Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2016

Исхемичен инсулт. Съвременни терапевтични стратегии в острия стадий на заболяването

виж като PDF
Текст A
роф. д-р П. Стаменова, дмн
МБАЛНП „Св. Наум“


Продължителността на живота в България е с около 15% по-ниска от средната за Европа. В 70-80% от случаите това се дължи на сърдечно-съдовите заболявания. Мозъчният инсулт (МИ) е една от водещите причини за болестност и смъртност по света. Между Източна и Западна Европа се наблюдават съществени различия по отношение на заболеваемостта, разпространението и смъртността от МИ. В Източна Европа се наблюдават и различия в разпространението на някои рискови фактори: по-висока честота на артериалната хипертония, предсърдното мъждене (ПМ) и др. Мозъчният инсулт е най-важната причина за заболеваемост и дълготрайна нетрудоспособност в Европа. Демографските промени се очакват да повишат заболеваемостта и болестността[1]. Мозъчният инсулт е втора по честота причина за деменция, най-честата причина за епилепсия при възрастни и честа причина за депресия.

Атеротромбозата е глобално заболяване. Съществува обща патологична връзка между инфаркта на миокарда, исхемичния инсулт и периферните артериални заболявания. Пациентите с клинични прояви на атеротромбоза в един съдов басейн са рискови да развият исхемични инциденти и в други съдови райони.

Наличието на атеротромбоза намалява с 8 до 12 години продължителността на живота.

Исхемичните мозъчни инсулти са най-честите остри нарушения на мозъчното кръвообращение – 80% от всички инсулти. В зависимост от етиологията и патогенезата исхемичните мозъчни инсулти се разделят на 4 подвида: атеротромботични, кардиоемболични, лакунарни, криптогенни[1].

Подобрение при лечение на инсултите може да се очаква само чрез един интегриран и координиран подход на няколко нива: първична профилактика, вторична профилактика, лечение в острата фаза и адекватна рехабилитация (Фиг. 1). При исхемичен мозъчен инсулт патофизиологично се различават два етапа: наличие на съдова патология, която причинява обтуриране и редукция на кръвния ток в определен съдов басейн на мозъка и исхемична некроза на нервни и глиални клетки. Това е зоната на необратима исхемия, която обаче е заобиколена от зона с по-лека исхемия без развитие на нек­роза, наречена penumbra. Глобалното хармонизиране на принципите за лечение на мозъчните инсулти е основна задача на Световната и Европейската организации по мозъчни инсулти, подпомагана и от редица национални и регионални организации. Необходимо е информационно обезпечаване на обществото за опасността от мозъчни инсулти.

Фигура 1: Подобрение в лечението на инсултите може да се очаква само чрез един интегриран и координиран подход на няколко нива

    
Правят се следните препоръки:

  • Лансиране на информационни прог­рами за информиране на обществеността за риска от мозъчни инсулти.
  • Създаване на информационни програми за обучение на медицински лица в спешна медицинска помощ, спешен център, отделение за инсулти.

Мотото “времето е мозък” означава, че лечението трябва да започне колкото може по-рано след началото на симптомите. Намаляване на загубата на време е основна цел на доболничното обслужване при мозъчни инсулти:

  • Бързо разпознаване на симптомите на мозъчния инсулт.
  • Незабавен контакт със спешна медицинска помощ.
  • Бърз транспорт до специализиран център.


Транзиторни исхемични атаки (ТИА)

Средната годишна заболяемост е до 8/1 000 жители. Болните с ТИА развиват мозъчен инфаркт:

  • 4-8% през първия месец.
  • 12-13% през първата година.
  • 24-29% през следващите 5 години.

Смъртността при болните с ТИА през следващите 5 години е 20-25%.

Основните принципи на поведение включват комбинирани оперативни и консервативни терапевтични подходи, които са насочени към профилактика на мозъчните инфаркти.


Медикаментозно лечение на ТИА

Антиагреганти:

  • Аспирин.
  • Трифлузал.
  • Дипиридамол.
  • Клопидогрел.

Антикоагулантът аценокумарол (Синтром, Варфарин) се изписва при неревматично предсърдно мъждене, прекаран миокарден инфаркт, ревматичен сърдечен порок и др., за профилактика на исхемични мозъчни инсулти. Одоб­рените антитромботични терапевтични възможности в Европа и в България са следните: VКА, Dabigatran etexilate, Rivaroxaban и Apixaban[2].


Причините пациентите да отказват лечение с VKA са:

  • Опасения от кървене.
  • Опасения за нежелани ефекти върху качеството и начина им на живот.
  • Нежелание да се подлагат на периодични изследвания.
  • Слабо разбиране на риска от инсулт/ползата от терапията.

Изборът на подходяща антитромботична терапия е важно решение (Фиг. 2).

Фигура 2: Балансиране на риска

    

Превенция на инсулт или системен емболизъм при възрастни пациенти с неклапно ПМ и един или повече от следните рискови фактори:

  • Предходен инсулт, ТИА или системен емболизъм.
  • Левокамерна ФИ <40%.
  • Симптоматична СН, ≥ Клас II по NYHA.
  • Възраст ≥75 години.
  • Възраст ≥65 години и един от следните рискови фактори: захарен диабет, ИБС или хипертония.

Индикация за употреба на антитромботични медикаменти – Dabigatran, Riva­roxaban и Apixaban (Фиг. 3). Те са по-малко ефикасни от warfarin (синтром) в превенцията на последващ инсулт или системен емболизъм.

Фигура 3: Apixaban може да неутрализира фактор Xa, независимо дали той е свързан в съсирек или с протромбин

  

Няма значима разлика в честотата на масивно и клинично значимо немасивно кървене.

Медикаментозното лечение на ТИА се извършва и с антихиперлипидемични средства, антихипертензивни медикаменти и антиаритмични средства.


Асимптомни каротисни стенози (АКС)

Каротисната ендартеректомия намалява риска от исхемични мозъчни инсулти с 53% в сравнение с медикаментозното лечение.

Хирургично лечение е показано при тежки каротисни стенози над 70%, които се проявяват с ТИА или при мозъчен инсулт с пълно обратно развитие или лек остатъчен дефицит, както и при асимптомни стенози на екстракраниални мозъчни съдове (Фиг. 4).

Фигура 4: Асимптомна каротисна стеноза

    

Оперативните методи се комбинират с медикаментозна профилактика.

Оперативно лечение и алтернативи:

Каротисна ендартеректомия.

Балонна транслуминална ангиопластика.

Стентиране на каротидните артерии (Фиг. 5).

Фигура 5: Стентиране на каротидните артерии

   

Специфично лечение на исхемичните мозъчни инсулти

Съвременната терапия на исхемичния мозъчен инсулт е насочена към възстановяване на кръвния ток (реперфузия) чрез тромболиза и протекция в зоната на penumbra, чрез различни невронопротектори.

Тромболитичните средства (rt-PA) са с доказан ефект на реваскуларизация на обтуриралия съд, когато се прилагат при съответните индикации, в първите 3 до 4.5 ч. от началото на исхемия. Това е единствената международно приета терапия в острия стадий на заболяването[1].


Препоръки

  • В първите 4.5 часа от началото на инсулта се препоръчва i.v. приложение на rtPA (Клас I, Ниво А):

- i.v. rt-PA е противопоказан при неяснота по отношение на началото на инсулта.

  • Консенсусно европейско становище:

- i.v. rt-PA до 4.5 часа след началото на симптоматиката при пациенти с остър инсулт е високоефективен метод, почиващ на медицината на доказателствата.

- i.v. rt-PA приложен до 6 часа след началото на исхемичен инсулт вероятно носи полза, но тя е по-малка, а рисковете по-големи.

  • Препоръки за интраартериална тромболиза:

- Препоръчителна опция е интраартериалната терапия при остра оклузия на средна мозъчна артерия, извършена в рамките на 6-часов интервал (Клас II, Ниво В).

- Интраартериална тромболиза се препоръчва при остра оклузия на базиларната артерия при определени пациенти (Клас III, Ниво В).

- Приемането на Аспирин (160-325 mg) да става до 48-мия час от началото на исхемичния инсулт (Клас I, Ниво А).

- Препоръчва се за лечение на исхемични мозъчни инсулти (Клас І, ниво А) и трифлузал (trioflen)[3], който намалява риска от следващ инсулт и е с ефикасност, както АСА, но с по-малко странични реакции.

- Трифлузал в сравнение с АСА показва намаление на големи екстра­краниални кръвоизливи (6 на 1 000).

- Прилага се и като алтернатива при асматични пациенти или с непоносимост към АСА.

- Във високи дози (900 mg/дн.) не предизвиква алергични реакции при болни с непоносимост към АСА.

- В двойносляпо рандомизирано про­учване е установен по-добър терапевтичен ефект на Трифлузал 300 mg в сравнение с Аспирин 150 mg за период от 6 седмици при първична съдова дисрегулация.

- Ако се планира или е направена тромболитична терапия, не се дава Аспирин или друг антиагрегант в рамките на 24 ч. (Клас IV).

- Употребата на други антитромботични медикаменти (заедно или поотделно) не се препоръчва в състоянието на остър исхемичен инсулт.

- Ранното приложение на нефракциониран хепарин или нискомолекулярен хепарин не се препоръчва в острата фаза на исхемичния инсулт (Клас I, Ниво А).

- В около некротичната зона невроналната смърт може да бъде предотвратена чрез използването на съвременни невронопротективни стратегии и по този начин да се снижи смъртността и инвалидизацията на част от болните с исхемичен инсулт. Целта е да се намали в значителна степен увреждащият ефект на исхемията върху мозъка, когато невронопротекторите са приложени кратко време след началото на клиничните симптоми. Известни са много невронопротективни активни молекули, които са във фаза III на клинични проучвания за инсулт. Голяма част от тях са прекъснати поради данни за липса на ефикасност или установени токсични странични ефекти на медикамента.

- Според данните от литературата, няма сигурни данни за положителния терапевтичен ефект на невронопротекторите при исхемичен инсулт.

CDP-choline или Citicoline е основен междинен продукт в биосинтеза на структурните фосфолипиди, които са основен компонент на всички биологични мембрани, включително невронните мембрани[4] (Фиг. 6).

Фигура 6: Сytidine-5-diphosphate choline Somazina


CITICOLINE – фармакологично действие

  • Увеличава синтеза на структурния фосфолипид[5].
  • Предпазва и възстановява невронната мембрана.
  • Инхибира активността на фосфолипаза А2.
  • Увеличава синтеза на глутатион.
  • Намалява освобождаването на свободни радикали[6].
  • Намалява освобождаването на свободни мастни киселини[7].

Така Citicoline едновременно инхибира различни стъпки на исхемичната каскада, запазвайки исхемичната тъкан от увреда.

  • Нормализира йонния обмен.
  • Ускорява редукцията на мозъчния оток.
  • Намалява обема на мозъчния инфаркт.
  • Възстановява целостта на кръвно-мозъчната бариера.
  • Увеличава синтеза на холин и ацетилхолин.
  • Възстановява нивата на допамин в стриатума.
  • Подобрява невротрансмисията (dopamin, acetilcholine).
  • Подобрява мозъчния метаболизъм.
  • Предпазва и възстановява невронната мембрана.
  • Увеличава нeвропластичността и допринася за функционалното възстановяване.
  • Активира клетъчно-възстановителните механизми.

Резултатите от клинично проучване Korea 2006-2008 г., показват намаление на смъртността и инвалидността при използването на Citicoline при мозъчни инсулти[8] (Фиг. 7):

Фигура 7: Клинично проучване Korea 2006-2008 г., промяна на крайната оценка по mRS спрямо базовата

   

Cochrane Meta-Analyses показва, че Citicoline е сигурно лекарство в лечението на остър и подостър инсулт.

Лекарство

 

Aspirin 0,95

tPA <3 hrs

Citicoline

OR

Абсол, редукция

1,2%

0,55 12,4%

0,66 10,4%

Citicoline (Somazina[8]) при мозъчна исхемия

 

Остра

2 000 mg/ден

Хронична

1 000 mg/ден

  

Somazina показва позитивен ефект, както от 500 mg/дн., така и при използване на по-високи дози.

Метаанализ на Secades от 2013 г. на 10 проучвания с 4 436 пациенти с приложение на Citicoline при остър и подостър исхемичен инсулт показва положителен лечебен ефект с добра безопасност. Интервенционалната неврология е иновативна област в съв­ременната медицина

През последните 10 години отчитаното намаление в САЩ на болничния леталитет при мозъчните инсулти се обяснява с едновременния напредък в развитие на ендоваскуларните техники в съчетание с възможностите за интензивна медицина в неврологията.

Интраартериален достъп:

  • Интраартериална тромболиза.
  • Ендоваскуларна тромбектомия.
  • Ендоваскуларна тромбаспирация.
  • Интраартериална ангиопластика.

Интраартериалният достъп е логически по-приемлив – работи се на мястото на запушването, избягват се системни усложнения, ефектът е в повечето случаи видимо бърз.


Заключение

Развитието на интервенционалната неврология в България е необходимо и възможно.

Тя е ориентирана към лечението на обществено значими болести като исхемичен мозъчен инсулт, при който намаляването на инвалидността ще има непосредствен социален ефект.

В този смисъл интервенционалната неврология трябва да бъде естествена алтернатива на интравенозната тромболиза. Затова приоритет в развитието трябва да се даде на центрове с голям опит в лечението с интравенозна тромболиза. Така се спестяват време и средства за създаване на екипи с ефективна логистика, каквито вече има в някои болници в страната.
  

  

  

книгопис:
1.    Национален Консенсус за профилактика, диагноза, лечение и рехабилитация на мозъчносъдовите заболявания, Риу Правец Ризорт, 4–6 ноември 2011 г. Българска неврология. 2011;4:4.
2.    National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Atrial fibrillation: national clinical guideline for management in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians; 2006.
3.    Anninos, H., Andrikopoulos, G., Pastromas, S., Sakellariou, D., Theodorakis, G., Vardas, P. Triflusal&An Old in Modern Antiplatelet Therapy. Review of its Action, Use, Safety and Effectiveness. Hellenic J. Cardiol 2009; 50& 199-207.
4.    Secades, J.J. CDP-choline: Update and review of its pharmacology and clinical use. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol 2002. 24 (Supp.B):1 –53.
5.    Agut, J. et al. Effects of orally administered cytidine 5' diphosphate choline on brain phospholipid content. Ann N Y Acad Sci 1993; 695: 318-320.
6.    Exton, J. H. Phosphatidyl-choline breakdown and signal trans-duction. Biochim. Biophys. Acta 1994; 1212:26–42.
7.    Adibhatla, R. M.and Hatcher, J. F. Citicoline decreases phospholipase A2 stimulation and hydroxylradical generation in transient cerebral ischemia. J. Neurosci. Res. 2003; 73:308–315.
8.    Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009, 31(3).

фигура 7:
Клинично проучване Korea 2006-2008 г., промяна на крайната оценка по mRS спрямо базовата