Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2016

Бронхопулмонална дисплазия. Съвременни аспекти

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева
Клиника по неонатология, Университетска детска болница, гр. София


Бронхопулмоналната дисплазия (БПД) е един от най-важните съвременни проблеми в неонатологията. Чeстотата й се увеличава поради съществено повишената преживяемост на недоносените деца с изключително ниско тегло при раждането и гестационна възраст <28 седмици. Същевременно значително се промени клиничната и патофизиологична характеристика на заболяването, вече известно като „нова бронхопулмонална дисплазия“, което естествено доведе до сериозни предизвикателства по отношение на лечението и превенцията.

Историята на бронхопулмоналната дисплазия започва с клиничните описания на Northway и съавт. през 1967 г., които правят подробна характеристика на бело­дробната симптоматика, рентгенологичните и хистопатологичните промени при недоносени деца с хронично заболяване на дихателната система[40]. Като основен ятрогенен фактор за белодробното увреждане първоначално се е считала кислородната токсичност. В последствие обаче става ясно, че БПД е многофакторно заболяване, като е доказана ролята на структурната белодробна незрялост, баро- и волумен травматичното увреждане, генетичната предиспозиция, инфекциите и възпалението.

Класическото определение на бронхопулмоналната дисплазия е хронично респираторно заболяване при недоносени деца с много ниско и изключително ниско тегло при раждането, които са получавали кислородолечение или вентилация с позитивно налягане по повод на респираторен дистрес. Основен диагностичен критерий е наличието на кислородна зависимост на и след 28-я ден след раждането и на възраст 36 постменструални седмици и след това.

Съществена характеристика на „новата“ бронхопулмонална дисплазия е многофакторната ù генеза с индуциране на възпалителен отговор и белодробно увреждане, последвани от абнормно възстановяване и краен резултат инхибиране на алвеоларизацията и съдовото развитие с т.нар. алвеоларна симплификация (Фиг. 1)[27].

Фигура 1: Причини за белодробно увреждане при недоносени деца с бронхопулмонална дисплазия

   

Около 50% от недоносените деца с гестационна възраст под 28 седмици развиват някаква форма на БПД.


Патогенеза

Баро- и обемнотравматично увреждане на белите дробове при недоносени деца

Основните предразполагащи факто­ри са структурната незрялост на белите дробове и първич­ният дефицит на сърфактант. Необходимо е по-високо налягане за разгъване на колабиралите терминални сакули/алвеоли, които са със силно намален комплайънс и това води да прераздуване и преразтегляне на висококомплайънсните периферни структури (терминални бронхиоли и алвеоларни канали) с последващо развитие на интерстициален емфизем и индуциране на инфламаторни процеси (каскади), водещи до оформянето на хронично белодробно заболяване. Повишената пропускливост на съдовете е свързана и с излив на протеини, инхибиращи сърфактанта[7,15,47,67,73]. Въз основа на експериментални проучвания се счита, че не налягането, а ексцесивният обем е основна причина за белодробните лезии[26].

Кислородна токсичност

Осъществява се основно посредством действието на свободните кислородни радикали, които се образуват в повишено количество поради дисбаланс в системата кислород/антиоксидантна защита. При недоносените деца има значителен дефицит на антиоксидантни системи и това съществено повишава риска от развитие на БПД[21,53]. Дори краткотрайни периоди на хипероксия са достатъчни да причинят белодробно увреждане [51,64]. Епителните и ендотелните клетки са изключително чувствителни към оксидативното увреждане, с последица клетъчна дисфункция, повишена пропускливост, едем и излив на протеини.

Хипероксията нарушава мукоцилиарната функция, индуцира възпаление и инактивира антипротеазите[16,43].

Възпаление

Възпалението може да бъде индуцирано от много различни стимули: хипер­оксия, свърхразтягане, инфекциозни причинители и др. Независимо от началния активатор инфламаторната каскада включва мощен таксис на неу­трофили и макрофаги, освобождаване на медиатори, клетъчни реакции и др.

Възпалението играе ключова роля в генезата на хроничното белодробно увреждане, вероятно чрез активацията на изключително важния транскрип­ционен фактор – нуклеарен фактор кВ[72]. При наличието на пренатално действащи процеси (хорионамнионит и фетален инфламаторен отговор) се активират неутрофилите, освобождават се свободни кислородни радикали, нарушава се интегритетът на ендотела и се развива излив на макромолекулни компоненти (албумин) в алвеоларните пространства[24].

Инфекция

Пренаталните инфекции с фетален инфламаторен отговор са доказан фактор за развитието на БПД.

Независимо от по-ниската честота на РДС при новородени деца на майки с хориоамнионит при тях се наблюдава значимо по-често хронична белодробна болест[33,60]. Отдавна се обсъжда ролята на някои инфекциозни агенти, особено Ureaplasma urealyticum, колонизацията, с които при бременни жени се асоциира с преждевременно раждане. Тези микроорганизми са изолирани и в материал от трахеален аспират при високорискови новородени недоносени деца, развиващи БПД. Счита се, че особено пeринаталната инфекция с Ureaplasma urealyticum, съчетана с множество постнатални фактори играе съществена роля за дисрегулиран възпалителен отговор, водещ до краен резултат нарушена алвеоларизация и развитие на БПД[65]. Установена е и корелация между късния неонатален сепсис и развитието на БПД особено с причинител S. epidermidis[32,57].

Хранене

При недоносените деца с много ниско и изключително ниско тегло при раждането често се наблюдава изоставане в постнаталния растеж. Те имат намален толеранс към ентералното хранене, не винаги е възможно адекватна компенсация на метаболитните нужди с парентерално хранене. Дефицитът на някои микроелементи (цинк, селен, мед) може да намали ефективността на антиоксидантните защитни системи. Клиничните проучвания със суплементация на мик­роелементи не са били ефективни за превенция на БПД[14,42]. Намерени са ниски нива на аскорбат (витамин С) в трахеален аспират на недоносени деца с БПД[4]. При недоносени деца с много ниско тегло се намират ниски нива на ретинол, който е важен за клетъчния интегритет и тъканното възстановяване[14,54]. Мултицентрово проучване с интрамускулно приложение на 5 000 Е с витамин А – 3 пъти седмично, установява неголямо, но все пак статистически значимо намаляване честотата на БПД. Необходимо е обаче да се лекуват 14-15 деца, за да се наблюдава желаният ефект при едно от тях[62]. Нови изследвания с пациентски групи, при които не е било възможно приложение на витамин А, не установяват повишаване честотата на БПД[61].

Генетични фактори

През последните години се наблюдава изключително голям интерес към генетичните аспекти на бронхопулмоналната дисплазия. Вече са идентифицирани специфични гени, асоциирани с повишен риск от развитие на хронична белодробна болест[20,25]. Cohen et al. установяват, че при недоносените деца, развиващи БПД, има специфично ремоделиране на хроматина и ацетилиране на хистона, което предполага, че епигенетичните въздействия са важни в патогенезата на БПД[9].


Патоморфологични промени

Острата ексудативна фаза е последвана от развитие на хронично пролиферативна фаза с оформяне полета на ателектаза, фиброза и регионална хиперинфлация. Развива се сквамозна метаплазия на големите и малки дихателни пътища, увеличаване на перибронхиалната гладка мускулатура, хронично възпаление и оток. Налице са ателектатични участъци, септална фиброза, участъци на емфизем, деструкция на алвеоларните септи и алвеоларна хипоплазия. Най-характерният белег на „новата“ бронхопулмонална дисплазия е т.нар. алвеоларна симплификация – трайни структурни промени с по-малко на брой, но с увеличени размери алвеоли[5,6,27].

  

Таблица 1: Диагностични критерии за бронхопулмонална дисплазия

Гестационна възраст

<32 г.с.

>32 г.с.

Време на изследване

36 седмици ПМВ или изписване в дома.

>28 дни или <56 дни постнатална възраст или изписване в дома.

Лечение с кислород

>21% за най-малко 28 дни.

>21% за най-малко 28 дни.

Лека БПД

Стаен въздух на 36 седмици ПМВ или при изписването.

Стаен въздух на 56 дни постнатална възраст или при изписването.

Умерена БПД

Нужди от <30% кислород на 36 седмици ПМВ или при изписването.

Нужди от <30% кислород на 56 дни постнатална възраст или при изписване.

Тежка БПД

Нужди от >30% кислород или NCPAP/IPPV НА 36 седмици ПМВ или при изписването.

Нужди от >30% кислород на 56 дни постнатална възраст или при изписване.

 
Определяне тежестта на заболяването

Клинични критерии

Рентгенологични белодробни промени

Има опити за определяне тежестта на бронхопулмоналната дисплазия въз основа на рентгенологичните промени. Най-често използвана е скалата на Weinstein[71].

Работи се върху изработването на критерии за тежестта на белодробното увреждане на базата на образни изследвания с компютърна аксиална томография и МЯР, но все още няма стандартизиран алгоритъм[41].

Сърдечно-съдови критерии

От ключово значение са промените в белодробната съдова система, които се свързват с ниски нива на VEGF (vacular endothelial growth factor). Оксидативното увреждане на ендотелните клетки се съпровожда с пролиферация на гладкомускулни елементи в медиата на малките белодробни артерии[29,36]. Триадата от намалена ангиогенеза, структурни промени на съдовете и абнормна вазореактивност води до развитие на белодробна артериална хипертония[45]. Ехокардиографското проследяване е от съществено клинично, терапевтично и прогностично значение при недоносените деца с бронхопулмонална дисплазия[3]. Често при недоносените деца с бронхопулмонална дисплазия се установява и артериална хипертония, чийто произход не е ясен[1]. Особено значение се отдава на възрастта, на която се появява белодробната хипертония, а така също и нейната еволюция. Уместно е ехокардиографското изследване да се осъществи на 10-14-дневна възраст и на възраст 36 седмици. Ранната белодробна хипертония (10-14 дни) е установявана при 8% от изследваните деца и е асоциирана с развитие на умерена и тежка форма на БПД, както и с по-висока честота на леталния изход на възраст 36 седм.[34]. Оптимистични са данните от дългосрочното проследяване на сърдечно-съдовите показатели при недоносени деца с бронхопулмонална дисплазия. 25% от тях имат бело­дробна хипертония в ранната възраст, но на 8-12 години налягането в белодробната артерия е нормално, дори при хипоксични епизоди. Освен това 75% от децата с БПД и белодробна хипертония на 2-месечна възраст имат постепенно подобрение за период от средно 3 месеца[2].

Вентилаторни стратегии за превенция на бронхопулмоналната дисплазия.

Механична вентилация при недоносени деца с ниско и изключително ниско тегло и риск за развитие на БПД.

  • Ранна неинвазивна вентилация

Клинични проучвания потвърждават предимствата на неинвазивната вентилация за профилактика на хроничните белодробни увреждания[19]. При голяма част от недоносените деца обаче се налага и интубация с механична вентилация, в тези случаи оптималният подход е ранна екстубация и преминаване към СРАР или назална вентилация с положително налягане (n IPPV) с РЕЕР 6-8 mbar за формиране и запазване на адекватен функционален остатъчен капацитет[8,48]. Повишеното използване на неинвазивна вентилация (назален СРАР, назална интермитентна мандаторна вентилация и назални канюли с висок поток) е свързано с намаляване честотата на комбинирания изход смърт или развитие на БПД, макар резултатите да не са статистически значими само за хронична белодробна болест[63].

  • Оптимални параметри на механичната вентилация

Във фазата на острия респираторен дистрес синдром е необходимо използването на къси инспираторни времена, оптимално съотношение инспириум:експириум 1:2, минимално необходимото за адекватна оксигенация върхово инспираторно налягане и средно налягане в дихателните пътища при осигуряване на РЕЕР около 4 mbar или повече. Използването на пермисивната хиперкапния с толериране на рСО2 до 55-60 mmHg предот­вратява ненужното интензифициране на вентилацията. Необходимо е избягване на хипервентилацията и хипокапнията[10,18]. Важно е да се осигури константна температура на вдишваната газова смес: 36.5-37.5°С с цел намаляване на бронхиалната хиперреактивност[59]. Използването на кофеин цитрат улеснява екстубацията и намалява продължителността на механичната вентилация[46]. Дълго време беше дискутабилен въпросът за таргетната сатурация. Оптимални са стойностите 90-95%, тъй като поддържането на транскутанната кислородна сатурация в граници 85-89% е асоциирано с повишен леталитет. Алармените граници трябва да се настроят на долна граница 87-88% и горна 96%[56].

Значителни колебания в сатурацията с епизоди на хипоксемия или хипероксия могат да улеснят развитието на бронхопулмонална дисплазия. При експериментални проучвания това води до намаляване на алвеоларизацията и значимо по-тежки промени, отколкото изолираната хипоксемия. Според други изследователски групи таргетна сатурация 91-95% може да е асоциирана с хипероксични епизоди и те препоръчват по-широки граници, напр. 88-94%[55].

Минимално-инвазивно приложение на сърфактант

Новите неинвазивни техники за приложение на сърфактант (LISA – Less Invasive Surfactant Administration, MIST – Minimally Invasive Surfactant Therapy) придобиват все по-голяма популярност в неонатологията.

Представляват интратрахеално приложение на сърфактанта през сонда за хранене или съдов катетър при спонтанно дишащи неинтубирани недоносени деца. Не се възприемат от всички автори като оптимален вариант поради опасността от остро настъпващи десатурации и обструкция на дихателните пътища, както и все пак необходимост от ларингоскопия. Голямо проучване в Германия при 1 103 недоносени деца с гест. възраст по-малка от 32 седмици установява при третираните по този начин деца по-ниска честота на механична вентилация, по-рядко приложение на дексаметазон, по-ниска честота на комбиниран изход смърт или БПД, както и само БПД. Това изследване обаче не е рандомизирано, необходими са допълнителни проучвания[22].


Лечение на бронхопулмоналната дисплазия

1. Респираторно подпомагане – инвазивна и неинвазивна вентилация

Във фазата на развитие на протрахирана апаратна зависимост на базата на бронхопулмонална дисплазия основни препоръки за механичната вентилация са:

  • Механична вентилация с по-ниска честота, по-дълго инспираторно време и по-големи дихателни обеми поради преобладаващата висока резистентност на дихателните пътища.
  • Таргетни стойности на артериалните кръвни газове са: рН 7.25-7.35, рСО2 45-55 mmHg, pO2 55-70 mmHg.
  • Бавно и постепенно редуциране на параметрите.
  • Постигане на адекватна минутна вентилация предимно чрез увеличаване на дихателните обеми.
  • Връщане към изходните стойности при лош толеранс.
  • Избягване на значителни колебания в оксигенацията, особено редуване на хипоксични/хипероксични състояния.
  • Постепенно повишаване на дихателните обеми до стабилизация.
  • Подготовка за екстубация при постигане на Pin <20 cm H2O; FiO2 <0.4, fr – 20/min.
  • Рутинно преминаване през неинвазивна вентилация.
  • Използване на терапия с кофеин цит­рат за улесняване на екстубацията[46,58].
  • Бавна и постепенна стабилизация, отвикване от респираторното подпомагане с голямо търпение.

2. Адекватно хранене

3. Медикаменти

  • Диуретици

Furosemid 0.5-2 mg/kg през ден.

Chlorthiazide 5-20 mg/kg/dose per os, 12 ч.

Hydrochlorthiazide 1-2 mg/kg/dose, 12 ч.

  • Бронходилататори

Albuterol 0.1-0.5 mg/kg/dose през 6-8 ч. с небулизация.
Ipratropium bromide 75-175 mcg/kg през 6-8 ч. с небулизация или със спейсер 2-4 впръсквания през 6-8 ч.

Няма доказателства за клиничната ефективност, само 35% от лекуваните деца имат съществено подобрение на белодробната механика[39,50].

  • Метилксантини

Намаляват белодробната резистентност и подобряват комплайънса при недоносени деца с БПД, вероятно поради директен бронходилатиращ ефект. Подобряват контрактилитета на диафрагмата и имат меко диуретично действие. Подобрява се функцията и контрактилитетът на скелетната мускулатура със стабилизиране на гръдните стени и подоб­ряване на функционалния остатъчен капацитет. Улесняват отвикването от механична вентилация. Голямо рандомизирано проучване за приложение на кофеин цитрат при екстремно недоносени деца установява освен намаляване на апнеите, така и редукция на случаите с персистиращ артериален канал, бронхопулмонална дисплазия и неврологични усложнения. Кофеинът води по-рядко до странични ефекти в сравнение с теофилин, приложението му е безопасно, с голяма терапевтична ширина и е най-подходящият метилксантинов препарат за недоносени деца с бронхопулмонална дисплазия[52].

Препоръчителната доза за Caffeine citrate e 20 mg/kg натоварваща доза, последвана от 5-8 mg/kg интравенозно или перорално в един прием за 24 ч.

  • Кортикостероиди

Приложението на дексаметазон е свързано с подобрение на белодробната функция при недоносени деца с тежка бронхопулмонална дисплазия, вероятно най-вече чрез повлияване на инфламаторната каскада.

Приложението му обаче трябва да е много внимателно поради риска от негативно въздействие върху растежа на главата, неврологичното и психомоторно развитие. Препоръчва се използването му в постепенно намаляващи дози, в краткотрайни курсове от 7 до 10 дни при зависими от респиратора деца, препоръчително на възраст над 1 месец. Започва се с доза 0.5 mg/kg Dexamethason за 2-3 дни, 50% намалена доза за 2-3 дни и още с 50% намалена доза за още 2-3 дни, с максимална продължителност на курса 9-10 дни. Няма достатъчно проучвания за инхалаторните кортикостероиди с оглед на тяхното въздействие за превенция и лечение на бронхопулмоналната дисплазия. Липсват доказателства за съществено подобрение на белодробния статус[38,70].

  • Белодробни вазодилататори

Белодробната хипертония при недоносени деца с бронхопулмонална дисплазия има съществено отношение към характеристиката на заболеваемостта и смъртността. Това оправ­дава големия интерес към използването на белодробни вазодилататори в случаите на тежки форми на БПД[68]. Големи пациентски групи недоносени деца с БПД са включени в рандомизираните контролирани проучвания за инхалаторното приложение на азотен окис[11]. Липсват категорични доказателства за ефикасността, но се счита, че използването на азотен окис е оправдано при клинични показания. Според други изследователи лечението със силденафил е безопасно и ефективно при недоносени деца с тежки форма на бронхопулмонална дисплазия[37]. Приложението му обаче трябва да е внимателно, тъй като има съобщения за повишен леталитет при деца, лекувани с по-високи дози[69]. Препоръчителната доза в началото на лечението е 0.5 mg/kg т.м. през 8 ч., бавно увеличаване до 2 mg/kg т.м. през 6 ч.

  • Физикална терапия

  

Прогноза

През първите 2 години от живота при децата с БПД се установява „свиркане“ в 60% от пациентите, като няма значима разлика с недоносените деца без БПД, но значимо повече в сравнение с доносените деца – 13%. До 1-годишна възраст „свиркане” се установява вече само при 18% от недоносените деца с БПД, 8% от тези без БПД и 0% при доносените деца[30]. Мета-анализ по отношение на късната белодробна прогноза показва, че възрастни пациенти, които са били недоносени с БПД, имат по-често бронхообструктивни състояния и по-често използват лекарства за астма в сравнение с групите без БПД и доносените деца[23].

Честотата на трахеотомия по повод на тежка БПД при деца под 1 000 g е 1.8%. 97% от преживелите деца се отвикват от вентилацията до 5-годишна възраст, а също 97% са деканюлирани до 6-годишна възраст.

Леталитетът в групата с хронична необходимост от механична вентилация е 50%, а при канюлираните на ки­слородотерапия деца – 26%[12].

Наличието на артериална белодробна хипертония при недоносени деца с тежки форми на БПД е неблагоприятен прогностичен показател с 38% леталитет[31]. Общият леталитет, дължащ се на БПД, е 2-9% в болнични условия и след изписването, като липсва съществена динамика и след изписването през първите 20 месеца от живота[44]. Смъртността спада от 14% до 3% при липсата на белодробна артериална хипертония[2].

При децата с тежки форми на БПД се намират значимо по-често изоставане в психичното и двигателно развитие и церебрална парализа. Необходимо е насочването им за комплексна рехабилитация. Често е налице изоставане в растежа, като на 2-годишна възраст то корелира с тежестта на хроничното белодробно заболяване.

      

Стратегии за превенция на бронхопулмоналната дисплазия.

Стратегии, рутинно използвани в клиничната дейност.

  • Пренатална профилактика с кортикостероиди.
  • Ресусцитация в родилна зала с адаптирани по-ниски кислородни дози при мониториране на транскутанната кислородна сатурация и регулирано инспираторно и експираторно положително налягане. Все още няма сигурни данни за ефекта и предимствата на т.нар. продължителна инфлация (за 30 сек.) преди поставяне на назалния СРАР.
  • Ранно включване на назален СРАР с оглед бързото и стабилно формиране на функционален остатъчен капацитет.
  • Ранно включване на назална вентилация; възможно най-ранна екстубация.
  • Минималноинвазивно приложение на сърфактант при неинтубирани пациенти на спонтанно дишане.
  • Оптимално е приложението на сърфактант през първите 3 ч. след раждането.
  • Интратрахеално приложение на budesonide/surfactant за превенция на бронхопулмоналната дисплазия  – приложението в острата фаза на РДС при недоносени деца на комбинация от сърфактант 100 mg фосфолипиди/kg т.м. и budesonid 0.25 mg/kg т.м. води до намаляване честотата на БПД и леталния изход[28,74]. Сърфактантът служи като носител за оптимално разпределение на будезонида и осигуряване на продължителен локален противовъзпалителен ефект.
  • При необходимост от механична вентилация е необходимо поддържане на константен и адекватен дихателен обем в граници 4-6 ml/kg т.м.; във фазата на острия респираторен дистрес синдром е оптимално използването на къси инспираторни времена; стратегия за пермисивна хиперкапния.
  • Ранно включване на лечение с кофеин цитрат.
  • Осигуряване на таргетна кислородна сатурация в граници 88-96%.
  • Оптимално разпределение и стабилизиране на белодробната вентилация чрез използване на по-високо РЕЕР, включване на високочестотна вентилация с осцилации.
  • Ранна диагноза и по преценка медикаментозно или хирургично лечение на персистиращия артериален канал.
  • Оптимално хранене и осигуряване на адекватна тегловна крива, особено внимание към вноса на протеини, който е ключов за растежа, ранно включване на аминокиселинни разтвори.
  • Лечение на сепсис и белодробни инфекции.


Потенциално ефективни стратегии

  • Инхалаторен азотен окис за стимулиране на белодробния растеж, потискане на инфламаторната активност и повлияване на белодробната хипертония.
  • Профилактично интратрахеално приложение на рекомбинантна супероксидна дисмутаза и рекомбинантен клара клетъчен протеин за ограничаване на инфламаторните реакции и белодробните увреждания, следствие на механичната вентилация и хипероксия[17,35].
  • Интравенозно или интратрахеално приложение на мезенхимни стволови клетки при експериментални животни намалява възпалението и възстановява алвеоларния растеж[6].
      
        
          

      
    книгопис:
    1.    Abman SH, Monitoring cardiovascular function in infants with chronic lung disease of prematurity, Arch Dis Child, Fetal Neonat Ed, 2002, 87;F15.
    2.    An HS, Bae EJ, Kim GB et al., Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia, Korean Circ J, 2010;40;131-136.
    3.    Berkelhamer SK, Mestan KK, Steinkorn RH, Pulmonary hypertension in bronchopulmonary dysplasia, Semin Perinatol, 2013;37;124.
    4.    Berger TM, Frei B, Rifai N et al., Early high dose antioxidant vitamins do not prevent bronchopulmonary dysplasia in preterm baboons, exposed to prolonged hyperoxia: a pilot study, Pediatr Res, 1998;43;179.
    5.    Bhatt AJ, Pryhuber GS, Huyck H et al., Disrupted pulmonary vasculature and decreased endothelial growth factor Flt-1 and TIE -2 in human infants dying with BPD, AM J Respirat Crit Care Med;2001;164;1971.
    6.    Bren N, Hooper SB, Zakra V et al., Mechanical ventilation, injury and repair in extremely and very preterm lungs, PhoS One, 2013;8;e63905.
    7.    Brew N., Hooper SB, Zahra V et al., Mechanical ventilation injury and repair in extremely and very pteterm lungs, 2013, PLoS One, ;8;e63905.
    8.    Buzzella B, Claure N, D Ugard C et al., A randomized controlled trial of two nasal CPAP levels after extubation in preterm infants, 2014, 164;46.
    9.    Cohen J., Van Marter LJ, Sun Y et al., Perturbation of gene expression of the chromatin remodeling pathway in premature newborns ar risk for bronchopulmonary dysplasia, 2007, Genome Biol;8;2210 10.Collins MP, Lorenz JM, Jetton JR et al., Hypocapnia and other ventilation related risk factors for cerebral palsy in low birth weight infants, 2001, Pediatr Res, 50;712.
    10.    Cole FS, Alleyne C, Barks JD et al., NIH consensus development conference: inhaled nitric oxide therapy for premature infants, NIH Consens State Sci Statements, 2010;27;1.
    11.    Cristea AI, Carroll AE, Davis SD et al., Outcomes of children with severe bronchopulmonary dysplasia who were ventilator dependent at home,Pediatrics,2013, 132;e727.
    12.    Darlow BA, Winterbourne CC, Inder TE, The effect of selenium supplementation on outcome in very low birth weight infants: a randomized controlled trial, J Pediatr, 2000, 136, 473.
    13.    Darlow BA, Graham PJ, Vtamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in very low birth weight infants, Cochrane Data Base Syst Review, 2002;(4);CD 00051.
    14.    Davidovich N, Dipaolo BC, Lawrence GG, Cyclic stretch- induced oxidative stress increases pulmonary alveolar epithelial permeability, 2013, Am J Respir Cell Moll Biol, 49;156.
    15.    Davis GM, Rosenfeld WN, Sanders RJ et al., Prophylactic effect of human recombinant superoxide dysmutase in neonatal lung injury, J Appl Physiol, 1993;74;2234.
    16.    Davis GM, Rosenfeld WN, Richter SE et al., Safety and pharmacokinetics of multiple doses of recombinant human CuZn superoxide dismutase administered intratracheally to premature neonates with respiratory distress syndrome, Pediatrics,1997; 100;24.
    17.    Eriksson SJ, Grauang A, Gurrin L et al., Hypocarbia in the ventilated preterm infant and its effect on IVH and BPD, J Paediatr Child Health, 2002,38;560.
    18.    Finer NN, Carlo WA, Walsh MC et al., Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants, N Engl J Med, 2010;362, 1970.
    19.    Floros J, Londono D., Gordon D. et al., IL-18 R1 and IL-18 RAP SNPs may be associated with BPD in African-American infants, Pediatr Res, 2012;71;107.
    20.    Frank G, Groseclose EE, Preparation for birth into an O2 rich environment: the antioxidant enzymes in the developing rabbit lung, Pediatr Res, 1984,18;240.
    21.    Gopel W, Less invasive surfactant administration is associated with improved pulmonary outcomes in spontaneously breathing preterm infants, 2015, Acta Pediatr, 104;241-246.
    22.    Gough A, Linden M, Spene D et al., Impaired lung function and health status in adult survivors of bronchopulmonary dysplasia, Eur Respir J, 2013;10;1183.
    23.    Groneck P., Gotz-Speer B, Opperman M et al., Association of pulmonary inflammation and increased microvascular permeability during the development of bronchopulmonary dysplasia: a sequential analysis of inflammatory mediators in respiratory fluids of high-risk neonates, 1994,. Pediatrics;93;712.
    24.    Hadchousel A., Durrmeyer X., Bouzigon B. et al., Identification of SPOCK2 as a susceptible gene for BPD, Am J Resp Crit Care Med, 2011, 184;1164.
    25.    Hernandez LA, Peevy KJ, Moise AA et al., Chest wall restriction limits high airway pressure induced lung injury in young rabbits, 1989, J Appl Physiol, 66;2364.
    26.    Jobe AH, Bancalari E, Bronchopulmonary dysplasia, 2001, Am J respir Crit Care Med, 163;1723.
    27.    Jobe AH, Budesonide with surfactant to prevent BPD – a follow-up, The Journal of Pediatrics, 2010, 156, 4.
    28.    Jones R, Zapol WM, Reid WM, Oxygen toxicity and restructuring of pulmonary arteries: a morphometric study, 1985, Am J Pathol, 121;212.
    29.    Kaplan E., Bar – Yishay E., Prais D et al. Adult outcomes of extremely preterm infants, Pediatrics, 2012;142;725.
    30.    Khemani et al., McELhinney DB, Rhein L. et al., Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with BPD : clinical features and outcome in the surfactant era, Pediatrics,2007; 120;1260.
    31.    Klinger C, Makhoul IR, Sujov P. et al., Epidemiological, clinical and microbiological characteristics of late – onset sepsis among very low birth weight infants in Israel: a national suvey, Pediatrics, 2002, 109;134.
    32.    Lee HG,Kim EK, Kim HS et al., Chorioamnionitis, respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants, 2011, J Perinatology, 31,166.
    33.    Mirza H, Ziegler J, Ford S. et al., 2014, J Pediatr, 169;909-914,2014.
    34.    Miller TL, Shashikant BN, Pilon AL et al., Effect of recombinant Clara cell proteinon inflammatory related metalloproteinase activity in a preterm lamb model of neonatal respiratory distress, Pediatr Crit Care Med.
    35.    Mourani PM, Abman SH, Pulmonary vascular disease in bronchopulmonary dysplasia: pulmonary hypertension and beyond, 2013, Curr Opin Pediatr; 25;329.
    36.    Mourani PM, Sontag MK, Ivy DD et al., Effects of long term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease, J Pediatr, 2009;154;379.
    37.    Ng PC, Law CW, Leo CH et al., Suppression and recovery of the hypothalamic function after high dose corticosteroid treatment in preterm infants, Neonatology, 2008;94;170.
    38.    Ng G, da Silva O, Ohlsson A, Bronchodilators for the prevention and treatment of chronic lung disease in preterm infants, Cochrane database Syst Review, 2012; (6)CD033214.
    39.    Northway WH Jr, Rosan RC, Porter DY, Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia, N Engl J Med, 1967;276;357.
    40.    Ochiai M., Hikino S, Yabunchi H. et al., A new scoring system for computed tomography of the chest for assessing the clinical stages of bronchopulmonary dysplasia, 2008, J Pediatr;152;90.
    41.    Dell BL., Kilburn KH, McKenzie, Thursten RJ, The lung of the copper deficient rat: a model for developmental pulmonary emphysema, Am J Pathol, 1978;91;413.
    42.    Padmanabhan RV, Gudapaty R, Liener IE et al., Protection againsr pulmonary oxygen toxicicty in rats by intratracheal administration of liposome- encapsulated superoxidedismutase or catalase, Am Revue Rep Diseases, 1985;132;164.
    43.    Padula MA, Grover TR, Brozanski B et al., Therapeutic interventions and short term outcomes for infants with severe bronchopulmonary dysplasia, born at < 32 weeks gestation, J Perinatol, 2013; 33;877.
    44.    Parker TA, Abman SH, The pulmonary circulation in BPD, 2003, Semin Neonatol, 8;51.
    45.    Picone S, Bedetta M, Paolillo P, Caffeine citrate: when and for how long, a literature review, 2012, J Maternal fetal Neonatal Med,2012, 3;11.
    46.    Popova AP, Bozyk PD, Bentley JL et al., Isolation of tracheal aspirate mesenchymal stromal cells predicts bronchopulmonary dysplasia, 2010, Pediatrics,126;e1127.
    47.    Ramanathan R, Sekar KC, Rasmussen M et al., Nasal intermittent posistive pressure ventilation after surfactant treatment for RDS in preterm infants < 30 weeks gestational age: a randomized controlled trial, 2012, J Perinatol;32;336.
    48.    Ratner V, Rishkurno SV, Slinko SK, et al., The contribution of intermittent hypoxemia to late neurological handycap in mice with hyperoxia induced lung injury, 2007, Neonatology, 97;52.
    49.    Robin B, Kim YJ,Huth J et al., Pulmonary function in bronchopulmonary dysplasia, Pediatr Pulmonol, 2004, 37;236.
    50.    Saugstad OD, Oxygen and oxidative stress in bronchopulmonary dysplasia, J Perinat Med, 2010, 38,571.
    51.    Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW et al., Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity, JAMA, 2012;370;275.
    52.    Shah MD, Shah SR, Nutrient deficiencies in the premature infants, Pediatr Clin North Am, 2009;56;1069.
    53.    Shenai JP, Rush MG, Stahlman MT et al., Plasma retinol binding protein response to vitamin A administration in infants susceptible to bronchopulmonary dysplasia, J Pediatr, 1990;116;607.
    54.    Sola A., Golombek SG, Montes-Bueno MT et al., Safe oxygen saturation targeting and monitoring in preterm infants: can we avoid hypoxia and hyperoxia, Acta Pediatr, 2014, 103;1009-1018.
    55.    Stenson BJ, Tarnow-Mordi WO, Darlow BA et al., Oxygen saturation and outcomes in preterm infants, N Engl J Med, 2013, 368;2094.
    56.    Stoll BJ, Fanaroff AA, Wright LL et al., Late-onset sepsis in very low-birth weight neonates: the experience of the NICHD network, Pediatrics, 2002, 110;285.
    57.    Szymankiewicz H., Vidysagar D, Gadzinowski J., Prediction of successful extubation of the preterm low birth weight infants with RDS, Pediatr Crit Care Med, 2005,64;44.
    58.    Tarnow – Mordi WO, Reid E, Griffiths P et al., Low inspired gas temperature and respiratory complications in very low birth weight infants, 1989, J Pediatr, 114, 438.
    59.    Тhomas W, Speer C., Chorioamninitis: important risk factor or innocent bystander for neonatal outcome, 2011, Neonatology, 99;177.
    60.    Tolia VN, Murthy K, McKinley PS et al., The effect of the national shortage of vitamin A on death or chronic lung disease in extremely low-birth weight infants, JAMA Pediatr, 2014, 168;1039-1044 62.Tyson JE, Wright LL, Oh W. et al., Vitamin A supplementation for extremely low birth weight infants.National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, N Engl J Med, 1999;340;1962.
    61.    Vendettuoli V, Changes in ventilatory strategies and outcomes in preterm infants, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2014 99;F321-F32.
    62.    Vento M., Moro M., Escrig R et al., Preterm resuscutation with low oxygen causes less oxidative stress, inflammation and chronic lung disease, Pediatrics, 2009, 124;ed439.
    63.    Viscardi RM., Hasday JD, Role of Ureaplasma species on neonatal chronic lung disease: epidemiologic and experimental evidence, Pediatr Res, 2009, 65;84R.
    64.    van Haaften T, Byrne R, Bonnet S et al., Airway delivery of mesenchymal stem cells prevented arrested alveolar growth in neonatal lung injury in rats, Am J Resp Crit Care Med, 2009;180;1131.
    65.    Wallace MJ, Prolyn ME, Zahra VA et al, Early biomarkers and potential mediators of ventilation induced lung injury in very preterm lambs, 2009, Respir Res,10;19.
    66.    Wardle AJ, Wardle R, Luyt K. et al., The utility of sildenafil in pulmonary hypertension: a focus on bronchopulmonary dysplasia, Arch Dis Child, 2013;98;613.
    67.    Wardle AJ, Tulloh RM, Paediatric pulmonary hypertension and sildenafil: current practice and controversies, Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2013, 98,141.
    68.    Watterberg KL, American Academy of Pediatrics, Committee on fetus and newborn.Policy statement – postnatal corticosteroids to prevent or treat broncholulmonary dysplasia, Pediatrics, 2010;126;800.
    69.    Weinstein MP, Peters ME, Sadek M. et al., A new radiographic scoring system for BPD, Pediatr Pulmonol, 1994,18, 284.
    70.    Wright CG, Kirpalani H., Targeting inflammation to prevent bronchopulmonary dysplasia: can new insights be translated into therapies, 2011, Pediatrics; 128;111.
    71.    Wu S, Capasso L, Lessa A. et al., High tidal volume ventilation activates Smad2 and upregulates expression of connective tissue growth factor in newborn rat lung.
    72.    Yeh TF,Chen CM, WuSY et al., Intratracheal administration of Budesonide/surfactant to prevent bronchopulmonary dysplasia, Am J respir Crit Care Med,, 2016; 193(1), 86-95.