Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2017

Новото в препоръките на GINA 2017 (обзор)

виж като PDF
Текст A
д-р Николай Янев, дм
МБАЛББ „Света София”, МУ-София


През последните 20 години научният комитет Global Initiative for Asthma (GINA) ежегодно публикува обновени препоръки за диагностика и лечение на бронхиалната астма. През настоящата 2017 г. са представени нови насоки, като промените са насочени към някои аспекти в лечението и дефиницията на заболяването. Целта на настоящия обзор е да се разгледат проведените проучванията, довели до промените в документа на GINA.

В новия документ се препоръчва използване на термина „Аст­ма –ХОББ препокриване” при па­циенти, които се представят с характеристика, свързвана с двете заболявания. Предходната абревиатура ACOS (Asthma–COPD overlap syndrome) или синдром на припокриването нe се одобрява, тъй като се използва като термин за отделно заболяване, което не отговаря на клиничната действителност според авторите на насоките[1].

Основен принцип в лечението на астма е стъпаловидният подход (Фиг. 1). По този начин се постига максимален ефект при минимална възможна терапия. Ключови промени настъпват в стъпка 3 и 4 с препоръчването на сублингвална имунотерапия, стъпка 5 с добавянето на anti-IL5 терапия с mepolizumab и reslizumab и добавянето на левкотриенов антагонист (LTRA) при случаите на намаляване на предписаната (step down) терапия с ниски дози ИКС, след най-малко три месеца лечение в стабилно състояние.

Фигура 1: Стъпаловиден подход на лечение в GINA 2017

  

“Добавяне на сублингвална алерген имунотерапия (СИТ) при пациенти, чувствителни към домашен акар, с астма и алергичен ринит, неконтролирани, въпреки лечението с инхалаторен кортикостероид (ИКС), при ФЕО1 >70% от предвидения”[1].

Домашният акар (ДА) е паякообразно животно, представител на разред Акари, което се установява в т.нар. домашен прах. Те са най-честите източници на алергени, причиняващи алергична астма, алергичен ринит, конюнктивит и дерматит. Основният алерген е DerP1 – храносмилателен ензим, намиращ се в екскрементите на акарите.

Свръхчувствителност към ДА се установява при 50% от пациентите с астма и експозицията се свързва с тежестта на астмата[2,3]. Установени са персистиращи симптоми при пациенти с експозиция, въпреки провежданата терапия по препоръките с ИКС и дългодействащи бета-агонисти (ДДБА). Неконтролираната астма е рисков фактор за последващи екзацербации, влошаване на качеството на живот и респираторна функция.

Алерген имунотерапията е възможност за лечение на алергични заболявания, с доказан модифициращ ефект върху болестта и потенциал за продължение на позитивите от терапията и след преустановяване на активната фаза на лечение[4]. Сублингвалната таблетна имунотерапия намалява дозата на ИКС при лечение на астма и намалява симптомите при алергичния ринит[5].

Проучването на Virchow et al. е основната причината да се заложи СИТ в препоръките на GINA 2017. Целта на проведеното клинично изпитване е да се сравни ефектът от провеждането на СИТ спрямо плацебо, като се сравни рискът от екзацербация след шестмесечен период на лечение. Включени са възрастни пациенти с частично контролирана и неконтролирана алергична астма и ринит, с положителен резултат от ДА-специфичен IgE и prick тест, на лечение със средни до високи дози ИКС (еквивалент на budesonide 400-1200 mcg) и ФЕО1 >70%. В хода на терапията (след четвъртата седмица) се започва редукция на ИКС терапия при 50-100% на част от болните. Установява се сигнификантно намаляване на риска от екзацербация (Фиг. 2) спрямо плацебо, както и увеличаване на времето до първото умерено или тежко обостряне. При пациентите, лекувани със СИТ, се установява завишаване на IgG4 спрямо използваните видове акари (D. farinae и D. pteronyssinus) след завършване на курса на лечение.

Фигура 2: Риск от първа екзацербация в групите

 

Установена е дозово-зависима промяна в броя на пациентите с проявени странични ефекти от терапията – основно локална реакция, продължаваща няколко минути след приема на таблетите, проявена през първите дни от лечението до седмица.

“Добавяне на лечение с anti-IL5 (подкожно приложение mepolizumab, интравенозно reslizumab) при пациенти над 12 години с тежка, неконтролирана на стъпка 4, еозинофилна астма”[1]

Еозинофилното възпаление е основен механизъм при патогенезата на екзацербацията на бронхиална астма и наличието му се асоциира със завишен риск от влошаване. Проучванията на терапия с mepolizumab, хуманизирано моноклонално антитяло срещу интерлевкин-5 допълнително изясняват връзката на завишените еозинофилни нива при екзацербация на астма, тъй като mepolizumab e ефективен и селективeн инхибитор на еозинофилното възпаление[7-9].

Haldar и сътрудници проследяват в про­дължение на една година ефекта на антитялото при 61 пациенти с рефракторна еозинофилна астма върху броя на екзацербациите. Установява се значителен спад на броя на обо­стрянията при изпитваната група спрямо контролата (2.0 срещу 3.4). Установява се и подобряване в качеството на живот, измерено чрез AQLQ. Mepolizumab, приложен подкожно, оказва значим спад на нивата на еозинофилите както в храчката, така и в периферната кръв (Фиг. 3)[10].

Фигура 3: Екзацербации при пациентите на лечение с Mepolizumab

 

В последващо мултицентрово проучване при 621 пациенти на възраст >12 години с тежка еозинофилна астма също се постига редукция на екзацербациите, която варира в трите терапевтични групи (75 mg, 250 mg, 750 mg) от 48% до 52% спрямо плацебо[11].

Нова възможност, препоръчана в настоящия консенсус за лечение на симптоматични пациенти с еозинофилна астма, е интравенозното приложение на reslizumab – хуманизирано моноклонално антитяло (IgG4/k), което се свързва с циркулиращия IL-5 и потиска неговата активност[11-15]. Ефективността на медикамента е доказана при пациенти с еозинофилия в храчка ≥3%[16] или ≥400 кл/mL в периферна кръв, което след задълбочен анализ се преценява като адекватен еквивалент[17,18].

Резултатите от приложението на reslizumab в клинични изпитвания показват повишаване на параметрите на белодробната функция, редукция на екзацербациите, подобряване контрола на астмата и качеството на живот.

В проучването на Bjermer и сътрудници, проведено в продължение на 16 седмици при 315 пациенти, се установява покачване на ФЕО1 до 160 ml (при приложение в доза 3.0 mg/kg) спрямо плацебо, както и повишаване на ФВК (130 ml), ФЕД 25-75 (233 mL/s), отчита се също така и сигнификантно спадане на абсолютния брой на еозинофилите в периферната кръв[19] (Фиг. 4).

Фигура 4: Промяна в нивата на еозинофилите след 16 седмици

 

Провеждане на лечение с reslizumab, при пациенти с данни за екзацербация през предходната година и периферна еозинофилия намалява сигнификантно честотата на екзацербациите (до 50%) спрямо плацебо.

Това заключение е следствие на паралелно, мултицентрово клинично изпитване, проведено от Castro et al. при 953 пациенти и продължило една година[20].

Терапията с anti-IL-5 е с добър профил на безопасност, с известно предимство на mepolizumab, което вероятно е свързано с намаляване на честотата на свързаните с астма странични ефекти. Най-честите са обостряне на основното заболяване, главоболие и назофарингити[21].

Добавянето на LTRA може да позволи намаляване на дозата на ИКС при „step down”[1]

Стъпаловидният модел на лечение на астма, предложен от GINA, позволява след три месеца в стабилно състояние да се обсъди намаляване на терапията или т.нар. „step down”[22]. При „step down” на пациенти на лечение с ниски дози ИКС се препоръчват следните възможности: редукция на дозата на ИКС с 25-50%[22], пълното отнемане на ИКС, добавяне на левко­триенов антагонист (LTRA) докато се намалява дозата на ИКС или употреба само на LTRA. Заместващият LTRA или употребата му при намаляване на ИКС е атрактивна възможност поради лесната употреба – таблетна форма и по-ниска цена.

Рискът от влошаване на контрола в периода на отнемане на ИКС е проучен в обзора на Rank и сътр.[23]. Употребата на LTRA, като напълно заместващ ИКС, се свързва с по-висок риск от влошаване на контрола на заболяването (30.3%), докато в групата, продължила лечение с ИСК, е 20.2%. Проучена е също така възможността за намаляване на ИКС чрез добавяне към лечението на LTRA – мета-анализ на три изпитвания установява ниска честота на екзацербация (11%) спрямо плацебо (19%)[24-26], което е и причината за добавяне на тази препоръка в насоките на GINA.

Основната цел на насоките в GINA е да се подобри качеството на медицинските грижи за пациентите с астма. Въпреки научно доказаната стойност на документа употребата в ежедневната практика не е със задължителен, а с препоръчителен характер. Но „ако виждах по-далеч от другите, то е защото стоях на раменете на гиганти”, Исак Нютон — из писмо до Робърт Хук от 5(15) февруари 1676 г.
    
 
   
  
 
книгопис:
1.    Global Initiative for Asthma (GINA) website. http://ginasthma.org.
2.    Kocabas CN, Civelek E, Sackesen C, et al. Burden of rhinitis in children with asthma. Pediatr Pulmonol. 2005;40(3):235-240.
3.    KupczykM,KupryśI,GórskiP,KunaP.
Aspirin intolerance and allergy to house dust mites: important factors associated with development of severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(4):453-458.
4.    DurhamSR,EmmingerW,KappA,etal. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):717-725.e5.
5.    Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):568-575.e7.
6.    Virchow et al., House dust mite immunotherapy in adults with allergic asthma; JAMA 315 (16); 1715-1725, 2016
7.    Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 2003;112: 1029-36.
8.    Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1062-71.
9.    Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000;356:2144-8.
10.    Haldar P et al; Mepolizumab and exacerbation of refractory eosinophilic asthma N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):588.
11.    Pavord I et al., Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial; Lancet; Vol 380, p651-659, 2012
12.    Egan RW, Athwal D, Bodmer MW, et al. Effect of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human interleukin-5, on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity. Arzneimittelforschung. 1999;49(9): 779-790.
13.    Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2014;2(11):879-890.
14.    Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
15.    Kung TT, Stelts DM, Zurcher JA, et al. Involvement of IL-5 in a murine model of allergic pulmonary inflammation: prophylactic and therapeutic effect of an anti-IL-5 antibody. Am J Respir Cell Mol Biol. 1995;13(3):360-365.
16.    Castro M, Mathur S, Hargreave F, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(10):1125-1132.
17.    Farooqui N, Khan BQ, Wan JY, Lieberman P. Blood eosinophils as markers of inflammation in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103(suppl 3):A56-A57.
18.    van Veen IH, Ten Brinke A, Gauw SA, et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3):615-617, 617.e1-2.
19.    Bjermer, Leif et al., Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels, CHEST 2016; 150(4):789-798
20.    Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
21.    Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 9. Art. No.: CD010834.
22.    National Heart Lung and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. http://www.nhlbi.nih. gov/about/naepp/. Accessed June 4, 2014.
23.    Rank MA, Gionfriddo MR, Pongdee T, et al. Stepping down from inhaled corticosteroids with leukotriene inhibitors in asthma: A systematic review and meta-analysis. Allergy and Asthma Proceedings. 2015;36(3):200-205. doi:10.2500/aap.2015.36.3839.
24.    Lofdahl C-G, Reiss TF, Leff JA, et al. Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthma patients. BMJ 319:87–90, 1999.
25.    Tohda Y, Fujimura M, Taniguchi H, et al. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining the clinical stability of asthma patients. Clin Exp Allergy 32:1180–1186, 2002.
26.    Riccioni G, Vecchia RD, Castronuovo M, et al. Tapering dose of inhaled budesonide in subjects with mild-to-moderate persistent asthma treated with montelukast: A 16-week single-blind randomized study. Ann Clin Lab Sci 35:285–289, 2005.