Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2016

Пробиотично лечение. Съвременни аспекти

виж като PDF
Текст A
М. Проданова, Б. Атанасова
МБАЛ "Св. Иван Рилски" ЕООД, клон Ст. Загора


Официалната история на пробиотичното лечение започва от 1908 г., когато проф. И. Мечников[1], изучаващ причините за дълголетие при българските селяни, установил, че те консумират голямо количество кисело мляко, богато на бактерия, произвеждаща млечна киселина. Изолирана през 1905 г. от българския лекар Ст. Григоров, днес тя е позната под името Lactobacillus Bulgaricus[1]. В наши дни пробиотиците и техните превантивни и терапевтични действия са обект на все по-нарастващ клиничен и научен интерес.

  
Определение

Според консенсуса на Световната здравна организация пробиотиците са живи непатогенни микроорганизми, които, прилагани в адекватни количества, допринасят здравни ползи за гостоприемника. Повечето пробиотици, познати като „добри бактерии”, са подобни на нормалната флора на гастро-интестиналния тракт (ГИТ)[2]. Те се внасят под формата на храни, хранителни добавки или фармацевтични продукти.


Чревна микробиота

Нормалната чревна флора при човека е сложна екосистема от над 500 различни бактериални вида с множество подвидове, населяващи различните отдели на ГИТ в различни концентрации. Ниското РН в стомаха определя наличие на малко количество бактерии, като превалират лактобацили, стрептококи и стафилококи. С покачването на РН към неутрално, забавянето на транзитното време и наличието на нутриенти, концентрацията на микроорганизмите нараства от дуоденум към колон, като същевременно се променя и техният вид. В дебелото черво 99% от бактериите са облигатни анаероби – бифидобактерии, Бактероидес сп., Клостридиум сп., Фузобактериум сп. и др. Поселяването на храносмилателния тракт при човека започва от раждането, като флората последователно се променя след периода на кърмене и към втората година се формира чревна микробиота, идентична с тази на възрастния индивид. Тя е относително стабилна в различните периоди от живота и индивидуална за всеки човек, аналогично на пръстов отпечатък. Чревната микробна флора играе роля при производството на витамини (К, В), фолати, при разграждането на жлъчни киселини, при метаболизма на прокарциногенни вещества. Тя участва във ферментацията на несмлени въглехидрати с краен продукт бутират, който е основен енергиен източник на епителните чревни клетки и въздейства върху клетъчната пролиферация и диференциация, увеличава мукусната секреция и намалява възпалението. Влияейки върху броя на лимфоцити, плазматици и мононуклеарни клетки, на лимфоидните структури и на нивото на IgA, микробиотата заедно с чревната лигавица са мощна бариера срещу патогенната флора. Действайки по различни механизми, пробиотиците могат да подпомогнат ендогенната микробна флора[3,4].


Пробиотици

Това са моно или смесени култури от живи микроорганизми получавани най-често чрез ферментация на мляко, други храни и лиофилизация. Най-често използваните бактериални видове са: Bifidobacterium, Lactobacillus, Saccharomyces boulardiii, Escherihia coli Nissle, Enteroccous, Streptoccocus. Те трябва да са устойчиви на стомашните, жлъчни и панкреасни сокове, да адхезират към интестиналната мукоза и да взаимодействат с чревната имунна система[3]. Съществуват големи различия в бионаличността, биологичната активност, дозата и помощните вещества при различните пробиотични продукти. Могат да се комбинират с пребиотици, представляващи несмилаеми хранителни съставки от групата на олигозахаридите (олигофруктоза, инулин и др.), които избирателно стимулират растежа и активността на определени видове бактерии в колона. Комбинацията от пробиотик и пребиотик се нарича симбиотик. В Европа и САЩ пробиотичните продукти са с разрешителен режим на хранителни добавки.

Проведени са редица проучвания с цел изучаване механизма на действие, ефективността и страничните ефекти на пробиотичното лечение при много гастроентерологични и извънгастроентерологични заболявания. Тези изследвания се фокусират върху необходимия брой пробиотични микроорганизми (брой живи микроорганизми, способни да формират колонии върху агар), вида на бактериите и тяхното специфично действие при различните заболявания, както и възможните им странични действия. Описани са случаи на септични състояния при имунокомпрометирани болни и при такива с постоянни венозни катетри (развитие на фунгемия при използване на Saccharomyces boulardii)[5]. Съвременната медицина на доказателствата, основавайки се на метаанализ на проучвания, разработва нива на доказателственост (A, B и C, пояснени в Tабл. 1), които се използват в клиничната практика за лечение с пробиотици.

Таблица 1:

Нива на доказателственост

Ниво А – препоръката за употреба се основава на убедителни, категорични, правилно изпълнени проучвания с контролни групи.

Ниво B – препоръката за употреба се основава на категорични проучвания с контролни групи, за които обаче съществуват изследвания с противоположен резултат.

Ниво C – препоръката за употреба се основава на малък брой положителни изследвания, но с ясно недостатъчен обем от доказателства, за да се установи сигурността на ниво А или В препоръка.

Таблицата е преведена от Avadhani and Steefel (2015)

      
Проучвания при здрави доброволци с Лактобацилус планатарум установяват значително нарастване броя на бактериите 1 седмица след започване на приема, което се запазва, но много бързо намалява 1 седмица след прекратяване на употребата им[3]. Това доказва, че пробиотиците не са способни да колонизират трайно чревната лигавица. Този недостатък се преодолява чрез включване в препаратите на коменсални видове или чрез фекална трансплантация на нормална чревна флора от здрави индивиди.
   

Таблица 2: Препоръки за употреба на пробиотици при диария

Тип диария

Препоръка

 

Инфекциозна диария

А

S. boulardii LGG L, reuteri DSM 12246

Превенция на инфекциозна диария

B

S. boulardii LGG

Превенция на антибиотик асоциирана диария (ААД)

А

S. boulardii LGG, комбинация от L. casei,

L. bulgaricus и

S. thermophilus

Превенция на повтаряща се Clostridium Difficile асоциирана диария (КДАД)

B/C

S. boulardii LGG

Бактериотерапия

Превенция на КДАД

B/C

S. boulardii LGG

 Таблицата е преведена от Avadhani and Steefel (2015)

   
Таблица 3: Препоръки за употреба на пробиотици при възпалителни чревни заболявания

Тип на възпалителното чревно заболяване

Ниво на препоръка

Специфични пробиотични щамове

Превенция на Паучитис

A

Комплекс от различни щамове на микроорганизми (детайли в легендата на фигурата)

Поддържане на ремисия на Паучитис

A

Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Предизвикване на ремисия на Паучитис

C

Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Предизвикване на ремисия на улцерозен колит

B

E. coli Nissle, Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Улцерозен колит – поддръжка

A

E. coli Nissle, Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Болест на Крон (БК)

C

E. coli Nissle, S. boulardii LGG

Комплекс от различни щамове на микроорганизми съдържа Bifi dobacterium (B) breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus (L) acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus.
Таблицата е преведена от Avadhani and Steefel (2015)

   

Синдром на дразнимото черво (СДЧ)

Касае се за функционално заболяване на ГИТ с характерните рецидивираща абдоминална болка, подуване и къркорене на червата, запек, диария или тяхното редуване. Това е хетерогенна група пациенти, при които липсва органично заболяване. Въпреки това хроничният коремен дискомфорт покачва тревожността и води до поява на редица екстраинтестинални симптоми. Пробиотиците и симбиотиците могат да променят метаболитната активност на чревната флора, производството на късоверижни мастни киселини и газ и да повлияят на ентералната нервна система, което рефлектира върху чревния мотилитет и висцералната чувствителност[3,6]. Clarke и сътр.[4] пра­вят преглед на 42 рандомизирани контролирани проучвания за ефекта на млечнокиселите бактерии при СДЧ и установяват, че при 34 от тях пробиотиците повлияват благоприятно на поне един от симптомите. Анализирайки 16 проучвания Brenner и сътр.[4] намират, че 11 от тях са некоректни и само при 2 които прилагат Bifidobacterium infantis има сигнификантно подобряване на симптоматиката в сравнение с плацебо. Методологичните несъвършенства, разнородността на пациентската гру­па със СДЧ и различният ефект при различните видове бактерии налагат необходимостта от бъдещи проучвания.


Инфекциозна диария

Острата инфекциозна диария е водеща причина за заболеваемост и смъртност при деца в слабо развитите страни. Данни за ефективността на пробиотиците при нейната превенция и лечение се черпят от обширни педиатрични проучвания в света. Най-използваният пробиотичен щам е Lactobacillus rhamnosus GG (ниво А на доказателственост) и други видове лактобацили. Те намаляват тежестта и продължителността на диарията, но ефектът им при превенцията е скромен.


Антибиотик асоциирана диария (ААД) и Clostridium difficile асоциирана диария (КДАД)

ААД се среща при 4-30% от лекуваните с антибиотици, в резултат на нарушаване баланса на нормалната флора, на директно увреждащо действие върху лигавицата и на промяна на имунитета. С. Difficile АД се среща при 19-25% от пациентите с диария и може да причини тежък псевдомембранозен колит[3]. Публикуваните в литературата метаанализи на проучвания показват значимо намаляване риска от развитие на ААД с използването на щамове S. Boulardii, L. GG и различни пробиотични смеси, но само Saccharomyces boulardii е ефективен при КДАД[3].


Възпалителни чревни заболявания (ВЧЗ)

Болестта на Крон (БК) и улцерозният колит (УК) имат недостатъчно изяснена етиопатогенеза, в която роля играе чревната флора. Възможен механизъм за старт на възпалителната каскада е загубата на толеранс към бактериални антигени, нарушаване на мукозната чревна бариера, включване на патологичен Т-клетъчен отговор и изработване на проинфламаторни цитокини. Установяването на промени във фекалната микробиота на пациенти с ВЧЗ, като увеличаване на аероби и анаероби и намаляване на бифидобактериите и лактобацилите, дава основание за редица проучвания, подкрепящи включването на пробиотици в терапевтичния план на пациента. За съжаление, ефективността им при лечение и превенция на релапсите при болестта на Крон е сравнима с плацебо[4].

При улцерозния колит са установени ползи при прилагане на Escherihia coli Nissle, както и при комбинация от лактобацили, бифидобактерии и стрептококи за въвеждане и поддържане в ремисия при лека и среднотежка форма. Нови проучвания изследват протективната роля на коменсалната чревна флора (Faecalibacterium prausnitzii и др.), въведена чрез фекална трансплантация, която превъзхожда тази на външните пробиотични щамове, получени от храни и млека. Въпреки това сигурни доказателства за успех от този вид лечение няма[4].


Паучит

Той е възпаление на пауч-аналната анастомоза, която е хирургичен изход на фамилната полипоза и тежкия УК. В резултат на фекална стаза се развива бактериален свръхрастеж. Почти всички студии с многощамови препарати показват сигнификантно намаляване на риска за развитие и броя на релапсите при приложението им (Ниво А на препоръки) по Floсh и др[4].


Колоректален карцином

Няколко са потенциално протективните механизми на пробиотиците. Такива са промяната на видовото микробно съотношение, на вътреколонното РН, метаболизиране на канцерогените, редуциране на възпалението и подобряване на имунния отговор, намаляващи епителната пролиферация. Проучванията показват, че синбиотичните комбинации на инулин и два бактериални щама имат по-добър протективен ефект от самостоятелното им прилагане[4,5]. Лъчетерапията и химиотерапията са широко използвани при лечение на интраабдоминалните тумори, често причинявайки диария, дехидратация и малнутриция чрез увреждане на бързоделящите се клетки на чревния епител. Проучвания доказват, че използването на Lactobacillus GG намалява страничните ефекти от радиацията, намалявайки интестиналните епителни увреди в проксимален йеюнум вероятно чрез увеличаване на миграцията на мезенхимните стволови клетки от ламина проприа[4]. Днес пробиотиците са важен елемент в терапевтичните схеми при лечението на карциномно болните пациенти.


Други чревни заболявания

Въпреки че бактериалната стаза и свръхрастежът в дивертикулите са теоретична предпоставка за прилагане на пробиотици при симптомна дивертикулна болест, няма достатъчно доказателства за ползата от тяхното приложение при лечение и профилактика[5]. Съвременните проучвания установяват липсата на ефективност на пробиотиците при лечение на Helicobacter pylori; въпреки това пробиотиците намаляват страничните ефекти от антибиотичната ерадикираща терапия[1]. Въз основа на опита, че ферментиралите млека се понасят по-добре от пресните (заради микробната в-галактозидаза), редица студии изследват ефекта на пробиотиците при лактозната нетолерантност. Липсват данни за достатъчна ефективност[3].


Хронични чернодробни заболявания

Алкохолен хепатит и чернодробна цироза

Идеята за използване на пробиотично лечение при тези пациенти за профилактика и лечение на спонтанния бактериален перитонит се основава на патогенетичния механизъм за развитието му.

Симбиотиците, като комбинация от микроорганизми (главно лактобацили) и олигозахариди, променят количеството и активността на чревната микробиота, намаляват свръхрастежа на патогенната флора, интестиналния пермебиалитет и транслокацията на бактерии и продуктите им. Намаляване на експозицията на бактериалните токсини върху черния дроб води до редукция на възпалителните промени в паренхима, а намаляване на интралуменните нива на амоняк подобряват чернодробната енцефалопатия[3].

Изучаването на животински модели на неалкохолна стеатозна болест на ЧД доказва, че добавянето на многощамови култури към диетата намалява нивата на АЛАТ и подобрява чернодробната хистология, както и намалява маркерите на липидната пероксидация[3].


Панкреатит

Бактериалният свръхрастеж и транслокация, дължащи се на нарушен интестинален мотилитет, заедно с увредената мукозна бариера от свръхпродукция на инфламаторни цитокини, са главните фактори за развитие на инфекциозни усложнения, сепсис и полиорганна недостатъчност при тежки форми на остър панкреатит. Прилагането на многощамови култури заедно с антибиотичното лечение при животински модели значимо снижава риска от усложнения[4].


Други

Съвременната медицина свързва ролята на чревната микробиота с редица други състояния и болести на организ­ма: алергиите (атопичен дерматит, ринит, астма, хранителни алергии) често възникват при деца, родени с цезарово сечение, изкуствено хранени или при които са прилагани рано антибиотици, в резултат на което е налице промяна в чревната микрофлора. Няколко плацебо контролирани проучвания показват сигнификантно подобрение при деца с атопичен дерматит при прием на щамове на L. Rhamnosus, L. Reuteri и L. Paracasei[1]. Прилагането на Lactobacillus GG повлиява и на други лигавични възпаления, като тези на уринарен тракт, дихателен тракт, вулво-вагинални кандидози и бактериална кандидоза[1]. Отчитайки връзката на червата с мозъка посредством ентералната нервна система и въздействието на продуктите от активността на чревната микрофлора върху тях, все повече изследователи изучават влиянието на пробиотиците върху психичното здраве – депресии, тревожност, аутизъм[7].

Започнало като прием на ферментирали млека и храни, благодарение на откритията за ролята на добрите микроорганизми и напредъка в биотехнологиите, днес пробиотичното лечение влиза в терапевтичния план на много гастроинтестинални и извънгастроинтестинални заболявания. За някои от тях, като паучита, ААА и инфекциозната диария, съществуват сигурни доказателства за превантивния и терапевтичния им ефект. За други данните са противоречиви и се нуждаят от нови контролирани проучвания.
  

  

 
   
книгопис:
1.    ASPGHAN Nutrition Report Committee, Michail S, Sylvester F, Fuchs G and Issenman R. Clinical Efficacy of Probiotics: Review of the Evidence With Focus on Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2006; 43 (4):550-557. doi: 10.1097/01.mpg.0000239990.35517.bf.
2.    Avadhani A and Steefel L. Probiotics: A Review for NPs. The Nurse Practitioner 2015;40 (8):50-54. doi:10.1097/01.NPR.0000469256.36238.7
3.    Jonkers D and Stockbrügger R. Review Article: Probiotics in Gastrointestinal and Liver Diseases. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2007;26 Suppl 2:133-148. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03480.
4.    Sanders ME et al. An Update on the Use and Investigation of Probiotics in Health and Disease. Gut 2013;62:787–796. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302504.
5.    Kvasnovsky CL Bjarnason I and Papagrigoriadis S. What Colorectal Surgeons Should Know about Probiotics: a Review. Colorectal Disease 2015;17 (10): 840–848. doi: 10.1111/codi.13046.
6.    Clarke G, Cryan GF, Dinan TG and Quigley EM. Review Article: Probiotics for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome–Focus on Lactic Acid Bacteria. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2012;35 (4):403–413. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04965.
7.    Pirbaglou M et al. Probiotic Supplementation can Positively Affect Anxiety and Depressive Symptoms: a Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Nutrition Research 2016;36 (9): 889–898. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.nutres.2016.06.009.

Тип на възпалителното чревно заболяване

Ниво на препоръка

Специфични пробиотични щамове

Превенция на Паучитис

A

Комплекс от различни щамове на микроорганизми (детайли в легендата на фигурата)

Поддържане на ремисия на Паучитис

A

Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Предизвикване на ремисия на Паучитис

C

Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Предизвикване на ремисия на улцерозен колит

B

E, coli Nissle, Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Улцерозен колит –
поддръжка

A

E, coli Nissle, Комплекс от различни щамове на микроорганизми

Болест на Крон (БК)

C

E, coli Nissle, S, boulardii LGG

 

Комплекс от различни щамове на микроорганизми съдържа Bifi dobacterium (B) breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus (L) acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus.
Таблицата е преведена от Avadhani and Steefel (2015)