Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2016

Антиагреганти при лечението на остър миокарден инфаркт

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Цекова, дмн
Началник Втора клиника по кардиология, УМБАЛ “Д-р Георги Странски“, гр. Плевен


Повишената тромбоцитна активност играе основна роля за развитието на острия коронарен синдром (ОКС), исхемичните усложнения след коронарни интервенции, повторен миокарден инфаркт (МИ) и стент-тромбоза. Тромбоцитната адхезия, активирането и агрегацията на тромбоцитите и участието на коагулационната каскада са в основата на формиране и стабилизиране на фибриноген-тромбоцитен тромб при остър миокарден инфаркт (ОМИ).

Тези патогенетични процеси обуславят смисъла на комбинираната антиагрегантна терапия при пациентите с ОКС и необходимост от постигане на ефективна P2Y12 инхибиция.

Aспиринът, тиенопиридините и другите инхибитори на P2Y12 блокират активацията на тромбоцитите: аспиринът посредством thromboxane и P2Y12 инхибиторите посредством ADP. Антиагрегантният ефект на aspirin (ASA) се осъществява чрез необратимо инхибиране на ензимa циклооксигеназа (COX1) в тромбоцитите и блокиране на синтезата на тромбоксан А2 (Фиг. 1), като ефектът продължава до края на живота на тромбоцитите (7-10 дни). Сlopidogrel и prasugrel са тиенопиридини, които посредством активен метаболит блокират иреверзибилно P2Y12 рецептора на тромбоцитите (Фиг. 1), но имат различна фармакокинетика.

Фигура 1: Механизъм на действие на антитромбозните медикаменти

     

  • Clopidogrel: 85% се деактивира в червата; 15% постъпват в циркулацията, метаболизира се в черния дроби посредством две CYP системи се активира до активен метаболит.
  • Prasugrel: активира се в черния дроб по различен начин и естерите, които деактивират clopidogrel са междинни продукти, които се активират през един етап на CYP до активен метаболит на Prasugrel (Табл. 1).

Ограниченията на клопидогрела са в няколко посоки:

  • Дълъг период от време за достигане на максимална инхибиция на тромбоцитната агрегация (ИТА).
  • Ниски нива на ИТА.
  • Значителна вариабилност в отговора.
  • Повишаване на кървенето при по-дълга терапия и по-високи дози.
  • Необратимо инхибиране на P2Y12 рецептора, което не позволява бързо прекратяване на ефекта при спешен случай и увеличава риска от кървене.

Тicagrelor и cangrelor са директни блокери на P2Y12 рецептора с реверзибилно действие върху рецептора.

Ticagrelor (cyclo-pentyl-thiazolo-pyramidine) принадлежи към нов клас инхибитори P2Y12 рецептора с директно действие, не изисква метаболитно активиране, има бързо начално действие и максималният му ефект настъпва на 2-рия час, с пикова плазмена концентрация между 2 и 3 часа и притежава по-силно и по-постоянно инхибиращо действие върху агрегацията на тромбоцитите в сравнение с clopidogrel, като действието му е реверзибилно (Табл. 1).

Таблица 1: Нови антиагреганти – сравнение с Clopidogrel

 

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Canagrelor

Химичен клас

Тиенопиридин

Тиенопиридин

Циклопентил-тиазопиримидин

Стабилизиран АТФ аналог

Приложение

per os

per os

per os

Дозировка

300-600 mg орално, след това 75 mg/дн.

60 mg орално, след това 10 mg/дн.

180 mg орално, след това 2x90 mg/дн.

30 mg bolus и 4 mg/kg/min инфузия

Свързване

необратимо

необратимо

обратимо

обратимо

Активиране

Предлекарство с вариабилен чернодробен метаболит

Предлекарство с предсказуем черно­дробен метаболит

Активно лекарство с допълнителен активен метаболит

Активно лекарство

Начало на действие на натоварващата доза

2-6 часа

30 мин.

30 мин.

3 мин.

Продължителност на действие

3-10 дни

7-10 дни

3-5 дни

1-2 часа

Плазмен полуживот на активния P2Y12 инхибитор

30-60 мин.

30-60 мин.

6-12 часа

5-10 мин.

Инхибиция на метаболизма на аденозина

не

не

да

да (само неактивният метаболит)

     

На базата на голям брой клинични проучвания през последните години в клиничната практика навлязоха новите антиагреганти, настъпиха промени относно продължителността на лечението с двойна антиагрегантна терапия след МИ, модифицираха се индикациите за приложението на двойна антиагрегантна терапия и перорални антикоагуланти при пациенти с МИ и предсърдно мъждене (ПМ). През 2014 г. се утвърди ново ръководство на Европейското кардиологично дружество (ESC) за миокардна реваскуларизация и през 2015 г. – ново ръководство за лечение на остър миокарден инфаркт (ОМИ) без ST елевация.

В рандомизираното двойно-сляпо клинично проучване TRITON-TIMI 38 клиничната полза от приложението на prasugrel е сигнификантно снижение на честотата на смърт, МИ, инсулт, голямо кървене (non CABG) в сравнение с clopidogrel. При приложение на prasugrel при някои групи болни резултатите не са по-добри в сравнение с clopidogrel. В TRITON-TIMI 38 при пациенти с анамнеза за преживян исхемичен мозъчен инсулт или ПНМК, в групата, третирана с prasugrel, по-често настъпва кървене, като честотата на интракараниалния кръвоизлив е по-висока. В някои други групи болни (болни над 75 год., болни с ниско телесно тегло <60 kg), също не се наблюдават по-добри рез­ултати при приложение на prasugrel в сравнение с clopidogrel. Клиничното проучване доказва значителна редукция в СС смъртност при всички ОМИ, както и редукция на миокардните инфаркти и инсултите (primary endpoint) на фона на леко увеличение на кървенето и на CABG-свързаното кървене при пациентите, лекувани с Prasugrel. Prasugrel не се препоръчва при пациенти с предшестващ инсулт, ПНМК, възраст >75 год., ниско телесно тегло <60 kg. При изключване н на тези пациенти рискът от кървене не се повишава. Друга съществена полза при приложението на Prasugrel e 50% редукция на риска от стент-тромбоза.

В рандомизираното двойно-сляпо клинично проучване PLATO (ticagrelor vs clopidogrel). При приложението на ticagrelol при ОМИ се доказва значителна редукция в сърдечно-съдовата (СС) смъртност и МИ (primary endpoint) на фона на леко увеличение на кървенето, но не и на CABG-свързаното кървене. Ползите са налице при инвазивна и при консервативна стратегия – 25-33% редукция на риска от стент-тромбоза. Без увеличение в честотата на общото значително кървене с в сравнение с clopidogrel. Несвързаното с CABG значително + незначително кървене е по-често при приложението на ticagrelol спрямо clopidogrel.. Няма разлика в честотата на фаталното/животозастрашаващо кървене с ticagrelol спрямо clopidogrel. Повече случаи на диспнея са наблюдавани с ticagrelol в сравнение с clopidogrel, като по-голямата част от тях са леки до умерени по сила и често отшумяват без нужда от допълнително лечение. Ticagrelol трябва да се прилага с внимание при пациенти с риск за брадикардни събития Нивата на креатинина могат да се увеличат по време на лечение с ticagrelol, реналната функция трябва да се изследва след 1 месец, и след това съгласно рутинната клинична практика. В хода на лечението с Ticagrelor може да настъпят: задух, брадикардия и безсимптомно покачване на пикочната киселина. Контраиндикации за приложение на Тicagrelor са: анамнеза за предходна интракраниална хеморагия и кървене.

На базата на доказателствата от големи клинични проучвания ESC формулира основните препоръки за мястото на съвременните антиагреганти при лечение на ОМИ (Табл. 2, 3 и 4).

Таблица 2: Препоръки за лечение с антиагреганти при ОМИ с елевация на ST сегмента

Препоръки за лечение с антиагреганти при PPCI при STEMI

Клас

Ниво на д-ва

Аспирин за всички болни без контраиндикации с натоварваща доза 150-300 mg орално или 80-150 mg i.v. и поддържаща доза 75-100 mg/дн., независимо от стратегията на лечение на STEMI.

I

A

P2Y12 инхибитори + Аспирин за срок от 12 м. при всички пациенти, освен ако има ексцесивен хеморагичен риск:

I

А

   - Prasugrel 60 mg натоварваща доза и 10 mg/дн. поддържаща доза, ако няма контраиндикации.

I

В

   - Ticagrelor 180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дн. под. доза ако няма контраиндикации.

I

В

   - Clopidogrel 600 mg натоварваща доза, под. доза 75 mg/дн. само при противопоказания Prasugrel и Ticagrelor.

I

В

P2Y12 инхибиторите трябва да се дават при първия контакт с пациента.

I

В

   

Таблица 3: Препоръки за лечение с антиагреганти при ОКС без елевация на ST сегмента и PCI

Препоръки за лечение с антиагреганти при ОКС без ST сегмент елевация и PCI

Клас

Ниво на д-ва

Аспирин за всички болни без контраиндикации с натоварваща доза 150-300 mg орално или 80-150 mg венозно и след това поддържаща доза 75-100 mg/дн., независимо от стратегията на лечение на NSTEMI.

I

A

P2Y12 инхибитори + Аспирин за срок от 12 м. при всички пациенти, освен ако има екcцесивен хеморагичен риск.

I

А

- Prasugrel 60 mg натоварваща доза и 10 mg/дн. поддържаща доза при всички болни с известна коронарна анатомия и PCI, ако няма контраиндикации.

I

В

- Ticagrelor 180 mg натоварваща доза и 90 mg два пъти дн. поддържаща доза, при всички болни с умерен към висок риск за исхемични събития, независимо от началната стратегия на лечение, ако няма контраиндикации.

I

В

- Clopidogrel 600 mg натоварваща доза и поддържаща доза 75 mg/дн. само при противопоказания Prasugrel и Ticagrelor или ако не са налични.

I

В

  

Таблица 4:

Антиагреганти при ОКС без ST сегмент елевация.

Клас

Ниво на д-ва

P2Y12 инхибитор може да се прилага за по-кратък период (3-6 мес.) след имплантиране на DES при пациенти с висок хеморагичен риск.

IIb

А

Не се препоръчва приложение на Prasugrel при пациенти с неизвестна коронарна анатомия.

III

В

P2Y12 инхибитор + Аспирин може да се прилага при NSTEMI и след първата година, след внимателна оценка на исхемичния и хеморагичен риск при конкретния пациент.

IIb

A

    

Стратегията на антиагрегантната терапия се базира на баланс полза/риск при приложението на тези медикаменти в условията на ОКС (Фиг. 2).

Фигура 2:

  

Повече от клиничните белези за висок риск от исхемични усложнения: напреднала възраст, захарен диабет, шоково състояние, женски пол и влошена бъбречна функция представляват също така и индикатори за повишен риск от хеморагични усложнения при пациентите, провеждащи двойна антиагрегантна терапия.


Стратегия на антитромбоцитната терапия

Изборът на антитромбозния режим при ОКС трябва да се базира на стратегията за лечение (консервативна, инвазивна), както и върху реваскуларизационната процедура (PCI, CABG). При дозирането на антитромбозните медикаменти трябва да се имат предвид възрастта и бъбречната функция на пациента.

  • Препоръчват се Aspirin и парентерална антикоагулация. Трябва да се оцени степента на исхемичния и хеморагичния риск при пациента.
  • Терапия на първи избор Prasugrel или Ticagrelol + аспирин за срок от 12 мес. при всички пациенти, освен ако има ексцесивен хеморагичен риск.
  • При хора над 75 год., при пациенти с ниско телесно тегло, при пациенти, преживели исхемичен инсулт, Clopidogrel е медикамент на първи избор.
  • Дозата Clopidogrel, Prasugrel и Tica­gre­lor не се променя при пациенти със захарен диабет и МИ.
  • Дозата Clopidogrel, Prasugrel и Tica­grel­or не се променя при пациенти с хронично бъбречно заболяване и МИ.
  • При хора над 75 год., при пациенти с ниско телесно тегло може да се обсъжда приложение на Prasugrel 60 mg натоварваща доза и по-ниска под доза – 5 mg/дн.
  • При болни, преживели исхемичен мозъчен инсулт или ПНМК, не се прилага Prasugrel.
  • При болни с ОМИ без ST сегмент елевация (NSTEMI), при които се провежда консервативно лечение, P2Y12 инхибитор (за предпочитане Ticagrelor) се започва веднага при потвърждаване на диагнозата.


Антитромбозна терапия при ОКС без ST елевация

Изборът на антитромбозния режим при ОКС без ST елевация трябва да се базира на стратегията за лечение. Препоръчват са аспирин и парентерална антикоагулация. При консервативно лечение при нисък хеморагичен риск се препоръчва ticagrelor (предпочита се пред clopidogrel) при диагнос­тициране на NSTEMI. При инвазивна стратегия оптималното време за прилагане на ticagrelor (предпочита се пред clopidogrel) не е точно определено, докато prasugrel се препоръчва само след СКАГ и известна коронарна анатомия преди PCI.


ОКС със и без елевация на ST сегмента

P2Y12 инхибитори + аспирин за срок от 12 мец. при всички пациенти, освен ако има ексцесивен хеморагичен риск. Clopidogrel 600 mg натоварваща доза и поддържаща доза 75 mg/дн. само при противопоказания за Prasugrel и Ti­ca­grelor или ако не са налични. При възрастни хора над 75 год., при пациенти с ниско телесно тегло, при пациенти, преживели исхемичен инсулт, Clopidogrel е медикамент на първи избор.


Общи препоръки при лечение с антиагреганти

Инхибитори на протонната помпа при двойна антиагрегантна терапия се препоръчват при болни с данни за преживяно гастроинтестинално кървене или язвена болест и е удачно при болни с множество пискови фактори (инфекция с Helicobacter pylori, възраст 65 год. и приложение на антикоагуланти, на нестероидни противовъзпалителни или стероиди) I A.

Изследване на функцията на тромбоцитите или генетично изследване се препоръчва само при специфични случаи с висок риск (ин стент тромбоза, резистентност, висок риск от кървене) IIb C.

  
   
книгописът е на разположение в редакцията!

Антиагреганти при ОКС без ST сегмент елевация.

Клас

Ниво на д-ва

P2Y12 инхибитор може да се прилага за по-кратък период (3-6 мес.) след имплантиране на DES при пациенти с висок хеморагичен риск.

IIb

А

Не се препоръчва приложение на Prasugrel при пациенти с неизвестна коронарна анатомия.

III

В

P2Y12 инхибитор + Аспирин може да се прилага при NSTEMI и след първата година, след внимателна оценка на исхемичния и хеморагичен риск при конкретния пациент.

IIb

A

 

фигура 2