Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2016

Профилактични ефекти на ацетилсалициловата киселина

виж като PDF
Текст A
д-р Лилия Демиревска, дм, доц. д-р Ивайло Даскалов, дм
ВМА – гр. София


Ацетилсалициловата киселина (ASA) в продължение на десетилетия играе роля на крайъгълен камък в антитромбоцитната терапия. Ползите за вторична профилактика на сърдечно-съдовите заболявания са ясни и сигурни. За първична профилактика обаче доказателствата не са сигурни и затова не се препоръчва, особено в нискорисковите групи от населението, поради повишения риск от стомашно-чревно и вътречерепно кървене. В последните години се натрупват все повече данни за намаляване на риска от рак при упот­ребата на ASA. Най-силно изразен химиопрофилактичен ефект е установен за карцинома на бял дроб, дебело черво, хранопровод и млечна жлеза.

Увод

Сърдечно-съдовите заболявания, които включват коронарна болест на сърцето (КБС), мозъчно-съдова болест (МСБ) и периферна съдова болест, са водеща причина за смърт в повечето развити страни.

Ацетилсалициловата киселина (ASA) е създадена в таблетна форма през 1901 г. Освен аналгетичен и антипиретичен ефект ASA понижава риска от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Кардиопротективният ефект на този медикамент е известен още през 1960 г., когато е установен инхибиторният му ефект върху тромбоцитите. Ползите за вторична профилактика на ССЗ, т.е. след преживян остър миокарден инфаркт (МИ), исхемичен инсулт (ИМИ), преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, стабилна ангина пекторис, коронарна байпас хирургия, са доказани и ясни[1,2]. Не така стои въпросът обаче с използването му за първична профилактика. Смята се, че по-малко от половината от пациентите с исхемична съдова болест и само 17% от пациентите с риск от заболяването получават профилактично аспирин[3]. Сравнително нови изследвания установяват ефект на ASA за намаляване на риска от рак[4].


Ролята на ASA в профилактиката на ССЗ

Рандомизирани контролирани проучвания (РКП) представят съществени доказателства за ползата от използването на ниски дози ASA за предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти при хора с предшестващо ССЗ (Фиг. 1). Те показват намаляване на рис­ка от голям коронарен инцидент (относителен риск [OR], 0.80), ИМИ (OR, 0.78) и сериозен съдов инцидент (OR, 0.81) при мъжете и жените с оклузивна съдова болест[1].

През 2009 г. мета-анализ на проучвания за вторична профилактика намира намаление с приблизително една пета на риска от нефатален МИ и на риска от МИ и ИМИ при прием на ASA[1,4]. Ранното му използване при пациенти с остър МИ води до по-голямо намаляване на смъртността. Поради това при риск от остър МИ и силна гръдна болка той се приема веднага[5]. Спирането му е свързано с увеличение на риска от нежелани коронарни инциденти от три пъти[6].

При първична профилактика с ASA са установени ползи за няколко, но не за всички видове сърдечно-съдови инциденти. През 2006 г. мета-анализ на 6 РКП, в които са участвали повече от 50 000 жени и 40 000 мъже, открива, че ниските дози са свързани със значително намаляване на сърдечно-съдовите инциденти. Наблюдавани са и разлики между мъжете и жените[1]. Сред мъжете намалението е 14% за сърдечно-съдовите събития и 32% за МИ, но ефектът върху инсулта или сърдечно-съдовата смъртност е незначителен. Сред жените се наблюдава намаление с 12% на сърдечно-съдовите инциденти и с 24% на ИМИ, без значима редукция в МИ или сърдечно-съдовата смъртност[2] (Фиг. 2).

През 2011 г. мета-анализ на 9 проучвания за първична профилактика при диабетици установява, че ASA намалява риска за общи сърдечно-съдови инциденти и нефатален МИ, но не намалява риска от ИБС, инсулт, сърдечно-съдовата смъртност и смъртността по всякакви причини[7]. При пациенти с диабет ползите от приема на медикамента бързо се загубват, поради бързото възстановяване на ензима тромбоксан А2 и може да е необходима два пъти дневна доза, за да може да се постигне ефективна защита на съдовете[8]. Балансът между ползите и рисковете при първичната профилактика не е така ясен, както е при вторичната превенция.

Американската сърдечна асоциация (AHA) и фондация Американски колеж по кардиология (ACCF) препоръчват употребата на ASA за първична профилактика при мъже с най-малко 10% 10-годишен риск за КБС и при жени с най-малко 20% 10-годишен риск от КБС. Трябва да го приемат мъжете на възраст 44-79 год. с висок риск от МИ и жените на възраст 55-79 год. с висок риск за ИМИ. 10-годишният риск се изчислява на базата на рискови фактори, които са различни за мъже и жени. Рис­ковите фактори за МИ при мъжете са възраст, диабет, ниво на общ холестерол, ниво на HDL, високо артериално налягане и тютюнопушене. При жените рисковите фактори за ИМИ са възраст, предсърдно мъждене, КБС, левокамерна хипертрофия, диабет, високо артериално налягане и тютюнопушене. ASA не се препоръчва за първична профилактика при мъже под 45 год. и жени под 55 год. Няма достатъчно доказателства, за да се препоръча употребата му при възраст над 80 год. При пациенти с диабет с 10-годишен риск от КБС най-малко 10%, без анамнеза за стомашно-чревно кървене или язва се препоръчват ниски дози[9]. Диабетът е свързан с повишен риск от кървене, независимо от използването на антиагреганти[10]. Според Европейската кардиологична асоциация (ESC) обаче ASA не се препоръчва за първична профилактика на ССЗ[11].


Ролята на ASA в профилактиката на рака

Клинични проучвания са показали, че ASA е свързан с намаляване на риска от рак. Той има ефект за намаляване на далечните метастази и за увеличаване на преживяемостта. Механиз­мите на действие, чрез които този медикамент може да намали риска от рак, не са изяснени. Възможен механизъм е потискането на експресията на циклооксигеназа 2 (СОХ) ензими, които инициират синтеза на простагландини, по-късно водещи до клетъчна пролиферация. СОХ-2 играе ключова роля в развитието на рак на дебелото черво.

Повечето от данните идват от вторични анализи на изпитвания, които са изследвали ролята на ASA за намаляване на риска от сърдечно-съдови инциденти[12,13]. Доказателствата за химио­профилактичната роля са най-силни за следните видове рак: на бял дроб, дебело черво, хранопровод, гърди. Най-значими са за колоректалния рак, втория по честота рак[14]. Съществуват и данни за рак на устата, стомаха и простатата[15]. Анализирани са 150 проучвания случай-контрола и 45 кохортни проучвания, които са били публикувани между 1950 и 2011 г. за използването на ASA при пациенти с широк спектър от ракови заболявания. Така е установено, че редовната употреба на ASA е свързана с намален риск от рак на дебелото черво. Последователно намаляване на риска е открито и при рак на хранопровода, стомаха, жлъчния канал и гърдата. Намалява се делът на рак с далечни метастази, но не се намалява регионалното разпространение. Две РКП: British Doctors Aspirin Trial и UK-TIA Aspirin Trial установяват, че ASA намалява честотата на колоректален рак след продължително проследяване (средно 23 години). Ползата се наблюдава само след най-малко 10 год. употреба в доза от най-малко 300 mg/g[16]. При 4 РКП с 20-годишното проследяване рискът от проксимален рак на дебелото черво намалява с почти 70%. Проксималните карциноми се откриват трудно чрез колоноскопия и е важно да се предотвратят. Не е имало полза при повишаване на дозата на ASA над 75 mg/ден. Авторите заключават, че намалението от 1.5% в дългосрочен план на абсолютния риск от рак на дебелото черво след такова лечение е от значение за клиничната практика, поради което той може да се предпочете пред други антитромбоцитни медикаменти за вторична профилактика на съдови заболявания[17]. Важно ограничение на настоящите доказателства е несигурността в размера на превантивния ефект. Въпреки това, дори 10% намаление в общата честота на рак в първите 10 год. на лечение с този медикамент може да има значение в средно-рисковите групи от населението. Клинични препоръки понастоящем не отчитат предимствата му за намаляване на риска от рак, като се фокусират ролята му за предотвратяването на сърдечно-съдови инциденти[13]. Ако ефектът върху рака е реален, много мъже с нисък риск за КБС могат да станат кандидати за редовна употреба на ASA [18].


Дозиране на ASA

Оптималната дневна доза ASA е приб­лизително 75-162 mg/ден. По-големите дози увеличат риска от стомашно-чревно и вътречерепно кървене[19]. Приемът му трябва да е оправдан и ползите да надвишават риска от употребата. Определянето на риска трябва да се прави за всеки отделен пациент. Голямо значение има и собствената оценка на пациента за рисковете и ползите. При риск от рецидив и потенциално фатален MИ и ИМИ, използването на ASA е оправдано. При пациент с малък риск от съдово заболяване, използването му за първична профилактика не може да бъде оправдано, дори ако рискът от кървене е сравнително нисък[20,21]. При мъжете приблизителният брой на предотвратени МИ варира с 10-годишния риск от КБС, а рискът от увреждане от ASA варира с възрастта. При жените ползата зависи от първоначалния риск за инсулт и кървене[22]. Решението за използването му трябва да бъде споделено между лекар и пациент, като се вземе предвид цялостния риск за сърдечно-съдов инцидент и риска от кървене. Оптималната доза за профилактика на рака не е толкова ясно установена[17].

Насоките на ACCF/ACG/AHA препоръчват спирането на ASA да се извършва на индивидуална основа, като се вземат предвид сърдечните и стомашно-чревните рискове за пациента. Спирането му трябва да става постепенно, за да се избегне скок на съдови инциденти[23]. Въпреки доказателствата, показващи ефективността на ниски дози ASA в превенцията на ССЗ, той не се използва достатъчно в клиничната практика. Това може да се дължи на липса на запознатост на лекарите с клиничните препоръки, липсата на време, за да се извърши оценка на риска и липсата на знания[3]. Възможно е също така лекарите да дават по-нисък приоритет на ASA, отколкото на други терапии, насочени към намаляване на риска от ССЗ, по-специално статините. Друга причина за недостатъчното използване е притеснението за рисковете от стомашно-чревно и вътречерепно кървене.


Рискове, свързани с ASA Стомашно-чревно кървене

Използването на ASA е свързано с повишен риск от стомашно-чревно кървене. Рискът е по-голям в първия месец на употреба, отколкото след това. В рамките на първите три години се увеличава почти два пъти, но в следващите две години намалява. След пет или повече години не се повишава. Рискови фактори за стомашно-чревно кървене са възраст, женски пол, тютюнопушене, диабет, анамнеза за пептична язва, стомашна патология, предишно кървене, високо артериално налягане, предишна съдова болест, застойна сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, употреба на алкохол, както и използване на блокери на калциевите канали[24]. Инфекцията с Helicobacter pylori е независим рисков фактор за стомашно-чревно кървене при употребяващи ниски дози ASA[25]. Възможно е кървенето от медикамента да се дължи на неразпознати болести на стомаха. Опасенията за кървене не се подкрепят от доказателствата от клинични изпитвания, различни от тези при диабетици Основната причина, поради която пациентите не приемат ASA, е стомашният дискомфорт, защото те вярват, че е показател за по-тежко събитие. Консенсус на Американския колеж по гастроентерология (ACG) от 2008 г. препоръчва употребата на протонен инхибитор за пациенти с повече от един рисков фактор за стомашно-чревно кървене. Използването на протонни инхибитори с ASA обаче е свързано с проблеми. През 2011 г. проучване установява повишена честота на сърдечно-съдови инциденти при първи прием на ASA с протонен инхибитор при МИ в сравнение с комбинацията с H2-рецепторен блокер[26]. От друга страна, използването на инхибитори на протонната помпа може да бъде оправдано при пациенти със стомашна патология, като анамнеза за стомашна язва. Препоръката за изследване и лечение на Helicobacter Pylori е спорна, защото липсват доказателства за дългосрочната полза от неговото ликвидиране[27].


Вътречерепно кървене

През 1998 г. мета-анализ на шест РКП установява, че употребата на ASA е свързана с абсолютно нарастване на риска от хеморагичен инсулт[20]. Мета-анализи отчитат 39% увеличение на риска от хеморагичен инсулт, свързан с ASA, в сравнение с плацебо. Неконтролираната хипертония е основен рисков фактор за това. За всеки 20 mmHg повишаване на кръвното налягане рискът от хеморагичен инсулт се увеличава повече от два пъти. Когато кръвното налягане се контролира, ASA не повишава риска[1].


Заключение

Ползите от ASA за вторична профилактика на сърдечно-съдови инциденти са доказани чрез сигнификантното намаление на риска от МИ, ИМИ и други сериозни съдови събития при мъже и жени. Ползите за първична профилактика обаче са въпрос на дебат, особено в нискорисковите групи от населението поради повишения риск от стомашно-чревно и вътречерепно кървене. Има разлики в ползите за мъже и жени. При мъжете приемът на ASA води до намаляване на МИ и сърдечно-съдови инциденти, но не и на ИМИ. При жените има намаляване на риска от ИМИ, но не и на МИ или ССЗ.

Доказателствата за ползата от ASA за намаляване на риска от рак са все повече, най-вече за рак на дебелото черво, но настоящите данни не позволяват да се направи окончателно заключение за рутинната му употреба.

При използването му трябва точно да се прецени балансът между потенциалните ползи и рискове.

Идентифицирането на хора с повишен риск от кървене ще помогне на лекарите да решат кои биха имали полза от ASA. Рискът от стомашно-чревно кървене може да се намали чрез откриването и лечението на стомашните проблеми, а от вътречерепно кървене – чрез повлияване на хипертонията. Изисква се информирано обсъждане между лекар и пациент, като се вземат предвид предпочитанията на пациента. Профилактичната употреба на ASA трябва да се насърчава в рамките на контекста за водене на здравословен начин на живот, а не го замества.

  
  
  

  
книгопис:
1.    Antithrombotic Trialists' Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373:1849-1860.
2.    Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006;295:306-313.
3.    George MG, Tong X, Sonnenfeld N, Hong Y; Centers for Disease Control and Prevention. Recommended use of aspirin and other antiplatelet medications among adults--National Ambulatory Medical Care Survey and National Hospital Ambulatory Medical Care Survey, United States, 2005-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;(61 Suppl):11-18.
4.    Pignone M, Anderson GK, Binns K, et al. Aspirin use among adults aged 40 or older in the United States: results of a national survey. Am J Prev Med. 2007;32:403-407.
5.    Elwood PC, Morgan G, Woollard M, et al. Time is muscle: aspirin taken during acute coronary thrombosis. Br J Cardiol. 2010;17:185-189.
6.    Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, et al. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J. 2006;27:2667-2674.
7.    Bartolucci AA, Tendera M, Howard G. Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol.2011;107:1796-801.
8.    Schnell O, Erbach M, Hummel M. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diab Vasc Dis Res. 2012;9:245-255.
9.    Redberg RF, Benjamin EJ, Bittner V, et al. ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on performance measures. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1364-1405.
10.    Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:2694-2701.
11.    Perk J. et al.European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701.
12.    Thun MJ, Jacobs EJ, Patrono C. The role of aspirin in cancer prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9:259-267.
13.    Elwood PC, Gallagher AM, Duthie GG, et al. Aspirin, salicylates, and cancer. Lancet. 2009;373:1301-1309.
14.    Gonzalez-Perez A, Garcia Rodriguez LA, Lopez-Ridaura R. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on cancer sites other than the colon and rectum: a meta-analysis. BMC Cancer. 2003;3:28. 1
15.    Elwood PC, Steward WP, Galante J. Outcomes of the bowel cancer screening programme (BCSP) in England after the first 1 million tests. Colorectal Cancer. 2013;2:1-11.
16.    Flossmann E, Rothwell PM. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomized and observational studies. Lancet. 2007;369:1603-1613.
17.    Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomized trials. Lancet. 2010;376:1741-1750.
18.    Pignone M, Earnshaw S, McDade C, et al. Effect of including cancer mortality on the cost-effectiveness of aspirin for primary prevention in men. J Gen Intern Med. 2013;28:1483-1491.
19.    Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, et al. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review. JAMA. 2007;297:2018-2024.
20.    He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1998;280:1930-1935.
21.    McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med. 2006;119:624-638.
22.    Kent DM, Shah ND. Personalizing evidence-based primary prevention with aspirin: individualized risks and patient preference. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4:260-262.
23.    Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1502-1517.
24.    García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S, de Abajo FJ. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol. 2001;52:563-571.
25.    Lanas A, Fuentes J, Benito R, et al. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:779-786.
26.    Charlot M, Grove EL, Hansen PR, et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study. BMJ. 2011;342:d269.    
27.    Fletcher EH, Johnston DE, Fisher CR, et al. Systematic review: Helicobacter pylori and the risk of upper gastrointestinal bleeding risk in patients taking aspirin. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32:831-839.