Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2016

Тежка бронхиална астма. Същност и предизвикателства в лечението

виж като PDF
Текст A
Ваня Костадинова, Йордан Радков, Дарина Митева
Учебно-научен сектор по белодробни болес­ти и алергология, МБАЛ „Св. Марина”, МУ-Варна


Бронхиалната астма е хетерогенно заболяване, което обикновено се характеризира с хронично възпаление и хиперреактивност на дихателните пътища. Диагнозата се базира на симптоми, като свирене и стягане в гърдите, недостиг на въздух, кашлица, както и доказателства за променливо ограничение на въздушния поток (бронхообструкция) от функционалното изследване на дишането (положителен бронходилататорен или бронхопровокационен тест или значима вариабилност на белодробната функция между визитите при лекар)[6].

Тежестта на астмата се оценява ретроспективно според лечението, необходимо за постигане на контрол на симптомите (до два пъти седмично наличие на дневни симптоми и необходимост от облекчаващ медикамент, липса на нощни симптоми, липса на ограничение на физическата активност поради астма) и според броя и тежестта на предходните обостряния[6].

Голям проблем за здравната система представлява тежката астма, която се оценява на 2-10% от всички астматици. Свързана е с високи преки медицински разходи, отсъствие от работа или училище, загуба на трудоспособност[8]. Тя трябва да се разграничава от т.нар. неконтролирана астма. И в двата случая пациентите са с изразени симптоми, влошено качество на живот, по-бърза загуба на белодробна функция и често търсят медицинска помощ, но изискват различен подход от страна на здравните специалисти[3].

Таблица 1: Състояния, погрешно диагностицирани като тежка астма при възрастни пациенти[4]

Дисфункция на гласните връзки

Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

Хипервентилация при панически атаки

Облитериращ бронхиолит

Застойна сърдечна недостатъчност

Бронхиектазии

Странични лекарствени реакции (напр. АСЕ-инхибитори)

Белодробна тромбоемболия (БТЕ)

Хиперсензитивен пневмонит

Ендобронхиални лезии (тумор, чуждо тяло)

Хипереозинофилен синдром

Алергична бронхопулмонална аспергилоза

Синдром на Churg Strauss

    

Неконтролираната астма е по-често срещана причина за персистиращи симптоми и обостряния и може да бъде повлияна по-лесно в сравнение с тежката астма. Неконтролираната астма се обуславя от различни причини, като неправилна диагноза (12-30% от пациентите с неконтролирана астма всъщност имат друго заболяване) (Tабл. 1), неадекватно предписано лечение, непридържане на пациента към препоръките, лоша инхалаторна техника, излагане на провокиращи аст­мата фактори на околната среда (цигарен дим, алергени и иританти), нелекувани придружаващи заболявания (риносинуит, гастроезофагеален рефлукс, затлъстяване, обструктивна сънна апнея). Признаци на неконтролираната астма могат да бъдат:

Липса на контрол на симптомите.

  • Чести екзацербации – системно КС лечение ≥2 пъти от предходната година (като всеки курс е с продължителност три или повече дни).
  • Сериозни екзацербации – една или повече хоспитализации, лечение в интензивно отделение или механична вентилация.
  • Ограничение на въздушния поток – ФЕО1 <80% от предвиденото при ФЕО1/ФВК под долната граница на нормата след спиране на бронходилататорите[4].

Тежката (рефрактерна на лечение) аст­ма е тази, която изисква терапия с висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и втори контролиращ медикамент (дългодействащ β-агонист ДДБА/левкотриенов модификатор/теофилин) със или без системни кортикостероиди за ≥50% от предходната година, за да бъде контролирана или остава неконтролирана въпреки това лечение[4,6]. Контролираната аст­ма, която се влошава при редуциране на лечението, също се класифицира като тежка[4].

Патоанатомични особености на бронхиалната стена при тежката астма са: задебеляване на субепителната съединителна тъкан и епитела, който е с нарушени пролиферация, апоптоза и синтез на проинфламаторни цитокини; увеличено количество фибробласти и гладкомускулни клетки, допринасящи за тежката и фиксираната бронхообструкция. Възпалението може да бъде категоризирано като еозинофилно, неутрофилно или смесено. При някои пациенти възпалителните клетки липсват или са слабо представени – в тези случаи се предполага участие на структурните клетки на бронхите в механизма на тежката астма[4].

Увеличената продукция на екстарцелуларен матрикс в малките дихателни пътища е характеристика на фаталната астма.

Тежката астма не е еднородно заболяване. Проявява се с различни фенотипове, т.е. комбинации от характеристики на организма в резултат на взаимодействие на генетични фактори и околна среда, които са сравнително стабилни, но не и непроменени с времето. Въпреки липсата на широко възприети фенотипове при тежката астма се очертават следните:

  • Атопичен/алергичен фенотип (IgE медииран) с ранно начало; фамилна обремененост; асоциация с други атопични заболявания – атопичен дерматит, алергичен ринит; добър ефект на anti-IgE антителата.
  • Нееозинофилна астма, с късно начало и затлъстяване (предимно при жени); липсва фамилна анамнеза; често има съпътстващи риносинуит, носни полипи и аспиринова свръхчувствителност; благоприятно се повлиява от редукция на телесното тегло.
  • Еозинофилен фенотип (Th2 възпаление) с късно начало; изразени симптоми и екзацербации; без клинично значими алергии; >300 еозинофила/μL кръв ± еозинофилия в храчката; повлиява се от орални КС и anti-IL5 медикаменти.

Откриването на специфични за тези фенотипове черти на заболяването при даден пациент може да подпомогне прогнозата и избора на лечение[2,4,5].

Проспективни проучвания за загубата на белодробна функция при тежка астма показват, че мъжкият пол, тютюнопушенето и повишената фракция на издишания азотен оксид (FENO) допринасят за по-бърз спад на бело­дробните обеми, докато алергичният статус може да има протективна роля[12].

Лечението на бронхиалната астма е стъпаловидно – дозата и броят на медикаментите се увеличават или намаляват до постигане на контрол на заболяването при възможно най-малко и с най-ниски дози лекарства.

През последните години се проучват редица стратегии и медикаменти за лечение на тежка астма в зависимост от фенотипа на заболяването.

Тъй като истински кортикостероид-резистентните пациенти не са голям процент (около 11%), а по-често се касае за относителна нечувствителност, в някои случаи увеличаването на дозата на ИКС над обичайните (над 2 000 mkg beclomethasone или еквивалент) или добавяне на ниска доза перорален КС (до 7.5 mg prednisolon дневно) може да има добър ефект. Поради рис­ка от нежелани лекарствени ефекти тази доза трябва да бъде отново намалена след 3-6 месеца[4,6].

В препоръките на GINA (Global Initiative for Asthma) и FDA (Food and Drug Admini­stration) за лечение на астма е включен дългодействащ инхалаторен холинолитик (tiotropium) като добавка към стандартното лечение при пациенти над 12-годишна възраст, които имат анамнеза за екзацербации и/или остават симптомни въпреки употребата на ИКС[6,14]. В резултат на това лечение се установява подобрение на белодробната функция и намалена употреба на облекчаващ медикамент.

Ръководеното от изследване на храчка лечение се препоръчва в специализирани да извършват процедурата центрове за редукция на екзацербациите и на дозата на ИКС. Базира се на изследване на клетъчния състав на индуцирана храчка, когато пациентът е в стабилно състояние – при наличие на 3% или повече еозинофили се препоръчва увеличаване на дозата на ИКС, независимо от нивото на контрол на симптомите[4,6,9]. Проучване на Green и сътр. показва възможност за намаляване дозата на ИКС при еозинофилия в храчката под 1%[7].

Изследването на фракцията на издишания азотен оксид (FENO), който се синтезира в белите дробове в по-голямо количество при възпаление (особено при еозинофилно, Th2 медиирано), може да се използва като неинвазивен маркер за активността на астмата, но все още няма достатъчно доказателства за ползата от тази стратегия.

Бронхиалната термопластика е метод, препоръчван при строго селектирани възрастни пациенти с тежка неконтролирана астма само в рамките на клинични проучвания поради липсата на достатъчно данни за ефективността и безопасността на метода[4,6]. При процедурата бронхоскопски няколкократно в стените на големите дихателни пътища се въвежда контролирана електромагнитна енергия с цел редукция на допълнителната гладка мускулатура, което намалява стеснението на бронхите и възможността за предизвикан от гладко-мускулната тъкан бронхоспазъм.

Нараства броят на проучванията за ефекта на биологичната терапия с моноклонални антитела при тежка аст­ма. Насочени са към инфламаторни цитокини, които участват в патогенезата на астмата. Медикаментите се прилагат инжекционно на 2 или 4-седмичен интервал в добавка към стандартното контролиращо лечение. Те водят до редукция на броя на екзацербациите и дозата на ИКС, както и в различна степен подобрение на белодробната функция и качеството на живот[2,4].

Първият одобрен за клинично приложение медикамент при възрастни и деца над 6-годишна възраст с умерена до тежка алергична астма и повишени общи серумни IgE е моноклоналното хуманизирано anti-IgE антитяло omalizumab. Други медикаменти от същата група, които се изследват, са ligelizumab, quilizumab.
IL-5 е централен медиатор при еозинофилната астма, синтезиран от голям брой възпалителни клетки – еозинофили, базофили, CD4 Th лимфоцити, NKT клетки[2]. Anti-IL-5 антителата mepolizumab и reslizumab са показани за лечение на пациенти с тежка еозинофилна астма. Друг медикамент от групата е IL-5 рецепторният антагонист benralizumab.

Anti-IL-13 антителата lebricizumab и tralocinumab до момента показват известно нарастване на ФЕО1 без повлияване върху екзацербациите и симптомите при тежка астма.

Dupilumab е anti-IL-4 рецептор-α антитяло, което блокира IL-4 и IL-13 сигналните пътища независимо от наличието или не на еозинофилия и при неконтролирана астма повишава ФЕО1 и редуцира броя на тежките екзацербации[13]. Има благоприятен ефект и при носна полипоза.

Изучаването на имунологията и биологията на тежката астма и фенотипизирането ú според типа на възпаление са обект на интензивни проучвания. Надеждата е, че тези знания ще доведат до по-добро разбиране на същността на заболяването и създаване на ефективни подходи в лечението в зависимост от индивидуалните характеристики на пациента.
   
  
  

  
книгопис:
1.    Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008; 31(1):143-78.
2.    Buhl R. Asthma. Pneumo Update Europe 2016, Praguе.
3.    Chipps BE, Zeiger RS, Borish L, et al. Key findings and clinical implications from The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin Immunol 2012; 130 (2): 332-342.
4.    Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43(2): 343-373.
5.    Froidure A, Mouthhuy J, Durham SR, et al. Asthma phenotypes and IgE responses. Eur Resp J 2016: 47 (1): 304-319.
6.    Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (update 2016). Available from www.ginasthma.org.
7.    Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9347):1715–1721.
8.    Moorman JE, Rudd RA, Johnson CA, et al. National surveillance for asthma-United States, 1980-2004. MMWR Surveill Summ 2007; 56(8): 1-54.
9.    Petski HL, Cates CJ, Lasserson TJ, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils). Thorax 2012;67:199-208.
10.    Sly RM. Changing asthma mortality. Ann Allergy 1994; 73(3): 259-68.
11.    Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College Of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008; 134 (3 Suppl): 1S-41S.
12.    van Veen IH, Ten Brinke A, Sterk PJ, et al. Exhaled nitric oxide predicts lung function decline in difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2008; 32: 344–349.
13.    Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. The Lancet 2016; 388:31-44.
14.     www.fda.gov.Астмата засяга около 300 млн. души по света като честотата ú е по-висока в инду­стриализираните страни[1]. В САЩ над 30% от пациентите с астма са деца[11]. Смъртността при астма се оценява на 0.86 на 100 000 болни и най-често е свързана с влошена белодробна функция и неуспех от лечението[10].