Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2017

Бензодиазепини – някои клинично важни данни. Клоназепам

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Лъчезар Г. Хранов
Втора психиатрична клиника, MБАЛНП "Св. Наум", гр. София


Гама-аминомаслената киселина (ГАМК) е основният инхибиторен невротрансмитер в зрялата ЦНС. Физиологичният ефект на ГАМК е да предизвиква хиперполяризация на мембраните, върху чиито рецептори действа. Рецепторите, върху които действа този невротрансмитер, са сред най-комплексните и особени централни невротранс­митерни структури и представляват пронизващи клетъчната мембрана колони, съставени от по няколко белтъчни субединици. Клиничните характеристики на въздействащите върху тези рецептори лекарства се определят от съчетанията на отделните субединици в конкретния рецепторен подклас, като всяка субединица има също множество подтипове (Ochoa et al., 2016). Обособени са два вида централни ГАМК рецептори: бързодействащите йонотропни А и С и по-бавнодействащите метаботропни В (Bormann, 2000). ГАМКА са преобладаващите ГАМК-ергични рецептори в главния мозък – открити са в 20-50% от всички синапси в него (Nutt, Malizia, 2001).

В периферните тъкани изобилства трети тип бензодиазепинови залавни места. Всъщност този „периферен” тип бензодиазепинов рецептор е широко представен в микро- и астроглията на ЦНС и има митохондриална локализация.

Функция­та му е да медиира прехвърлянето на холестерола от външната върху вътрешната митохондриална мембрана и така да участва в синтеза на биологичноактивни стероиди, както и в синтеза на хем. Тези рецептори увеличават броя си при остър стрес, а при повтарящ се стрес намаляват значително. Редуцираното функциониране на широкоразклонената ГАМК-ергична система от междинни неврони води до повишаване на тревожността. ГАМК има съществено участие в патогенезата не само на тревожните състояния, но и на абстиненциите и епилепсиите.


БЕНЗОДИАЗЕПИНИ

Основното фармакологично действие на бензодиазепините е позитивно алостерично модулиране на функцията на централния ГАМКА рецептор, който е съставен от 5 субединици. Петте субединици заобикалят транс­мембранен йонен канал. ГАМК се залавя върху съединението между α и β-субединиците, докато залавното място за бензодиазепини е между суб­единиците α и γ. Ускорявайки „пулсациите” на йонната пора, която регулира пропускливостта на невроналната мембрана за Cl–, бензодиазепините усилват инхибиторното действие на ГАМК, като намаляват необходимото за отваряне на канала количество на този невротрансмитер, но само при негово присъствие върху специфичното му залавно място на същия рецептор. Именно затова в клиничните си приложения бензодиазепините са забележително безопасни – както самостоятелно (дори в свръхдоза), така и в комбинации с медикаменти от повечето други класове (освен с други седативи): модулаторният им ефект върху функционирането на рецепторите е със самоограничаващ се интензитет, който не може да надхвърли максималното физиологично действие на ГАМК (Nutt, Malizia, 2001).

Невярно е твърдението, че бензодиа­зепините са почти идентични лекарства и единственото сериозно, наистина съществено важно различие между тях е продължителността на полуживота им. Полуживотът на който и да е медикамент няма твърда и предвидима връзка с рецепторния му афинитет, т.е. с мощността на фармакологичните му действия. Полуживотът не насочва клинициста към опознаване и на други важни параметри, напр. колко бърза е абсорбцията на даден медикамент, колко бързо ще се изяви и колко ще трае клиничният му ефект, какви следва да бъдат еквивалентните дози. Не всички бензодиазепини взаимодействат с един и същ тип BZ рецептори, нито пък имат еднакъв афинитет към конкретен специфичен рецепторен тип. Бензодиазепините с висока липоразтворимост имат по-висока скорост на абсорбция и по-бърза изява на клинично значимите ефекти, отколкото тези с ниска липоразтворимост (Fox et al., 2011).

Утвърдените в сериозни ръководства дозови еквиваленти на използваните най-често днес мощни бензодиазепини са: алпразолам 0.25 mg = клоназепам 0.5 mg = лоразепам 1.0 mg (Sadock et at, 2007). Дозата трябва да е гъвкава, а не произволно определена и да се приема интермитентно по време на повишаване на симптомите, а не като фиксиран ежедневен режим.

Клиничната необходимост от употреба на тази фармакологична група лекарства е голяма и съвсем не се ограничава с индикации от неврологията и психиатрията. Още съвсем скоро след откриването на хлордиазепоксида в средата на ХХ-ти век бензодиазепините са създали революция в лечението на тревожност и инсомния. С времето се оказва, че те имат клинична ефективност при широка гама разстройства, сред които могат да се включват още и други важни за клинициста състояния: седиране при възбудни състояния, кататонен ступор, епилептичен статус, «синдром на скования човек», тетанус, премедикация при операции, ендоскопии, кардиоверсия, дистонии, дискинезии, «синдром на неспокойните крака», хорея, миоклонии, еклампсия, като добавъчни средства при онкохемотерапия и още много други.


КЛОНАЗЕПАМ

Клоназепам е нитробензодиазепинов дериват, който изявява висок афинитет към централния ГАМКА рецептор, има дълъг полуживот, няма значими взаимодействия с други лекарства (Griffin et al., 2013; Shangguan 2015), а освен това изявява и известна серотонинергична активност чрез модулиране на централния метаболизъм на 5-НТ – едно особено важно свойство на това съединение (Lima, 1991).

Серотониновият агонизъм е клинично важен, защото ускорява терапевтичното повлияване при паническо разстройство (Nardi, Perna, 2006) и има важна роля в лечението на статус епилептикус (Shangguan et al., 2015). Нещо повече, чрез модулиращия си ефект върху 5HT1 и 5HT2 рецепторите във фронталния кортекс и върху периферните бензодиазепинови рецептори, клоназепам има изразено терапевтично действие при синдром на социална тревожност, при който се твърди, че съществува увеличена чувствителност на постсинаптичните 5HT1A и 5HT2 серотонинови рецепторни подтипове, както и съответстващо на тежестта на симптоматиката нарастване на броя 5HT2 рецептори в тромбоцитите (Aouizerate et al., 2004). Показано е също, че клоназепам блокира индуцираната от тромбоцит-активиращия фактор агрегация на тромбоцити и допринася за значимо намаляване на честотата на т.нар. „тиха исхемия” при болни (Williams, 1990).

След орален прием клоназепам се резорбира бързо и пълно, като максималните плазмени нива се достигат за 1–4 часа, а абсолютната му бионаличност е около 90%. Големият обем на разпределение на клоназепам (180±50 L) осигурява добро проникване в централната нервна система (Crevoisier et al., 2003). Този медикамент се метаболизира екстензивно чрез нитроредукция от P450 цитохром-оксидазата CYP3A. Едва по-малко от 2% от приетото количество се елиминират в непроменен вид (Song et al., 2016). Дългият полуживот (30-40 ч.) позволява прилагане веднъж или два пъти в денонощието, а инцидентното пропускане на дози повлиява слабо фармакологичния ефект (Haefely et al., 1990).

Междудозовото повишаване на тревожността и появата на абстинентни симптоми характеризира мощните бензодиазепини с кратък полуживот, напр. алпразолам, докато клоназепам превъзхожда другите медикаменти в класа поради ниската си мастна разтворимост, много ниската честота и интензивност на нежелани лекарствени реакции (НЛР), по-лесното прекратяване на приема с по-малко симптоми на отменяне (Perna, 2006; Shorvon 2009). Друго негово важно клинично предимство е липсата на взаимодействия с антидепресанти, тъй като това позволява непритесняващо комбинирано прилагане и при голям контингент депресивни пациенти (Nardi et al., 2013; Wang et al., 2016). Изброените достойнства на клоназепам могат да обяснят защо той е бил първоначално регистриран само като антиепилептичен медикамент, но индикациите му бързо са се разширили, а в клиниката се използва при широка амплитуда психиатрични и общомедицински разстройства (Bodkin, 1990; Moreno et al., 2004).


ТРЕВОЖНИ РАЗСТРОЙСТВА

В лекарските приемни кабинети ежедневно влизат пациенти, преминали през най-различни специализирани прегледи и носещи дебели папки с резултати от изследвания, които не са доказали наличие на някакво телесно заболяване и не са довели до каквото и да било сигурно диагностично заключение. Въпреки липсата на „обективни” признаци на патологично състояние, тези хора страдат от напълно реалистични разстройства, най-често от тревожния спектър.

Проблемите, които създават тези болни, са и много, и важни. Въпреки че вътрешните им органи са „здрави”, те се измъчват и се инвалидизират. Въпреки че „им няма нищо”, те са податливи на съвременни лечебни подходи и могат да се възстановят напълно след месеци или години боледуване.

Отговорният лекар-клиницист (независимо в кое поле на практическата медицина практикува професията си) следва преди всичко да си отговори дали тревожността е естествен и необходим за съществуването на хората феномен или пък е вредна и дори болестна проява; дали за главния мозък тя е извор на енергия или е сигнално явление от типа на болката.

Eстествената тревожност облекчава целенасочената активност и улеснява много типове поведение, докато болестната тревожност дезорганизира както когнитивните, така и физиологичните функции на индивида. Важно е също да разграничаваме различния ход на проявите при адаптивната и при патологичната тревожност. Добре адаптираните индивиди проявяват силни физиологически реакции спрямо нови стимули, но при безвредна или добре овладяна ситуация бързо хабитуират, т.е. изграждат толеранс и така тези реакции се омекотяват. Пациентите с хронични тревожни разстройства разгръщат интензивни симптоми при всяко излагане на предизвикващи тревожност стимули без да привикват към тях.

Патологичната тревожност се изявява в поне четири варианта:

  • като пролонгиран или екстремен отговор на житейски стресори;
  • като симптом в рамките на телесна болест (напр. тиреотоксикоза);
  • като част от картината на разно­образни психиатрични заболявания и
  • като тревожни синдроми с характерна изява и ход, в рамките на които симптомите на тревожност са постоянни или се явяват като епизодични пристъпи.

Макар „състоянието на тревожност” да е пета по честота сред всички причини за медицински преглед, 50-82% от тези болни не получават конкретна диагноза или биват оценени погрешно (Katon, 1992; Хранов, 1995).

Нелекуването на болестната тревожност влече след себе си значителни разходи за обслужване на свързаните с нея телесни и психологични разстройства, инциденти, дезадаптивно поведение от рода на алкохолизъм и злоупотреба с други психоактивни вещества. Тези болни причиняват изключително натоварване на здравните служби – множество посещения в различни лекарски кабинети, излишни скъпи и потенциално увреждащи диагно­стични процедури (Markowitz et al., 1989).

При повечето тревожни разстройст­ва бензодиазепините имат особено бързо начало на действие: успокояват за часове и могат да стабилизират повишената тревожност още през първата седмица на прилагане. В клиничната практика е необходимо придържане към някои прости правила. Прилаганата дневна доза трябва да е гъвкава, а не произволно определена и медикаментът да се приема интермитентно по време на интензифициране на симптомите, а не в ригидно фиксиран ежедневен режим.

Прекратяването на антитревожното лечение през първите три месеца следва да е по-скоро изключение и трябва да се съобразява не само с проявите на болестта, но и с броя и интензивността на актуалните житейски стресори. Лечение с продължителност под 4 месеца не е свързано със сериозен риск за развиване на зависимост при пациенти без специфични особености.


НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ

Най-честите НЛР при лечение с клоназепам според FDA (2010) са потиснатост, сомнолентност, замаяност, нервност, атаксия и нарушена интелектуална годност (цит. по Song et al., 2016).


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бензодиазепините са най-широко използваният клас медикаменти в историята на медицината. Тези ефективни и безопасни медикаменти следва да се прилагат балансирано, с постоянно внимателно проследяване на постигнатите резултати и с честа, динамично меняща се оценка на необходимостта за по-нататъшното им прилагане при всеки конкретен случай (Laux, 1995). Неподходящи основания за преждевременно прекратяване на лечението с бензодиазепини са безпокойството да не се развие зависимост; предубеденото мнение, че тревожното разстройство ще трае кратко и ще изчезне спонтанно и без следа; нежеланието „да се разчита на лекарства”. По-сериозни и изискващи внимателна преценка причини са високата обща стойност на лечението; възникнали практически неудобства при ежедневното приемане; наличие или разгръщане на зависимост. Отменянето на прилагания бензодиазепин става неизбежно преди всичко поради липсата на по-нататъшна необходимост от прилагане, но и при проблемни странични ефекти, непланирана бременност или желание за забременяване.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на клоназепам го открояват сред другите съвременни бензодиазепини и обосновават многократно потвърждаваното му сигурно и ефективно приложение при широка амплитуда разнообразни психиатрични, неврологични и общомедицински патологични състояния.