Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2017

Биологичните средства. Реализираната надежда на болните от псориазис

виж като PDF
Текст A
¹Г. Пехливанов, ² И. Бакърджиев, ³Л. Митева
¹,³Клиника по кожни и венерически болести, МУ–София; ²Медицински колеж, МУ–Варна


Псориазисът е често срещано заболяване на кожата – засяга от 0.5 до 2% от населението. Съществува в разнообразни клинични форми – от единични, най-често симетрични плаки, до засягане на големи площи от тялото, усложняващи се в някои случаи до еритродермия. Характерно е честото наличие на коморбидност – бъбречна и чернодробна патология, диабет, сърдечно-съдова заболеваемост[4].

Хроничното протичане и проявите на прогресиращ артрит допълнително влошават качеството на живот на тези болни.

Десетилетия наред и до сега в лечението на болните от псориазис се прилагат множество локални медикаменти, средства за системна перорална и парентерална терапия, фототерапия и таласотерапия. До момента нито един от тези терапевтични методи не е дал траен позитивен резултат.

Качествено нов етап в терапията не само на псориазиса, но и на други хронични тежко протичащи заболявания представляват биологичните средства.

Днес псориазисът се възприема като Т-клетъчно имуномедиирана възпалителна болест. Отключващ момент в патогенезата на псориазиса при пациенти със съответна предиспозиция е активирането на Th1 и Th17 лимфоцитите.

Активираните Т-клетки освобождават проинфламаторни цитокини (TNF-α, Il-17,23, IFN-γ, AMPs), активизират се кератиноцитите, които произвеждат абнормно проинфламаторни медиатори. Това води до образуване на епидермална акантоза и хиперкератоза, изразено клинично в типичните псориатични плаки, преминаващи при някои пациенти в еритродермия[11]. Абнормната регулация на IL-12,Il-23 се смята, че играе важна роля при имуномедиирани заболявания, като псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn.

Революционното лечение с биологичните средства се основава именно върху съвременното познаване на имунните механизми на заболяването. Биологичните средства представляват молекули, които блокират специфични етапи от възпалителната каскада при псориазис, като атакуват или имунните Т-клетки (Th1, Th17) или проинфламаторните цитокини (TNF-α, Il-17,22, IFN-γ, AMPs).

Преди започване на лечението на пациент с псориазис е добре да си спомним сентенцията на Mrowietz U и сътр. (2012): „Хроничното естество на псориазиса изисква дългосрочен подход към лечението”[3].

За клинична оценка на заболяването преди започване на лечението и при периодичния контрол на състоянието се използват следните индекси, изразени в цифри: % PASI (Psoriasis Area Severity Index), % BSA (Body Surface Area), DLQI (Dermatology Life Quality Index), PGA (Physician Global Assesment).

Поставяне на ранна диагноза на болния от псориазис и псориатичен артрит и правилната оценка на състоянието му за включване на биологична терапия може да спаси всеки пациент от тежка инвалидизация. Преди започване на лечението дерматологът специалист трябва да определи неговите цели (Фиг. 1).

Фигура 1:

През март 2014 г. НЗОК включи псориатичната болест в Наредба №38/2004 за заплащане на скъпоструващо био­логично лечение. Към настоящия момент в България са регистрирани следните биологични препарати:


Etanercept

Той е първият анти-TNFα антагонист. Показан е при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и псориатичен артрит[10]. Туморнекротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин във възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и така инхибира биологичната активност на TNF.

Механизъм на действие на етанерцепт

По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит, и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF.

Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF към TNFR (рецептори за тумор-некротизиращия фактор) от клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт се прилага и при деца.

Дозировката е 25 или 50 mg един път седмично в подкожна инжекция. Към предимствата му се прибавя неговата слаба имуногенност[10].

Infliximab

Инфликсимаб е хуманизирано химерично моноклонално антитяло. Прилага се като венозни инфузии за 2 часа – на седмица 0, 2-ра и 6-та. Поддържащото лечение са вливания на всеки 8 седмици. В хода на лечението могат да се образуват антитела, което да доведе до намаляване на терапевтичния ефект. Като странични системни реакции са съобщени инфекции, канцерогенеза, медикаментозно индуциран lupus, повишен титър на антинуклеарни антитела (ANA).

В последните години се постави началото на биоподобните лекарствени продукти в дерматологията. Тези лекарствени продукти са сходни с някой одобрен референтен биологичен лекарствен продукт, чиято патентна защита е изтекла.

Биоподобните лекарствени продукти са разработени съгласно изискванията на Европейския съюз и са терапевтична алтернатива на техните съответстващи референтни продукти. Inflektra e първото в света биоподобно моноклонално антитяло, еквивалентно на Remicade.

Adalimumab (Humira)

Това е първото рекомбинирано човешко монoклонално IgG1 антитяло, което се свързва с тумор некротизиращия фактор (TNF-α), блокира действието му и го неутрализира[1,2,6]. По този начин се минимизират симптомите при псориазиса, псориатичния артрит и другите заболявания, за които адалимумаб е разрешен (болест на Бехтерев, болест на Crohn и др.). На 8 септември 2003 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Humira, валидно в Европейския съюз.

За дерматологичната практика адалимумаб е показан за лечение на тежък плакатен псориазис при възрастни и деца над 4 години. Прилага се подкожно в дози от 80 mg при първия прием, 40 mg на първата седмица и след това по 40 mg през седмица. При деца дозата е 0.8 mg/kg (до максимално 40 mg на доза). Ефектът от лечението се отчита на 16-та седмица и ако липсва такъв, то се прекратява. При прекъсване на лечението и последващо възобновяване може да се очаква по-слаб ефект на препарата. Препаратът може да се комбинира с метотрексат за подобряване на терапевтичния ефект.

Като нежелани лекарствени реакции (наблюдавани при повече от 1 на 10 пациенти) се описват инфекции на носа и гърлото, главоболие, мускулно-скелетни болки, реакции на мястото на подкожната апликация, целулити, вирусни, бактериални и кандидозни инфекции. Подобни лекарствени реакции трябва да се имат предвид при всички биологични средства.

В момента адалимумаб е най-широко прилаганият биологичен препарат у нас за лечение на различни форми на псориазис.

Ustekinumab

Устекинумаб е изцяло човешко IgG1k моноклонално антитяло, което се свързва специфично към общата протеинова субединица р40 на човешки цитокини – IL-12/23. Устекинумаб по­тиска биологичната активност на чо­вешките Il-12/23 и предотвратява свързването на р40 с IL-12Rβ1 (рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки).

Показан е за лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които не са се повлияли от други системни терапии или са показали непоносимост към тях. При пациенти с плакатен псориазис препоръчителната доза е 45 mg като подкожна инжекция, а при пациенти с тегло над 100 кг – 90 mg. Фармакологичните свойства на устекинумаб позволяват удобен дозировъчен режим: първите 2 дози (по 45 mg) се прилагат в интервал от 4 седмици, а поддържащото лечение е 1 инжекция (45 или 90 mg) през 12 седм.[3,7,9].

Устекинумаб не се прилага при деца и младежи под 18 години. Като имуносупресор той може да увеличи риска от инфекции и особено при пациенти над 65 години лечението трябва да се провежда с повишено внимание. Ако пациентът развие сериозна инфекция, състоянието му трябва да се следи и устекинумаб не трябва да се прилага, докато инфекцията не бъде овладяна. Така също устекинумаб има потенциала да увеличава риска от злокачествени заболявания. Дългосрочното лечение с устекинумаб не потиска хуморалния имунен отговор към пневмококовите ваксини или към ваксините срещу тетанус. Препоръчва се да не се прилагат живи вирусни или бактериални ваксини (като БЦЖ) едновременно с устекинумаб.

Secukinumab

Секукинумаб е рекомбинантно изцяло човешко моноклонално антитяло, селективно към интерлевкин IL-17А.

Секукинумаб е антитяло от клас IgG/k, получено от клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO). Селективно се свързва и неутрализира проинфламаторния цитокин IL-17A[5]. Секукинумаб подобрява бързо клиничната симптоматика на псориазиса – еритема, инфилтрацията и десквамацията. Препоръчителната доза е 300 mg секукинумаб, приложен в подкожна инжекция на седмица 0, 1, 2, 3, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза, като се започва от седмица 4. Всяка доза от 300 mg се прилага като две инжекции по 150 mg. При пациенти на 65 години и над тази възраст не е необходимо да се коригира дозата. Секукинумаб има потенциала да повишава риска от инфекции и особено в назофарингеалната област. Това не налага преустановяване на лечението. Нежеланите лекарствени реакции и противопоказанията за прилагане на секукинумаб са подобни като при другите биологични препарати.

Освен тежестта на протичане на псориазиса и псориатичния артрит, други важни и необходими условия за пристъпване към лечение с биологични препарати са:

  • Непоносимост към стандартна сис­темна терапия (метотрексат, ретиноиди) или противопоказание за нея.
  • Непоносимост към фототерапия или неповлияване към нея.
  • Специфична локализация върху глава, гениталии, длани и ходила.

Преди евентуалното започване на лечение с биологични препарати се прави задължителен скрининг за минали и латентни инфекции (туберкулоза, хепатит C и B, HIV), дислипопротеинемии, кардиоваскуларни усложнения и др.

Биологичните препарати могат да се прилагат безопасно без ограничение във времето, но от съображение за сигурността на пациента е необходимо периодично мониториране спрямо минали и латентни инфекции.

С въвеждането на биологичните молекули за лечение на умерено тежки и тежки форми на псориазис, мечтата на тези пациенти да бъдат в равностойно положение в обществото е на път да се сбъдне. Тази нова форма на терапия е свързана с нови отговорности: за пациента – да намали вредните си навици, които биха могли да попречат на това лечение в бъдеще, и за дерматолозите специалисти – да изберат най-правилния терапевтичен подход.

Към настоящия момент функционират 4 комисии за включване на пациенти към лечение с биологични препарати – в клиниките по кожни и венерически болести към УМБАЛ „Александровска”, гр. София, ВМА-София, Медицинските университети в Плевен и Стара Загора. Комисиите за биологичните препарати контактуват пряко с дерматолозите-специалисти от мрежата, които насочват болния от псориазис към посочените по-горе клиники за диагностично уточняване и преценка. В най-кратък срок дерматолози от клиниката осигуряват най-адекватния индивидуален терапевтичен подход за всеки пациент – според историята на заболяването, дерматологичния, висцералния, социалния статус и изискванията на НЗОК, и при липса на противопоказания, представят пациента на комисия за лечение с биологични препарати.

Предвид негативния демографски баланс в страната, устойчивите показатели на заболеваемост от псориазис в страната, функциониращите понастоящем специализирани комисии за подготовка, проследяване и лечение с предписване на биологични лекарствени продукти в извънболничната помощ на пациенти с псориазис са оптимално натоварени.

Разпределението на експертните комисии е правилно териториално съобразено и дейността им обхваща различни региони на страната. Нуждаещите се от лечение с биологични лекарствени продукти, заплащани от НЗОК, не са много на брой. Този факт не затруднява лечението и проследяването на болните с тежки форми на псориазис от настоящите четири комисии за Република България.
 
  
 
 

  
книгопис:
1.    Menter A, et al., Efficacy and safety of adalimumab across soubgroups of patients with moderate to severe psoriasis. J am Acad Dermatol 210;63: 448-56.
2.    Mrowietz, U, et al. Arch Dermatol. Res.2011;303:1-10.
3.    Mrowietz, U. Implementing treatment goals forsuccessful long-term management of psoriasis. J EurAcad Dermatol Venereol., 2012, Mar; 26 Suppl 2: 12–20.
4.    Nestle FO, Kaplan DH, Barker J., Psoriasis. N Engl J Med. 2009, 361(5): 496-509.
5.    Langley RG et al., Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials., N Engl J Med.2014 Jul24;371(4): 326-38.
6.    Pathirana, D, et al. On the development of theEuropean S3 guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris: structure and challenges. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2010, Dec; 24(12): 1458–67.
7.    Samarasekera, E., Sawyer, L., Parnham, J., Smith, C.H. Assessment and management of psoriasis: summary of NICE guidance. BMJ. 2012, 345: e6712.
8.    Albrecht, L. et al. Topical psoriasis therapy in the age of biologics: evidence-based treatment recommendations. J Cutan Med Surg., 2011, Nov-Dec; 15(6): 309–21.
9.    Papp, K., Gulliver, W., Lynde, C., Poulin, Y., Ashkenas, J. Canadian guidelines for the management of plaque psoriasis: overview. J Cutan Med Surg., 2011, Jul-Aug; J Am Acad Dermatol ,2010;63:448-56.
10.    Bongartz T, Warren FC, Mines D. Et al., Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009; 68 1177-1183.
11.    J.G.Krueger and A. Bowcock., Psoriasis pathophysiology: curent concepts of pathogenesis, Ann Rheum Dis;2005;64,30-36.