, b, c и т.н.).

Генотип 1 е разпространен в целия свят (70-80% в САЩ и над 90% у нас), като тези случаи (особено генотип 1а) най-трудно се повлияват от лечение. Успешно се генотипизират 87% от изследваните пациенти у нас. Квазивидовете (quasispecies) са вируси с малки генетични различия, което обаче им позволява да „избегнат” имунната защита. Репликацията на НСV се извършва главно в хепатоцитите, въпреки че има данни за репликация и в мононуклеарните клетки на периферната кръв (предимно в В-лимфоцитите и моноцитите).

Вирусът няма способността да се интегрира в генома на хепатоцита в латентна форма, за разлика от хепатит В вируса (НВV).

Персистирането на НСV инфекцията се дължи на количествена и качествена непълноценност на вирус-специфичния имунен отговор. Той може да е неадекватно слаб или недостатъчно индуциран, вследствие на ниското ниво на експресия на вирусни антигени, тип на антиген-представящите клетки, вирусна инфекция на антиген-представящите клетки, цитокинен профил на Тh-лимфоцитите (увеличена секреция на IL10, при доминиране на Тh2 и намалена на gamma interferon, секретиран от Тh1), липса или ниско ниво на неутрализиращи антитела и др.


Клинико-диагностичен подход при HCV

Инкубационният период на острия хепатит С е 50 (14-120) дни. Не повече от 10-35% от лицата с остър хепатит С имат клинични симптоми, които не са специфични и се наблюдават при всички остри вирусни хепатити. Астенията е чест симптом при всички чернодробни заболявания. Жълтеницата е рядка при острия и почти не се наблюдава при хроничния хепатит С. Болните с клинична изява по-често оздравяват.

Липсва диагностичен маркер за остър хепатит С. Основните критерии за диагноза на острия хепатит С са позитивиране на антителата към хепатит С вируса (anti-HCV) при случаи с отрицателно предшестващо изследване на anti-HCV (т.нар. сероконверсия) и/или установяване на НСV RNA (РНК) в серума на предшестващо негативни за НСV RNA пациенти. Anti-HCV се позитивират в 98% от случаите най-рано между 2-та и 10-тата (най-често 8-9-та) седмица от началото на заболяването, докато НСV RNA – само след 7 (до 10-14) дни. Около 80% от болните с остър хепатит С в света не се диагностицират (не се изследва НСV RNA преди да е настъпила сероконверсията, а anti-HCV не се изследват повторно). Проследяването (след 1 мес.) на аминотрансферазите (ALT), които нерядко имат двуфазна или мултифазна крива, и вирусната репликация (НСV RNA), след тяхното нормализиране и негативиране, е силно препоръчително.

За хроничен хепатит С се говори при персистиране на НСV RNA над 6 мес. и хистологични промени в черния дроб. Обикновено болните с хроничен хепатит С нямат никакви оплаквания, а когато имат, те са леки и неспецифични. Средните стойности на ALT при хроничен хепатит С са от референтни до 2-3 пъти повишени. Негативните anti-HCV (изследвани с трета генерация ELISA, което се извършва и у нас) при имунокомпетентни лица изключват със сигурност хроничен хепатит С. От друга страна, anti-HCV могат да останат позитивни при лица, оздравели от остър хепатит С (негативна НСV RNA).

Пациентите с хроничен хепатит С (позитивна НСV RNA) и нормални стойности на аминотрансферазите (20-45% от всички случаи с хроничен хепатит С), изследвани поне трикратно в рамките на 6-18 мес., имат обикновено непрогресиращо (75-80%) чернодробно увреждане. При останалите пациенти обаче (след 3-5 год.) ALT се повишава постоянно или транзиторно. Почти 40% от случаите с постоянно нормални аминотрансферази имат фиброза и в 8% развиват цироза, без никога да са повишавали аминотрансферазите. Поради това, показани за лечение у нас са пациенти с повишение на ALT 1-2 пъти над нормалните стойности (референтни граници 19 U/l за жени и 30 U/l за мъже). Липсва корелация между стойностите на аминотрансферазите (ALT) и хистологичните промени. От друга страна, при завишени аминотрансферази само в половината от болните хепатитът хистологично е тежък.

Характерни (но не и патогномонични) за хроничния хепатит С са стеатозата, лимфните агрегати, увреждане на жлъчните каналчета, което рядко се наблюдава в съчетание. Чернодробна стеатоза се установява при половината от пациентите с хроничен хепатит С, като при генотип-3 тя е още по-честа и е вирусно-индуцирана. Некроинфламаторната активност (staging) и фиброзата (grading) се оценяват по METAVIR или по Knodel/Ishak. Чернодробната цироза, причинена от НСV, е микронодуларна. Хепатоцелуларният карцином при НСV-инфекция почти винаги (90%) възниква при цироза.

Извършването на перкутанна (пункционна) чернодробна биопсия при хепатит С понастоящем не се препоръчва от Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL, Виена, 2015 г.), тъй като липсват специфични хистологични промени и те не предсказват еволюцията на заболяването. Биопсията е индицирана само при несигурна или комбинирана (смесена) етиология. В 18-32% от случаите с микронодуларна цироза хистологичната диагноза е фалшиво негативна.

Чувствителността на серумните тестовете за фиброза е между 67-80%. Основен техен недостатък е, че половината от положителните резултатите са в т.нар. „сива зона”, поради което са трудни за интерпретация.

Препоръчва се серумните маркери за фиброза да се комбинират с неинвазивното инструментално изследване за фиброза – еластография (FibroScan). FibroScan е по-точен за диагностициране на напреднала фиброза (>F2) или начална цироза, като разграничава четирите степени на фиброза в две групи: (F1+ F2 ) и (F3+ F4).

До 50-70% от инфектираните пациенти с хепатит С (обикновено с по-голяма давност на инфекцията) развиват една или повече извънчернодробни прояви на НСV-инфекцията.


Лечение

Остър хепатит С

За разлика от острия хепатит В, острият хепатит С е показан за ранно лечение (до 2 мес. от началото на хепатита) със стандартен (конвенционален) интерферон. Курсът на лечение е от 4 (обикновено 12) до 24 седмици. Почти всички болни оздравяват напълно.


Безинтерфероново лечение на хроничния хепатит С

Хроничният хепатит С вече е лечимо заболяване за разлика от хроничния хепатит В и HIV-инфекцията, които остават за цял живот. Лечението на хроничния хепатит С днес е ефективно в 95-99% от случаите (в зависимост от генотипа, субгенотипа, възникнала или не цироза преди терапията и други фактори), но цената на това лечение е изключително висока. Понастоящем (2016 г.) у нас не се назначава лечение на хроничния хепатит С с интерферон, вкл. и пегилиран, освен в случаите, при които е необходимо да се завърши започналата терапия или при алергия към безинтерфероновото лечение. „Траен вирусологичен отговор“ (ТВО (SVR) – 6 мес. след края на лечението), при терапия с пегилиран интерферон в комбинация с рибавирин, се постига само в 50% от третираните в Европа и 40% в САЩ.

  • Първа генерация антивирусни медикаменти

През 2011 г. бяха синтезирани I-ва генерация DDAs (direct acting antiviralas) протеазните инхибитори (NS3-4A) – Boceprevir (BOC) и Telaprevir (TVR). Днес използването им не се препоръчва (EASL, Виена, 2015 г.), дори в комбинация с Рeginterferon и Ribavirin, поради сравнително ниската честота на ТВО – 65-75%.

  • Втора генерация антивирусни медикаменти

След 2014 г. в Европа са лицензирани нови орални DDAs: Sofosbuvir (SOF) – нуклеотиден аналог, мощен инхибитор на HCV RNA-зависимата РНК полимераза (400 mg/дн. – 1 табл.), Simeprevir (SMV) – NS3-4A протеазен инхибитор (150 mg/дн. – 1 капс.), който е ефективен при генотип 1 и генотип 4. Daclatasvir (DCV) – NS5A инхибитор (подтиска репликацията и „сглобяването“ на вируса), който е ефективен при всички генотипове (1 табл. от 30 или 60 mg/дн.) – одобрен в Европа. Утвърдени са комбинациите от Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir (75 mg/12.5 mg/50 mg) + Dasabuvir (250 mg) (3D терапия – 2 табл. сутрин) – PTVr+OMV+DSV и Sofosbuvir (400 mg) + Ledipasvir (LDV) (90 mg) – 1 табл./дн. Поради нежеланите реакции на интерферона, SOF и SIM могат да се комбинират само с рибавирин. Комбинацията от SOF и DCV с или без рибавирин е показана при тежко чернодробно заболяване. Крайната цел на лечението е да се постигне на ТВО – HCV RNA ≤15 IU/ml на 12-та и 24-та седмица от началото на лечението (за II-ра генерация DDAs).

При компенсирана чернодробна цироза целта е да не се допусне декомпенсация, а при декомпенсираната цироза – да се предотврати трансплантацията и да се удължи преживяемостта. За сега в Европа не са показани за лечение пациентите с хроничен хепатит С с липсваща или лека фиброза (F0-F2). Индицирани за терапия са болните с ≥F3. Липсват абсолютни противопоказания за приложение на DDAs, но е необходима предпазливост при приложение на SOF при тежка бъбречна недостатъчност (не се прилага при креатининов клирънс <30 ml/min); на комбинацията Ritonavir+Paritaprevir+Ombitasvir+Dasabuvir – при цирози, дори в клас В по Child-Pugh; на SIM – при декомпенсирана цироза (Child-Pugh клас С – предпазливост дори и при сбор <12 точки) и при лица над 65-годишна възраст. На лечение с втора генерация DDAs подлежат всички пациенти с високостепенна виремия (>6 милиона IU), независимо от стадия на фиброзата.

Пациенти, при които не е постигнат ТВО, след лечение с пегилиран интерферон и рибавирин или първа генерация DDAs, също са показани за лечение (1 година след прикючването му, а по изключение и след 6 месеца – при тежка фиброза). На безинтерфероново лечение подлежат и болните с нежелани реакции от предшестващото лечение с пегилиран интерферон и рибавирин (тежка левкопения, анемия, тромбоцитопения, алергия), както и такива със значими екстрахепатални заболявания – неходжкинов лимфом, бъбречно увреждане (мембранопролиферативен гломерулонефрит), нефрозен синдром (със или без бъбречна недостатъчност), смесена криоглобулинемия с клинично изявен васкулит, НСV/HIV ко-инфекция, автоимунни болести, пациенти на имуносупресивна терапия (независимо от стадия на фиброзата) и други тежки заболявания. По принцип, всички пациенти с HCV хепатит са показани за антивирусно лечение, но тези с напреднала фиброза (F3–F4) и цироза, с органна трансплантация, с тежки екстрахепатални изяви (вкл. безсилие) са с предимство за този вид терапия (не само у нас). В света едва 1 от 5 случая с хроничен хепатит С получава лечение. Най-често в Европа терапия се провежда във Франция, Германия, Австрия, Англия и Швеция. Преди започване на безинтерфероново лечение е необходимо да се изследват ALT (>1.2 пъти повишение, с ежемесечно предшестващо проследяване в рамките на 6 месеца), anti-HCV, ниво на НСV RNA – количествен PCR (граница на откриваемост ≤25 UI/ml), генотип, субгенотип. При генотип 1а (честотата, на който е 15% у нас и около 50% в САЩ от генотип 1), е необходимо да се изследва мутация Q80K. Чернодробната биопсия у нас е задължително изискване [индекс (score) по METAVIR; Knodel/Ischak или описателно (поне F3)], с изключение на пациентите с висока виремия (>6 млн. IU), лимфом, хепатоцелуларен карцином и болните на имуносупресивно лечение. Чернодробната биопсия е валидна до 4 години. Необходима е предтерапевтична оценка на лекарствената съвместимост с медикаменти, прилагани по повод други заболявания, а несъвместимите да бъдат заменени с други преди лечението. При нужда се представя експертно становище от психиатър-специалист по лечение на зависимости. Мониторирането на виремията (НСV RNA) се извършва в началото на лечението, на четвъртата седмица (у нас), както и в края на лечението (12-та или 24-та седмица) и 12-та или 24-та седмица след края на лечението (ТВО). Виремията при пациентите, употребяващи наркотици, както и мъже, които имат сексуални контакти с мъже, се проследява веднъж годишно.

  • Ribavirin (RBV)

Той инхибира един ензим, като по този начин намалява субстрата (гуанозин трифосфат) за биосинтетичните процеси при репликация. Рибавиринът се инкорпорира в НСV RNA по време на репликация и директно я потиска. Той има и имуномодулиращ ефект. Лечението с рибавирин не е необходимо при всички случаи, лекувани с DDAs. Дозата на рибавирина е в зависимост от теглото на пациента: 1000 mg ≤75 kg и 1200 mg >75 kg. Таблетките ribavirin са от 200 mg. При чернодробна цироза, третирана с DDAs, терапията с рибавирин започва с 600 mg, като постепенно се увеличава. Тъй като концентрацията на рибавирина (рибавирин-трифосфат) в еритроцитите е 60 пъти по-висока от тази в серума, хемолитичната анемия е честа нежелана реакция. Намаляването дозата на рибавирина (с 200-400 mg) подобрява анемията с ≈10 g/l. Добавянето на epoetin (при спад на хемоглобина ≥25 g/l) увеличава хемоглобина с още 28 g/l. Препоръчва се стойностите на хемоглобина да не надвишават 120 g/l поради опасност от кардиоваскуларни и тромбемболични усложнения. Рибавиринът е тератогенен (не бива да настъпва бременност дори от мъж, който е на лечение с рибавирин). На Табл. 1 и Табл. 2 са представени схемите и продължителността на лечение при генотип 1, в зависимост от субгенотипа, цирозата и нейната декомпенсация. Останалите генотипове са изключително редки у нас.

Таблица 1: Лечение на хроничния хепатит С (генотип 1) без цироза

Схема на лечение

Време (седмици)

Нелекувани

Без ТВО

Неуспех от BOC/TVR

SOF+LDV

12

х

х

х

PTVr+OMV+DSV

12

x (1b)

x (1b)

-

PTVr+OMV+DSV+RBV

12

x (1a)

x (1a)

-

SOF+SMV+RBV

12

х

х

-

   

Таблица 2: Лечение на хроничния хепатит С (генотип 1) с цироза

Схема на лечение

Време (седмици)

Нелекувани

Без ТВО (SVR)

Неуспех от BOC/TVR

SOF+LDV

12 (24)

х

х

х

SOF+LDV+RBV

12 (24)

х декомпенсирана

х декомпенсирана

х декомпенсирана

PTVr+OMV+DSV+RBV

12

x (1b)

x (1b)

-

PTVr+OMV+DSV+RBV

24

x (1a)

x (1a)

-

SOF+SMV+RBV

12

х

х

-

   

  
Профилактика

Първичната профилактика се отнася до избягване на всички възможни пътища за предаване на инфекцията: хоризонтален – артифициален (парентерален), естествен (непарентерален) и вертикален. Основният път за предаване на заразата днес у нас е чрез интравенозно приложение на наркотици. Ваксинирането на пациентите с хроничен хепатит С срещу хепатит В е показано, тъй като HCV/НBV ко-инфекцията протича по-тежко, въпреки че HCV потиска репликацията на НBV.
    
  

  

 
  
книгопис:
1.    Изисквания на НЗОК при лечение на хроничен вирусен хепатит, при болни над 18-годишна възраст в извънболничната помощ, 2016, 1-13.
2.    проф. д-р Кръстев Н. – Хронични вирусни хепатити. ВАП, Пловдив, 2011, 650с.
3.    EASL Recomendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015; 1-38.