Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2017

Защо трябва да бъде мерено артериалното налягане в детската възраст? Два случая с късно поставена диагноза 17-хидроксилазен дефицит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Н. Калева, д-р И. Генева, д-р Евг. Никова
Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ, МФ – гр. Пловдив


Систоличното и диастоличното артериално налягане нормално нарастват с възрастта на децата от 1 до 18 години. В детската възраст статистически за артериална хипертония (АХ) се приемат стойности над 95-ти персентил за съответната възраст, пол и тегло. Най-общо АХ при децата се разделя на първична (есенциална) и вторична, която може да е в резултат от бъбречни, съдови, неврологични, ендокринни причини и прием на храни и медикаменти или скелетни аномалии. Децата със затлъстяване са по-склонни към проява на АХ в сравнение с децата без затлъстяване.


Клинични прояви

При голяма част от децата артериалната хипертония (АХ) няма клинична изява. Симптомът се установява при измерване на артериалното налягане. Това налага измерване на кръвното налягане при всеки профилактичен преглед на деца над тригодишна възраст.


Анамнеза

Въпроси относно неонаталния период (ниско тегло при раждането, поставен умбиликален артериален катетър), фамилна анамнеза за артериална хипертония, инсулти или инфаркти, данни относно храненето – прекомерна употреба на солени храни, кофеин, медикаменти. Симптоми, свързани с артериална хипертония, могат да бъдат болки в сърдечната област, енцефалопатия (гърчове, главоболие, кома), полиурия, олигурия, ретинопатия (замъглено зрение).

Допълнителни симптоми са едем на папилата, коремна болка, петна тип café au lait (неврофиброматоза, асоциирана с фибромускуларна дисплазия на бъбречната артерия), палпиращи се туморни формации (хидронефроза, невробластом, Тумор на Wilms), тахикардия с флъш (внезапно зачервяване) и диафореза (феохромоцитом). Центрипетално затлъстяване, акне, стрии и вратна гърбица (S. Cushing). В статуса още могат да бъдат установени и клинични симптоми за хронична бъбречна недостатъчност.


Задължително лабораторни изследвания

Търсене на увреждания на таргетните органи: ехокардиография, реги­стрираща хипертрофия на лявата камера. Изследвания за етиологичното уточняване на АХ: катехоламини в урината, ренална артериография, липиден профил, изследване на урина (химично и микробиологично), Rö-графия на гръден кош, ЕКГ, биохимични изследвания (остатъчни азотни продукти, йонограма, газов анализ) (Табл. 1, Табл. 2).

Таблица 1: Стойности на артериалното налягане в различните възрасти за диагностика на артериална хипертония в детската възраст

Възраст

90-ти персентил

95-ти персентил

99-ти персентил

90-ти персантил

95-ти персентил

99-ти персентил

1 год.

102

106

113

53

58

66

2 год.

105

109

117

58

63

71

3 год.

108

112

119

63

67

75

4 год.

110

114

121

66

71

78

5 год.

111

115

123

69

74

81

6 год.

113

117

124

72

76

84

7 год.

114

118

125

74

78

86

8 год.

115

119

127

75

79

87

9 год.

117

121

128

76

81

88

10 год.

119

122

130

77

81

89

11 год.

120

124

132

78

82

90

12 год.

123

127

134

78

82

90

13 год.

125

129

136

79

83

91

14 год.

128

132

139

79

84

92

15 год.

130

134

142

80

85

93

16 год.

133

137

144

82

86

94

17 год.

135

139

146

84

88

96

Систолично налягане АН mmHg; Диастолично налагяне АН mmHg

    
Таблица 1: Етиологична класификация на артериалната хипертония в детската възраст

РЕНАЛНИ ПРИЧИНИ

Вродени аномалии

Диспластичен бъбрек

Бъбречна поликистоза

Обструктивни уропатии

 

ПРИДОБИТИ ЛЕЗИИ

Тумор на Wilms

Гломерулонефрити

Хемолитично-уремичен синдром

Рефлуксни нефропатии

Медикаменти, токсини

Системен лупус еритематодес

 

СЪДОВИ ПРИЧИНИ

Коарктация на аортата

Емболия на бъбречна артерия

Тромбоза на бъбречна вена

Стеноза на ренална артерия

Артериит (Takayasu, периартериитис нодоза)

 

НЕВРОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИ

Синдром на Guillain-Barre

Дисаутономия (Riley-Day S.)

Повишено вътречерепно налягане

Квадриплегия

Стрес, свръхвъзбуда

Симпатикомиметични медикаменти

Полиомиелит

Енцефалит

Неврофиброматоза

 

ЕНДОКРИННИ ПРИЧИНИ

Катехоламини, секретиращи тумори

Адреногенитални синдроми

Синдром на Cushing

Минералкортикостероидна хипертония

Заболявания, симулиращи минералкортикостероидна свръхпродукция (тубулопатии)

Други ендокринни заболявания:

хипертиреоидизъм (Базедова болест, екзогенен прием на тиреоидни хормони)

хипотиреоидизъм

хиперпаратиреоидизъм

захарен диабет с диабетна нефропатия

тумори на хипофизата, секретиращи АКТХ и РХ

метаболитен синдром

      
Сред ендокринните причини за артериална хипертония в детската възраст фигурират някои от формите на адреногенитален синдром или вродена надбъбречна хиперплазия. Няколко са формите на вродени ензимни дефицити, водещи до разнолика клинична картина, вкл. и повишено артериално налягане и специфична параклиника, позволяваща поставянето на правилна диагноза.

  
1. Дефицит на 17-α хидроксилаза: 17α-ОН (цитохром Р450 с 17α) – АР

  • Касае се за дефект на 17-хидроксилирането в zona fasciculata на надбъб­реци и гонади-нарушена синтеза на 17-ОНР и 17-ОН прегненолон, кортизол, андрогени, естрогени.
  • Повишават се минералкортикоиди­те (прекурсори на алдостерона) – ДОК, кортикостерон, 18-хидрок­сикортикостерон, 18-хидрокси ДОК и 19-нор ДОК. Проявява се с хипертония, хипокалиемия, метаболитна алкалоза, нисък ренин.
  • При мъжкия пол се установява феминизация с женски външни гениталии, но със сляпа вагина и липса на Мюлерови структури.
  • При женския пол външните гениталии са нормални, женски, но с аменорея и смущения в пубертета.
  • Параклинична характеристика: повишени са АКТХ, прогестерон, Δ-5 прегненолон, ДОК, кортикостерон и 18-хидроксикортикостерон. Понижени са: ренин, алдостерон, 17 ОНР.
  • Унаследяването е автозомно-рецесивно.

   
2. Дефицит на 11-β хидроксилаза: 11β ОН (Р450 с 11)

Само при 5% от случаите с ВНХ. Увеличават се прекурсорите 11-дезоксикортизол, метаболизира се в андрогени и дезоксикортикостерон с минералкортикоиден ефект.

Клиника: артериална хипертония, хипокалиемия, алкалоза, вирилизация при момичетата, ранен пубертет в двата пола.

Диагноза: високи АКТХ, 11-езоксикортизол, ДОК, андрогени, 17-α ОНР, 17-КС и 17-ОНКС в урината. Ниски ренин и алдостерон.

Лечение: глюкокортикоиди, както при ВНХ. За хипертонията – К-задържащи диуретици (спиронолактон).

 
3. Дефицит на 11-β хидроксистероид-дехидрогеназа

Автозомно-рецесивно унаследяване, рядко заболяване, нарушено е прев­ръщането на кортизола в кортизон.

Кортизолът е много завишен спрямо алдостерона, но минералкортико­стероидните рецептори се свързват само с алдостерона.

Клиника: интраутеринно забавяне на растежа и постнатално на развитието, тежка хипертония. Хипокалиемия: последици – нефрокалциноза и нефрогенен безвкусен диабет, метаболитна алкалоза, проксимални миопатия, парестезии, мускулни крампи, главоболие, тетания.

Диагноза: увеличена екскреция на тетрахидрокортизол спрямо тетрахидрокортизон, ниски нива на ПРА и алдостерон.

Терапия: хипонатриева диета, калий- задържащи диуретици – спироно­лак­тон, калциеви антагонисти, АСЕ-инхибитори.

В Клиниката по детски болести постъпиха две деца – момичета на 14 год. и 10 мес. и 13 год. и 6-мес. възраст по повод първична аменорея и липсващо пубертетно развитие. За първи път при нас им беше измерено артериално налягане и регистрирана артериална хипертония.


Клиничен случай І

През 2011 г. в Отделението по ендокринология постъпва момиче на 14 год. и 10 мес. по повод аменорея и липса на вторични пубертетни белези. Пациентката е второ дете в семейството, по-голямата сестра е на 18 години и е родила здраво дете, а по-малката е на 8 год. с нормално физическо развитие.

Предварително, заради първична аменорея в друго болнично заведение, е направена лапароскопия и се установява рудиментарна яйчникова тъкан и не се визуализира матка. Измерени са високи стойности на кръвното налягане – 170/90 и на двете мишници и 180/90 на бедрото, което става повод за хоспитализацията є в детска клиника.

При прегледа се установява висок за възрастта ръст – 164 сm и тегло 53,500 kg с BMI – 19.9 кg/m². Липсва пубертетно развитие – не се установяват телерхе, пубисно и аксиларно окосмяване, липсва менархе. Момичето е с подчертано евнухоиден хабитус с дълги крайници и пръсти на ръцете и краката.

Биохимичните лабораторни изследвания са в нормални стойности с изключение на хипокалиемията – 2.8 mmol/l и КАС данни за некомпенсирана метаболитна алкалоза: рН 7.47, ВЕ +4.6, SB 28.7. При хормоналните изследвания се установява: ниско серумно ниво на естрадиола и тестостерона, високо ниво на FSH, LH, ACTH, progesteron, aldosteron, renin и нормални нива на 17-OH-progesteron и кортизолов ритъм, ТТН 2.022 MIU/L, МАТ 2.6 IU/ml и ТАТ 10.6 IU/ml.

Ванилбадемовата киселина в 24-часова урина е в нормални стойности.

Костната възраст по атласа на Greulich & Pyle отговаря на 10 години календарна, което показва изоставане с близо 5 години. При направеното изчисление прогнозата за окончателния ръст е 188 сm. Не се откриват отклонения в краниографията с центраж на sella turcica.

Ехокардиографски е установено лекостепенна към умерена симетрична хипертрофия на лява камера и хиперкинезия.

Доплеровото изследване на ренални артерии е в норма и бъбречният кръвоток е 70-90 сm/сек.

Цитогенетично изследване: установява се нормален женски пол – 46,ХX

При мониториране на артериалното налягане се регистрират перманентно високи стойности и е започнато лечение с Enalapril в доза 2х5 mg. В следващите дни се регистрира тахикардия 120/мин. и стойности на артериалното налягане до 190/100 mm с оплаквания от опресия в прекордиалната област. Увеличена е дозата на Enpril на 3х5 mg и към терапията са добавени Propranolol 2х10 mg, Spironolacton 2х25 mg, Pamaton 3х1 табл. При тази терапия стойностите на артериалното налягане спадат до 150/100 mm.

Започнато е лечение с Prednisolon F в доза 2х1/2 табл. от 0.5 mg и в следващите дни се отчита постепенно намаляване на стойностите на артериалното налягане (140/90 mm, 130/80 mm до 125/80 mm), а калият и КАС се нормализират.

При контролен преглед след четири месеца се отбелязва начално пубертетно развитие – на фона на заместителна терапия с естрогени – телархе (II степен) и мъховидно пубархе. При ехография на малкия таз двустранно не се визуализират аднекси. Описана е матка с размери 5/1.8 сm и наличие на влагалище. Измерени са леко завишени стойности на кръвното налягане – 130/190, 125/90.

След 7-мия месец от започнатата заместителна терапия вече е настъпило менструално кървене. При ултразвуково изследване се вижда хипопластична матка с размери 38 mm/21 mm и яйчници с размери 14/3 mm десен и 14/4 mm ляв.

Не се установява фоликуларна активност.

От 16-тия ден след медикаментозно индуцирано менархе е включена терапия с Duphaston. При проследяване на пубертетното развитие се установява телархе (II-III-та степен) и пубархе (II-III-та степен). Забелязва се умерена хипертрихоза по крайниците и гърба. Измерените стойности на кръвното налягане са в границата на нормата.

2 год. и 4 месеца след започване на терапията момичето е с добре развит женски хабитус, редовна менструация, но с персистиране на леко завишени стойности на кръвното налягане и нормални хормонални изследвания. Продължава лечението с естрофен, дуфастон и преднизолон Ф. За регулиране на кръвното налягане приема Енприл и Пропранолол.

На фона на прилаганото лечение (Enpril, Prednisolon F, Climara, Estrofem, Duphas­ton) при контролните прегледи са проследявани хормоналните изследвания.


Клиничен случай ІІ

Касае се за момиче на 13 год. и 6 мес., от трета бременност и раждане по нормален механизъм с тегло 3 700 g и ръст 51 сm. Познато на клиниката дете е от предишни хоспитализации – през м. юни 2003 г. (1 год. и 4 мес.), заради хепатоспленомегалия и анемия. Поставена е диагноза хроничен хепатит, доказан с чернодробна биопсия. Втора хоспитализация през м. октомври 2004 год. (2 год. и 8 мес.) с дг. пневмония. Артериално налягане не е регистрирано.

Сегашната хоспитализация е през м. септември 2015 г. Поводът е липсващо пубертетно развитие и липса на матка и яйчници при амбулаторно проведена консултация с гинеколог при ехографско изследване. Никога не е мерено артериално налягане, не се е оплаквала от главоболие. Оперирана е за ингвинална херния вляво (липсва епикриза, не се знае съдържимото на херниалния сак). Фамилна анамнеза: по-голяма сестра с менархе на 13-годишна възраст, нередовни менструални цикли до олигоменорея, с първичен стерилитет.

От статуса при постъпването: мургава кожа, розови лигавици. Увеличена ПМТ.

Антропометрични показатели: Р – 165 сm (SDS=+2), Т – 75 kg, БМИ – 27.6 kg/m2, затлъстяване I-ва степен. Липсващо пубертетно развитие – телархе и пубархе. Мъховидно окосмяване на горната устна, без клиторомегалия. Щитовидна жлеза неувеличена. Негативен белодробен статус. ССС – РСД, ясни тонове, без шумове, запазени периферни пулсации, АН 140/80, на фона на започнатото антихипертензивно лечение са регистрирани стойности до 200/130 на дясна ръка и 175/125 на лява ръка. Корем: палпаторно неболезнен, без хепатоспленомегалия. Нормален неврологичен статус.

Параклинични изследвания: нормална ПКК с ДКК и СУЕ. Биохимични изследвания: сер. желязо: 9.4 mkmol/l, ЖСК: 66 mkmol/l, йонограма: натрий 138 mmol/l, хлор 104 mmol/l, калий 3.8 mmol/l, общ билирубин 8 mkmol/l, АСАТ 23 Е/l, АЛАТ 17 Е/l, ЛДХ 399 Е/л, ГГТ 17 Е/l, креатинин: 43 mkmol/l, пик. киселина: 257 mmol/l, урея: 3.8 mmol/l, общ белтък: 67 g/l, албумин: 43 g/l, холестерол: 3.7 mmol/l, HDL: 1.2 mmol/l, триглицериди: 0.81 mmol/l. КАС: с данни за компенсирана метаболитна алкалоза. Урина: б.о. Абдоминална ехография: черен дроб с хомогенно хиперехогенен паренхим, заоблен долен ръб на левия лоб, слезка уголемена (10.4 cm), бъбреци с нормални размери, топика и ехогенност, без дренажни нарушения. Заключение: дифузен процес в черния дроб. Спленомегалия.

Хормонални изследвания: ФСХ: 46.54 mIU/l (1.7-6.6), ЛХ: 24.97 IU/l (1.7-12.1), Естрадиол: 56 pmol/l/44-918/, Тесто­стерон: 0 ng/ml, Прогестерон: 23.51 nmol/l (<0.1-4.0), Пролактин: 150.32 mIU/l, DHEA-s 5.2 mg/dl (8-274), Кортизол: 19.67 nmol/l (290-770), АКТХ: 121 pmol/l (2-11). Графия на длан и пръсти: костната възраст сигнификантно изостава от календарната, отговаря на 10 год. и 6 мес., т.е. изостава с 3 години.

Консултативни прегледи: детски гинеколог: наличие на хименален пръстен и вестибулум вагине, малки и големи срамни устни. УЗД: не се визуализират матка и аднекси.

Детски кардиолог: кардиолог – ЕхоКГ: нормална коронарна анатомия. Без данни за белодробна хипертония. Доб­ра кинетика на МКП, без обструкция в хода на лява камера. Без данни за КоАо. Няма обструкция по хода на а. субклавия.

Заключение: вероятно артериалната хипертония е свързана с ендокринното заболяване. Препоръчано лечение с Енап 2х5 mg. При по-високи стойности на АН – доплер сонография. При повторна консултация е добавен към антихипертензивната терапия и Норваск 5 mg сутрин.

Цитогенетично изследване – 46,ХУ

Детето беше насочено към Гинекологична клиника за лапароскопия и гонадектомия.

От хистологичното изследване: Геф­рир – тестикуларна тъкан.

Траен препарат: незряла тестикулар­на тъкан с наличие на каналчета, тапицирани със Сертолиеви клетки.

Най-вероятно се касае за синдром на нечувствителност към андрогени (02.11.2015 г.).

Препоръчана беше антихипертензивна и заместителна хормонална терапия.


Патологични синдроми при двата случая:

  • Липсващо пубертетно развитие.
  • Артериална хипертония.
  • Висок ръст с изоставане на костното съзряване.
  • Липсващи матка и яйчници, наличие на тестикуларна тъкан при втория случай в малкия таз.
  • Цитогенетично изследване: 46,ХХ при първия случай, 46,ХУ при втория случай и еднакъв фенотип клинически.
  • Биологичен синдром: патологични резултати от изследвания:

- Хипергонадотропен хипогонадизъм.

- Долнограничен калий и метаболит­на алкалоза.

- Завишени АКТХ, прогестерон.

- Нисък кортизол.

И при двата случая възникнаха трудности при поставянето на диагнозата и намирането на свързващо двата основни патологични синдрома – артериална хипертония и хипергонадо­тропен хипогонадизъм, заболяване.

Диференциална диагноза на хипергонадотропния хипогонадизъм при женски пол:

  • Гонадна агенезия.
  • Гонадна дисгенезия.
  • Синдром на Търнър.
  • Чиста гонадна дисгенезия – мутация в SRY гена, върху У хр.
  • Ензимни дефекти в биосинтезата на половите хормони.
  • 17-алфа хидроксилазен дефицит.
  • 17-маназен дефицит.
  • 17-бета хидроксистероид дехидрогеназа III.
  • Липоидна конгенитална адренална хиперплазия.
  • Гонадотропинова резистентност.
  • ФСХ нечувствителност.
  • ФСХ/ЛХ резистентност (мутация в гена GNAS) псевдохипопаратиреоидизъм тип 1.
  • Ранна овариала недостатъчност.
  • Травма.
  • Химиотерапия.
  • Радиотерапия.
  • Автоимунен офорит.
  • Галактоземия.
  • Резистентни оварии.
  • Vanishing testis syndrome.
  • Обсъждане.

Съвкупността от клиничните и хормонални изследвания ни насочиха към ВНХ с дефицит на 17-хидроксилазата – артериална хипертония, липсващо пубертетно развитие с овариална дисгенезия, висок ръст с изоставане на костното съзряване, биологичен синдром – хипокалиемия с метаболит­на алкалоза; завишени стойности на ACTH, FSH, LH, Progesteron, Renin, Aldo­steron, 17-кетостероиди в 24-часова урина, ниски стойности на Estradiol, Testo­steron, 17-ОН прогестерон, 17-ОН кортикостероиди при първия случай и 46,ХУ кариотип и незряла тестикуларна тъкан при втория.

Касае се за най-редкия ензимен дефект в надбъбречната хормоносинтеза. В литературата са описани по-малко от 150 случая. Те представляват по-малко от 1% от всички случаи на ВНХ

Описан през 60-те години на миналия век при пациенти с полов инфантилизъм и артериална хипертония – E. G. Biglieri, 1966 г. при жени и M. I. New, 1970 г. при мъже. Фигурира в ДД на мъжкия псевдохермафродитизъм. Увреждането засяга CYP 17-гена, който декодира Р450С 17 ензима, играещ централна роля в стероидогенезата.

При пациентите със 17-хидроксилазен дефицит е редуцирана секрецията на кортизол, андрогени и естрогени – ензимният дефект засяга стероидогенезата както на бъбречните жлези, така и на половите (тестиси и яйчници). Хипертонията, метаболитната алкалоза и хипокалиемията при 17-хид­роксилазния дефицит са в резултат на високо ниво на деоксикортикостерон (DOC), който е вторият по ефективност минералкортикостероид след алдостерона. При този синдром артериалната хипертония води до супресия на ренин-ангиотензин-алдостероновата секреция. Липсата на 17-хидрогеназна активност води до ниско ниво на кортизола в zona fasciculata – по механизма на отрицателната обратна връзка се увеличава секрецията на ACTH. Липсва клиника на адренална недостатъчност заради ГКС ефект на кортикостерона. Този ефект обаче не е достатъчен да потисне свръхпродукцията на ACTH – резултатът е повишено производство на междинни метаболити – прогестерон, DOC и кортикостерон. 17-хидроксилазата не е необходима за производството на алдостерон. Високото ниво на DOC обаче води до задръжка на сол, повишен обем, хипертония, хипокалиемия и down-регулация на ренин-ангиотензиновата ос и до вторично инхибиране на алдостероновата секреция. При всички варианти на 17-хидроксилазен дефицит липсва производство на полови стероиди, което води до компенсаторна свръхсекреция на гонадотропини – FSH и LH.

При непровеждане на цитогенетични изследвания заболяването е установявано по-често при жени, а мъжете с класически 17-хидроксилазен дефицит са фенотипно жени – пълен мъжки псевдохермафродитизъм. Те имат женски външни гениталии, сляпо завършваща вагина, липсваща матка, интраабдоминално локализирани дистрофични тестиси.

Обичайно диагнозата се поставя в юношеската възраст поради липса на пубертетно развитие. По-рядко заради артериална хипертония, придружена с хипокалиемия.

Лечението на 17-хидроксилазния дефи­цит се състои в заместителна те­ра­пия с глюкокортикоиди хормони, ка­то Hy­drocortison 10-20 mg/m² и в юно­шеството – Dexamethasone 0.3-0.5 mg/d.

Като допълнителна терапия за развитие на вторичните полови белези при 46,ХХ индивиди се прилагат естрогени, следвани от естрогени-гестагени за стимулация на пубертетното развитие и профилактика на остеопорозата. За подобряване на сексуалните функции може да се добави лечение с DHEA.

При 46,ХУ е необходимо до се направи индивидуална строга колективна оценка за правилен избор на пол. При избор на женски пол се прилагат естрогени, а при избор на мъжки пол се прилага лечение с тестостерон и интензивна реконструктивна пластика на гениталиите. Препоръчва се гонадектомия поради високия риск от малигнена дегенерация.

Хипертонията при тези пациенти може да се подобри при започване на глюкокортикоидната терапия. Като добавъчна терапия може да се използват антагонисти на минералкортикоидите, като спиронолактон, блокери на калциевите канали, но въпреки това повишените стойности на артериалното налягане могат да персистират по-дълго време.

Добавянето на естрогени може да доведе до влошаване на стойностите на кръвното налягане.


Заключение

Представените два случая (цитогенетично момиче при първия и цитогенетично момче при втория) са случаи с еднаква и много рядка и за световната литература диагноза – ВНХ в следст­вие на 17-хидроксилазен дефицит. Но и при двете деца вероятно още в малка детска възраст е имало симптом, по който диагнозата можеше да бъде поставена по-рано – артериалната хипертония. Годините, преживени с този симптом, не са безнаказани, а навреме потърсеният патогенетичен механизъм на артериалната хипертония щеше да доведе до по-ранно поставяне на диагнозата, определяне на генетичния пол и стартиране на навременно заместително хормонално лечение. Гонадектомията при втория случай е осъществена веднага след поставяне на диагнозата и за добър шанс преди развитието на гонадобластом – едно често усложнение при разположени в коремната кухина тестиси и хипергонадотропен хипогонадизъм.

Измерването на артериално налягане в детска възраст е задължителна част от статуса и пропускът може да има сериозни, дори и фатални последствия.

  

   
   
книгопис:
Книгописът е в редакцията и при нужда може да бъде предоставен.