Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2016

Бронхиална хиперреактивност. Предизвикателство в амбулаторната практика

виж като PDF
Текст A
д-р Янислава Илиева
Клинична алергология, МЦ „Рисърчексперт“, гр. Варна; Зам.-управител по ЛДД на СБАЛОЗ „Д-р Марко А. Марков – Варна“ ЕООД


Бронхиалната хиперреактивност (БХ) е патологична реакция на бронхиалното дърво към различни ендогенни и екзогенни стимули. Тя е клиничният израз на бронхиалната астма, ХОББ, инфекции на горните дихателни пътища, ринит или ГЕРБ. БХ може да бъде причинена от въздействие на различни директни или индиректни стимули, като алергени, химични иританти, студен въздух, хипоксия, вирусна инфекция или фармакологично активна субстанция. Особеностите в протичането и патогенетичните механизми на БХ изискват адекватно и своевременно лечение от ОПЛ и СИМП.

Бронхообструктивният синдром включва редица симптоми от страна на дихателната система, които се характеризират с клинични прояви, свързани с частично или пълно нарушение на бронхиалната проходимост на различни нива. Характеризира се с ограничение на въздушния поток вследствие стеснение на бронхиалния лумен и специфични промени във функционалните показатели на външното дишане. Това е един от основните синдроми в белодробната патология, но може да се прояви и в хода на други извънбелодробни заболявания.

Бронхиалната обструкция е основен клиничен синдром при бронхиалната астма и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ). Но в около 28% от пациентите с персистираща бронхиална обструкция без ефект от дезобструктивната и/или противовъзпалителната терапия се установяват други заболявания. Това налага прецизна диагноза на основното заболяване, което е предпоставка за избягване на грешки в диагностично-терапевтичното поведение.

Основната характеристика на БХ е патологична реакция на бронхиалните гладкомускулни клетки към различни ендогенни и екзогенни стимули. Тя е клиничният израз на бронхиалната астма, ХОББ, инфекции на горните дихателни пътища, ринит или ГЕРБ. БХ може да бъде причинена от въздействие на различни директни или индиректни стимули, като алергени, химични иританти, студен въздух, хипоксия, вирусна инфекция или фармакологично активна субстанция.


Определение

Бронхиалната хиперреактивност (БХ) е абнормална реакция на респираторната система, характеризираща се с рефлекторен бронхоспазъм под въздействието на различни ендогенни и екзогенни стимули или БХ е стесняване на въздухоносните пътища със затрудняване и/или ограничаване на въздухоносния поток от и към белия дроб за кратък период от време.


Рискови фактори

Основните рискови фактори в патогенезата на БХ са генетична предиспозиция, атопия, възраст, пол, тютюнопушене и инхалиране на химични иританти. Установено е, че БХ е по-честа при лица с алергичен ринит и пациенти с чувствителност към полени и битови алергени (домашен прах).

Въпреки това не всички атопични пациенти имат установена БХ и не всички пациенти с БХ проявяват симптоми на алергия.

Ролята на пола в патогенезата на БХ не е напълно ясна, но множество проучвания сочат наличие на два пъти по-голяма честота на БХ при момчета, отколкото при момичета.

Друг рисков фактор за появата и развитието на БХ е тютюнопушенето. Цигареният дим и други екзогенни иританти провокират възпаление на дихателните пътища, увреда на епитела и така редуцират бариерния му потенциал. Пенетрацията на иритантите може да се съпровожда от усилено ензимно разграждане с освобождаване на ендогенни медиатори, невротрансмитери и промяна в нивото на образувания NO. Независимо че тютюнопушенето вероятно е свързано с патогенезата на БХ, неговата роля е изненадващо по-маловажна от атопията (Табл. 1).

Таблица 1: Рискови фактори

Генетична предиспозиция

Атопия

Пол

Възраст

Тютюнопушене

Вдишване на химични иританти

    


Класификация на БХ

БХ е временна или постоянна, според наличието на респираторни симптоми

Временната БХ е феномен, който съпътства възпалителните процеси в горните и долни дихателни пътища.

Характеризира се със суха, непродуктивна кашлица с продължителност повече от месец. ФИД и лабораторните изследвания обикновено са нормални.
БХ обикновено се установява при лица с алергичен ринит (10-50%), хроничен бронхит (50%) и бронхиална астма (100%). Освен това може да се диагностицира при 10-20% от иначе здрави хора.


БХ е наследена или придобита

Редица клинични проучвания показват, че хромозомният локус 5q31-q33 е отговорен за атопията, но така

също и за БХ. Този локус е критичен за появата и развитието на възпалението на дихателните пътища и патогенезата на БА.

При придобитата БХ липсва генетична предиспозиция и е следствие на други заболявания.


БХ е специфична или неспецифична

Специфичната БХ към алергени е медиирана основно от IgE и е зависима от мастните клетки.
Неспецифичната БХ е IgE-независима реакция към метахолин или тенденция към контракция на гладките мускули на дихателните пътища при експозиция на стимули като цигарен дим, пренасяни чрез въздуха иританти и др.


БХ е симптоматична или асимптоматична

Тази класификация се основава на факта, че около 50% от лицата с БХ нямат никакви белодробни симптоми. Патогенезата на асимптоматичната БХ не е напълно установена, въпреки че БХ се явява силен рисков фактор за по-късна поява на БА. Важно е да се отбележи, че повече от 60% от хора с асимптоматична БХ са с доказано по-висока степен на атопия в сравнение със здрави контроли.


Патогенеза на БХ

Независимо от усилията през последните години да се осветлят всички механизми, отговорни за появата и развитието на БХ, проблемът не е напълно изяснен.

Патогенезата на БХ е тясно свързана с вида на подлежащия патологичен процес. При алергичния ринит и атопичната БА има конкретен тригер (алерген), който отключва патологичната каскада и води до бронхоспазъм, като при всички останали състояния на БХ се включват различни патогенетични механизми, свързани с производство на невропептиди, активиране на цитокинната каскада, освобождаване на инфламаторни медиатори и реактивни кислородни радикали с увреда на антиоксидативните механизми. Освен тези медиатори, цитокини и хемокини, БХ може да се дължи и на промени в механичните свойства на повърхностния епител и промени в гладкомускулните клетки на дихателните пътища (Фиг. 1).

Фигура 1:


Роля на нервната система в патогенезата на БХ

При физиологични условия тонусът на гладкомускулните клетки на дихателните пътища се балансира от холинергичната, адренергичната и неадренергична-нехолинергична (NANC) системи.

  • е-NANC стимулираща (Excitatory NANC).

Стимулиращата e-NANC участва в патогенезата на неврогенното възпаление, характеризиращо се с вазодилатация и изтичане на плазма, ексудация и увеличаване на мукусната секреция, бронхоконстрикция и структурни промени в епителиума. Основните медиатори са тахикинини – субстанция Р и неврокинин А и В. Тези медиатори обаче се освобождават и от редица инфламаторни клетки, като макрофаги, дендритни клетки, еозинофили, лимфоцити и неутрофили.

  • i-NANC инхибираща (Inhibitory NANC).

i-NANC е отговорна за бронходилатацията, като основните молекули, които са ангажирани, са NO, вазоактивният интестинален пептид и невропептид Y.

Всеки възпалителен процес на респираторната система може да доведе до нарушаване на баланса на тези системи и да предизвика БХ.

Клетки на възпалението, медиатори и нуклеарни фактори, допринасящи за развитието на БХ (Табл. 2)

Таблица 2: Клетки, участващи в патогенезата на БХЕпителни клетки

Имунни клетки

Инфламаторни клетки (макрофаги, дендритни клетки, еозинофили, лимфоцити и неутрофили)

Неврони

Гладкомускулни клетки на дихателните пътища

   

Много клинични проучвания подкрепят ролята на възпалението в патогенезата на БХ, като се наблюдават различни видове възпаление. Еозинофилното възпаление, като че ли доминира при лица с алергичен ринит и БА, докато неутрофилното възпаление е по-типично за пациенти с ХОББ. Неутрофилите и еозинофилите съдържат вътреклетъчни запаси от смилателни ензими, които могат директно да неутрализират микроорганизмите. Някои от тези продукти могат да се използват като маркери за интензивността на възпалението, например еозинофилен катионен протеин, еозинофилна пероксидаза, еозинофилен протеин Х (ЕРХ) и големият основен протеин (МВР).

Епителните клетки на дихателните пътища очевидно имат много важна роля. Те могат да синтезират проинфламаторни цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF), които контролират растежа, диференциацията, пролиферацията и активацията на имунната система.

Патогенезата на БХ е под влияние и на Th2 лимфоцитите, както и техните медиатори, основно IL-4, IL-5 и IL-13, които активират ключови клетки на алергичното възпаление. Продукцията на тези цитокини е критично повишена при атопична БА и ринит и се свързват с повишената продукция на IgE, който заедно с GM-CSF потенциира еозилното възпаление.

Възпалението на дихателните пътища се повлиява и от TNF-α (повишен при БА, ХОББ и хроничен бронхит), освобождава се от различни имунни и епителни клетки. Повишава реактивността на гладкомускулните клетки на дихателната система и броя на неутрофилите в провокирана храчка.

Други молекули, участващи в патогенезата на БХ, са GM-CSF, възпалителен протеин (MIP-1α), освободен от макрофаги, и хемотактични протеини (MCP-1, MCP-2 и MCP-5), освободени от моноцити.

Увеличават се и доказателствата за участие на нуклеарни фактори в патогенезата на възпалителния процес. Един от най-често дискутираните е NF-κß. Открит е за първи път в В-лимфоцитите. Активира се от различни стимули, като цитокини (TNF-α, IL-1ß, IL-17), протеинкиназa C активатор, вируси (CMV, influenza virus) и много други (Табл. 3).

Таблица 3: Медиатори на възпалението

Хистамин

Левкотриени

Простагландини

Аденозин

Ацетилхолин

Субстанция Р

Неврокинин А

Азотен окис (NO)

 


Директни и индиректни стимули за проява на БХ

БХ може да бъде причинена от въздействие на различни директни или индиректни стимули, като алергени, химични иританти, студен въздух, хипоксия, вирусна инфекция или фармакологично активна субстанция (Табл. 4).

Таблица 4: Директни и индиректни стимули за проява на БХ

Алергени

Химични вещества

Студен въздух

Хипоксия

Ацетилхолин

Субстанция Р

Неврокинин А

Азотен окис (NO)

Инфекции:

Вирусни (грип, RSV, аденовирус).

Атипични причинители на респираторни инфекции (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Bordetella pertussis).

Фармакологичноактивни вещества (медикаменти)

   

Заболявания, протичащи с БХ

Докато БА и ХОББ са заболявания, които се диагностицират и лекуват основно от алерголози и пулмолози, а ГЕРБ от гастроентеролози, то инфекциите на горните и долните дихателни пътища са почти ежедневие в амбулаторната практика на ОПЛ. Разбира се, има много други, значително по-редки белодробни заболявания, които могат да доведат до БХ, като белодробна аспергилоза, паразитози, активна гъбична инфекция, ехинококоза, хистиоцитоза и т.н. (Табл. 5).

Таблица 5: Заболявания, протичащи с БХ

Бронхиална астма

ХОББ

Ринит

Инфекции на горни и долни дихателни пътища

ГЕРБ

   
Най-честите причинители на инфекции на горни и долни дихателни пътища, които водят до БХ, са вирусните и небактериални инфекции от атипични причинители:

  • Mycoplasma pneumoniae.
  • Chlamydia pneumoniae.
  • Bordetella pertussis.

Клиничната картина се характеризира с някои особености в протичането.

Началото на заболяването обикновено е като при вирусна инфекция или настинка: течащ нос, сухота в гърлото, умора, втрисане, мускулни и ставни болки, повишена температура. Кашлицата е суха, дразнеща и без експекторация. Понякога кашлицата е с отделяне на бели храчки, които в хода на заболяването могат да се променят на цвят до жълти или зелени. Промяната в цвета на храчките не винаги означава бактериална инфекция. Промяната на цвета означава, че клетките, свързани с възпалението, са достигнали до въздушните пътища и оцветяват храчките.

Дори и при адекватно лечение кашлицата може да персистира от 3-5 седмици след завършване на лечението. Причината: увреденият епител на трахеобронхиалното дърво има нужда от време, за да се регенерира и възстанови напълно функциите си. През този период на регенерация е налице значителна БХ, като дори леки тригери, като парфюм, цигарен дим, неприятна миризма, изгорели газове от автомобили, физически усилия или дори внезапно вдишване на студен въздух, могат да отключат пристъпна кашлица, свирене в гърдите или дори изразен задух.

Особеностите в протичането и различните патогенетични механизми, довели до развитието на БХ, изискват внимателно проследяване и адекватно лечение на всеки конкретен случай. Могат да бъдат предложени различни схеми за лечение от ОПЛ и СИМП, според доминиращата клинична картина.

Лечение на БХ при пациенти с прекарана респираторна инфекция, причинена от атипични причинители:

1. Адекватно антимикробно лечение с антибиотици, имащи вътреклетъчна активност – 7-10 до 14 дни:

  • Макролиди (кларитромицин, азитромицин).
  • Респираторни хинолони (левофлоксацин, моксифлоксацин).
  • Тетрациклини (доксициклин).

2. Лечение на постинфекциозната БХ – 30-60 дни:

  • КС – орални/ИКС.
  • ß2-агонисти (салбутамол).
  • Левкотриенов антагонист (монтелукаст).

Лечение на БХ при пациенти с алергичен или постинфекциозен ринит с постназален теч и персистираща каш­лица:

  • Назален деконгестант (напр. ксилометазолин – 7-10 дни).
  • Назален кортикостероид (напр. мометазон, флутиказон – 30-60 дни).
  • Левкотриенов антагонист (напр. монтелукаст – 30-60 дни).
  • Антихистамин (напр. деслоратадин, левоцитиризин – 10-15 дни само в острия стадий).

Лечение на БХ при пациенти с ГЕР и единствен симптом персистираща кашлица:

  • Н2-блокери (напр. ранитидин, фамотидин).
  • Инхибитори на протонната помпа (напр. пантопразол, омепразол, езомепразол).

В заключение могат да се направят няколко извода:

  1. БХ е често срещан синдром в амбулаторната практика.
  2. БХ е недооценена като клинично състояние.
  3. БХ е неадекватно лекувана въпреки възможностите за адекватно медикаментозно повлияване на всички клинични симптоми и патогенетични механизми.

  

 
   
книгопис:
1.    Open Journal of Molecular and Integrative Physiology, 2011, 1, 43-51 doi:10.4236/ojmip.2011.13007 Published Online November 2011 (http://www.SciRP.org/journal/ojmip/ Bronchial hyperreactivity: pathogenesis and treatment options Martina Antosova1, Anna Strapkova1, Jana Plevkova2.
2.    Archives of Disease in Childhood, 1988, 63, 473-478.
3.    Eur Respir J 2002; 20: 635–639 DOI: 10.1183/09031936.02.00962002 Risk factors for bronchial hyperresponsiveness in late childhood and early adolescence P. Ernst, H. Ghezzo, M.R. Becklake.
4.    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE 20: 631-635, 2007 631 Effective microorganism fermentation extract (EM-X) attenuates airway hyperreactivity and inflammation through selective inhibition of the TH2 response independently of antioxidant activity JEONG-SU DO, HYO-JUNG SEO, JIN-KI HWANG, JUN-HEE KIM and SANG-YUN NAM Department of Biological Science, Jeonju University, Jeonju, Korea.
5.    J. Clin. Invest.© The American Society for Clinical Investigation, Inc.0021-9738/89/01/0001/10 Volume 83, January 1989, 1-10 Effect ofRhinovirus Infection on Airway Reactivity and Late-Phase Asthma.
6.    S.M. Brooks, et al., "Reactive airway dysfunction syndrome", J. Occup. Med. 27, 473-476, 1985.
7.    S.M. Tarbo and I. Broder, "Irritant-induced occupational asthma", Chest 96:297-300, 1989.
8.    WJ Meggs, “RADS and RUDS-The toxic induction of asthma and rhinitis”, Clinic Toxic 32(5): 487-501, 1994.
9.    A Hempel-Jorgensen et al., “Sensory eye irritation in humans exposed to mixtures of volatile organic compounds”, Archiv Environ Health 54: 416-424, 1999.
10.    W.J. Meggs, "Neurogenic inflammation and sensitivity to environmental chemicals", Env. Health Perspectives, 101:234-237, 1993.
11.    WJ Meggs, “Health effects of indoor air pollution”, NC. Med Journal53(7): 354-358, 1992.
12.    E Millqvist et al., “Sensory hyperreactivity-a possible mechanism underlying cough and esthma-like symptoms”, Allergy 53: 1208-1212, 1998.
13.    E Millqvist et al., “Provocations with perfume in the eyes induce airway symptoms in patients with sensory hyperreactivity”, Allergy 54: 495-499, 1999.
14.    C. Baldwin et al., “Odor sensitivity and respiratory complaint profiles in a community-based sample with asthma, hay fever, and chemical odor intolerance”, Toxicology and Industrial Health 15: 403-409, 1999.
15.    L. Perfetti et al., “Changes in IgE-mediated allergy to ubiquitous inhalants after removal from or diminution of exposure to the agent causing occupational asthma”, Clinical and Experimental Allergy 28: 66-73, 1998.
16.    Cockcroft DW. Airway responsiveness. In: Barnes PJ, GrusteinMM, Leff AR, Woolcock AJ, editors. Asthma. New York:Lippincott-Raven Publishers; 1997.
17.    Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PH, et al . Airway responsiveness:standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1994;6 Suppl 16:52–83.
18.    Sterk PJ, Bel EH. The shape of the dose response curve to inhaled bronchoconstriction agents in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:1433–7.
19.    Jubber AS, Foster RW, Hassan NACM, et al. Airway response to inhaled methacholine in normal human subjects. Pulm Woolcock AJ, Salome CM, Yan K. The shape of the dose response curve to histamine in asthmatic and normal subjects.Am Rev Respir Dis 1984;130:71–5.
Macklem PT. A theoretical analysis of the effect of airwaysmooth muscle load on airway narrowing. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:83–9.
Pare PD, Bai TR. The consequences of chronic allergic inflammation.Thorax 1995;50:328–32.
James A. Limited airway narrowing: why does not everyone have asthma? Eur Respir J 1994;7:1210–2.
Sterk PJ, Daniel EE, Zamel N, Hargreave FE. Limited maximal airway narrowing in nonasthmatic subjects. Role of neural control and prostaglandin release. Am Rev Respir Dis 1988;132:865–70.
Macklem PT. Mechanical factors determining minimum bronchoconstriction.Eur Respir J 1989;2 Suppl 6;516S–9S.
Bates JHT, Martin JG. A theoretical study of the effect of airway smooth muscle orientation on bronchoconstriction. J Appl Physiol 1990;69:995–1001.
Hoppin FG. Parenchymal mechanics and asthma. Chest 1995;107 Suppl 3:140S–4S.
Sterk PJ, Bel EH. Bronchial hyperresponsiveness: the need for a distinction between hypersensitivity and excessive airway narrowing. Eur Respir J 1989;2:267–74.
Mitchel RW, Ruhlmann E, Magnussen H, et al. Passive sensitizationof human bronchi augments smooth muscle shortening.
velocity and capacity. Am J Physiol 1994;267:L218–L22.
Lambert RK, Wiggs BR, Kuwano K, et al. Functional significance of increased airway smooth muscle in asthma and COPD. J Appl Physiol 1993;74:2771–81.
Ebina M. Takahashi T, Chiba T, Motomiya M. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study. Am Rev Respir Dis 1993;148:720–6.
Boulet LP. Asymptomatic airways hyperresponsiveness: a curiosity or an opportunity to prevent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:371–8.
Ryan G, Latimer KM, Dolovich J et al. Bronchial response to histamine: relationship to diurnal variation of peak flow rate, improvement after bronchodila.

фигура 1