Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2017

Кортико- стероидната терапия. От кортикомания до кортикофобия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Б. Върбанова
Клиника по педиатрия, МБАЛ „Света Анна”, МУ-Варна, гр. Варна


След откриването им през 40-те години на миналия век кортикостероидите (КС) се превърнаха в едни от най-широко използваните лекарства за ефективно лечение на различни възпалителни и автоимунни заболявания. През 1950 г. Kendall и Reichstein получават Нобелова награда по медицина и физиология за синтезирането на кортизол и АСТН. В периода между двете събития се провеждат интензивни лабораторни и клинични проучвания за доказване на тяхната ефективност. Първи Philip Hench от Mayo Сlinic демонстрира драматичен терапевтичен ефект при болни с ревматоиден артрит. Само 6 мес. по-късно Boardley и сътр. от университета John Hopkins намират подобен ефект на АСТН и при болни с астма. Наблюдаваните нежелани странични ефекти стимулират нови проучвания и през 1950 г. са синтезирани преднизон и преднизолон. Оттогава, освен като заместителна терапия при надбъбречна недостатъчност (във физиологични дози), КС намериха приложение при множество възпалителни и имунни заболявания.

Въвеждането на КС в педиатричната практика започва по същото време. През 1951 г. в British Medical Journal са описани 5 деца, лекувани с перорален кортизон (три с ревматоиден артрит, едно с ревматичен кардит и едно с нефротичен синдром). През същата година е публикуван ефектът при 7 други деца с нефротичен синдром.

Въодушевлението от грандиозния успех в контрола на тежки възпалителни заболявания се помрачава от страничните ефекти на лечението с КС. През 60-те години е натрупана достатъчна информация за тях и започва отрезвяваща тенденция към редуциране на употребата им, понякога достигаща до крайни становища. В крайна сметка това води до оптимизиране на протоколите за лечение при различните заболявания, което продължава и до днес.

Основният ефект на кортикостероидите (КК) е изключването на множество възпалителни гени (кодиращи цитокини, хемокини, адхезионни молекули, възпалителни ензими, рецептори и протеини), които са били активирани по време на възпалителен процес. При по-високи концентрации те имат допълнителен ефект върху синтеза на противовъзпалителни протеини и пост­геномен ефект.

Физиологични ефекти. Многобройните физиологични ефекти на КС са свързани с регулаторната им функция в много органи и системи. Тези ефекти се използват не само в заместителната терапия, където е необходима, но и при лечение на изключително широк спектър от заболявания – алергични, ревматологични, бъбречни, дерматологични, белодробни, хематологични офталмологични, стомашно-чревни и много други.

Таблица 1: Физиологични ефекти на кортикостероидите

    

Възпалителен отговор и имуномодулиране. Кортикостероидното действие върху имунната система се осъществява в различни звена, кулминиращо в T хелпер 2 (Th2) девиация на имунния отговор. Последващият противовъзпалителен ефект е свързан с увеличението на цитокини, като интерлевкините IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, както и на гранулоцит-макрофагиалния колоний-стимулиращ фактор (GM-СSF). Също така се индуцира секрецията на трансформиращия растежен фактор (TGFβ), което намалява лимфоцитната активация и Т-клетъчната пролиферация.

КС могат да инхибират провъзпалителни молекули: цитокини (IL2 и IL12), интерферон гама (INFγ) и тумор некрозис фактор (TNFa), както и адхезионни молекули – lipocortin-1, съдови адхезионни молекули (VCAM-1) и междуклетъчни адхезионни молекули (ICAM); ензими – индуцируема азотен оксид синтаза (INOS), циклооксигеназа (СОХ2) и фосфолипаза (PLA2).

Един от основните механизми на КС за модулиране на възпалителния процес действа на нивото на експресията на транскрипционни фактори, като напр. нуклеарният фактор капа В (NFkB), инхибиторният протеин на NFkB (IkB) и IkB-протеинкиназата (IKK).

Негеномните ефекти на КС включват намаляване на действието на хистамина, намаляване на синтеза на простагландини (намаляване на фосфолипаза А2) и активиране на плазминогена.

Тези ефекти са резултат от действието на КС върху подсилване и стабилизиране на биологичните мембрани. Две биологични мембрани са особено важни при възпалителните процеси  – клетъчните и лизозомните. Стабилизирането на клетъчните мембрани инхибира освобождаването на арахидонова киселина и производството на простагландини и левкотриени. Стабилизирането на лизозомните мембрани инхибира освобождаването на брадикинин, хистамин, ензими и други субстанции от лизозомите. Намалява се капилярната пропускливост и развитието на тъканен оток, както и субстанциите, които обикновено причиняват вазодилатация и тъканна алтерация.

КС повлияват броя и променят съотношението в левкоцитните субпопулации. Намалява броят на циркулиращите лимфоцити, предимно Т-лимфоцитите и техният пролиферативен отговор; значително се редуцира броят на моноцитите. Намалява броят на еозинофилите и базофилите. Увеличават се циркулиращите неутрофили, но са с намалена тъканна миграция и фагоцитна активност. Понижава се секрецията на антитела и някои фактори на комплемента (С3 и фактор В). Намаляват фибробластната пролиферация и образуването на колаген.

Фармакологични аспекти. Неблагоприятните странични ефекти на първите синтетични кортикостероиди (кортизол и ACTH) водят до производството на нови лекарства през 50-те години, като преднизон и преднизолон. Следващите структурни модификации на синтетичните стероиди допринасят за подобрена ефикасност и удължаване на ефекта (Табл. 2), различен афинитет и време на свързване с глюкокортикоидния рецептор (GR).

Таблица 2: Фармакологични характеристики на системните КС

Глюкокортикоиди

Приблизителна еквивалентна доза (mg)

Относителна глюкокортикоидна активност

Относителна минералкортикоидна активност

Продължителност на действие (ч,)

Краткодействащи

Hydrocortisone

Cortisone

 

20

25

 

1

0,8

 

1

0,8

 

8-12

8-12

Интермедиерни

Prednisone

Prednisolone

Methylprednisolone

Triamcinolone

 

5

5

4

4

 

4

4

5

5

 

0,8

0,8

Минимална

0

 

12-36

12-36

12-36

12-36

Дългодействащи

Dexamethasone

Betamethasone

 

0,75

0,6

 

30

30

 

Минимална

Незначителна

 

36-72

36-72

   

Тези нови характеристики водят до допълнителни терапевтични ефекти, но и до усложнения, свързани с по-дългия плазмен и биологичен полуживот (време за пребиваване на лекарството в тъканта, обуславящо продължителността на действие или терапевтичен ефект).

Странични ефекти на КС терапия. Многобройните описани странични ефекти на лечението с КС обикновено са свързани с продължителни курсове на лечение и употреба на по-дългодействащи представители на групата (Табл. 3).

Таблица 3: Странични ефекти на кортикостероидната терапия

Промяна в разпределението на мазнините

Центрипетално затлъстяване, лунообразен фациес, бизонска гърбица, надключично отлагане на мазнини.

 

Мускулно-скелетна система

Остеопороза, фрактури на костите, слабост, миопатия, проксимална мускулна атрофия; асептична некроза на бедрената и хуморални глави.

 

Кожни прояви

Виолетови стрии, плетора, хиперпигментация, хирзутизъм или хипертрихоза, акне, екхимози.

 

Ендокринно-метаболитни прояви

Потискане на хипоталамо-хипофизарно-адреналната ос, изоставане в растежа, нарушена въглехидратна обмяна (инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, нарушен глюкозен толеранс, захарен диабет); кушингоидни белези (фациес луната, лицева плетора, централно затлъстяване, бизонска гърбица, акне, тънка и чуплива кожа, виолетови стрии); забавен пубертет, хипогонадизъм, менструални смущения, хипокалиемия; метаболитна алкалоза.

 

Сърдечно-съдова система

Артериалната хипертония; тромбози, васкулит, в дългосрочен план повишен кардиоваскуларен риск.

Гастроинтестинален тракт

Гастрит, пептична язва; кървене, остър панкреатит (рядко); мастна инфилтрация на черния дроб и хепатомегалия (рядко).

 

Хемопоетични система

Левкоцитоза (с неутрофилия); лимфоцитопения; eозинопения; моноцитопения.

 

Имунна система

Потискане на забавената свръхчувствителност; потискане на първичния антигенен отговор; потискане на Th1 лимфоцитната функция и Th2 предоминирането.

 

Офталмологични

Задна субкапсуларна катаракта (по-често при деца); повишено вътреочно налягане; глаукома; централна серозна хороидопатия.

 

Психиатрични разстройства

Смущения в съня и безсъние; раздразнителност; еуфория и депресия; мания и психоза; псевдотумор на мозъка (доброкачествено увеличение на вътречерепното налягане).

 

Отделителна система

Нефрокалциноза; нефролитиаза; урикозурия.

   

Едни от най-важните нежелани странични ефекти на КС при деца и юноши са следните:

  • Супресия на хормоналните оси.
  • Васкуларни ефекти.
  • Неврологични нарушения.
  • Изоставане в растежа.
  • Загуба на костна маса.
  • Затлъстяване и метаболитен син­дром.
  • Имуносупресия.
  • Диспропорционална апоптоза.


Общи стратегии за превенция и мониториране на КС-индуцираните странични ефекти

За да се сведе до минимум появата на странични ефекти, трябва да се предписва най-ниската ефективна доза за минимален период от време, необходим за постигане на целите на лечение. Ако е възможно, трябва да се обмисли прием веднъж дневно, сутрин интермитентен или алтерниращ режим на прием. Всички предварително съществуващи съпътстващи състояния и заболявания, които могат да увеличат риска от странични ефекти, трябва да бъдат лекувани преди започване на КС. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да избягват контакт с лица, които имат инфекции, като херпес зостер, варицела или морбили. Пациентите трябва да бъдат съветвани да носят стероидна карта за лечение, както и да приемат начин на живот и навици, които могат да помогнат за намаляване на риска от прекомерно покачване на теглото, например редовна физическа активност, нискокалорийна диета и здравословен начин на живот.

Когато е показано, е уместно добавянето на друг имуномодулиращ медикамент, което позволява да се намали дозата на КС. Не трябва рязко да се спира назначената от наблюдаващия лекар КС терапия.


Кортикомания и кортикофобия

След първите клинични наблюдения върху ефекта от приложението на КС започва експериментиране на различни субстанции и дози върху малки групи болни с автоимунни заболявания – РА, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, СЛЕ и др. Наред с окуражаващите резултати, използването на различни дози и режими на приложение хвърля неблагоприятна светлина върху новите лекарства: наблюдават се различни странични ефекти, рецидиви на заболяването и withdrawal синдром след спиране на терапията. Очакваният противовъзпалителен ефект от DOCA (дезоксикортикостерон ацетат) при болни с РА се оказва незадоволителен. Не се оправдават очакванията от „субстанция А", синтезирана в Mayo Clinic. За разлика от нея „субстанция Е” и „субстанция F” показват значителен терапевтичен успех. Hench предлага наименованието „кортизон” за субстанция Е, а субстанция F е наречена „хидрокортизон”. Терапевтичните завоевания продължават с повлияване на тежки бързо прогресиращи форми на ревматизъм и ювенилен ревматоиден артрит. Ефектът на кортизона при пациенти на Hench, демонстриран пред ревматолози от Артритната фондация, е определен като „чудотворен”. В началото на 50-те години Schering Corp. създава първите синтетични аналози – преднизон и преднизолон, чийто ефект е 4-5 пъти по-голям от естествените хормони, а страничните ефекти минимизирани. Тези резултати са потвърдено в клинично проучване при 132 болни. До края на 50-те години са създадени флуорокортизон, триамцинолон, метилпреднизолон и дексаметазон. Преднизолонът и преднизолонът се налагат като основни лекарства при системна кортикостероидна терапия.

Въпреки безспорния успех на КС терапия, отново нараства скептицизмът относно приложението им поради натрупването на данни за тяхната токсичност. Freyberg и сътр. описват подобни ефекти при 44 болни, провели 100-дневно лечение с кортизон при поддържаща доза 50-75 mg дневно. Авторът прави заключение, че колкото по-дълго трае лечението, толкова по-вероятен е шансът от усложнения. До началото на 60-те години са описани повечето странични ефекти на КС и се изгражда концепция за приложението им с някои от следните препоръки:

  • Никога да не се използват като начална терапия при артрит.
  • Да се назначават след липса на ефект от други терапевтични подходи.
  • Да не са единствено лечение.
  • Да се назначат след внимателно проучване на контраиндикации и инфекции при индивидуалния болен.

Предразсъдъците относно КС не намаляват, въпреки широката им употреба, и в крайна сметка водят до създаване на нова група лекарства – „нестероидни противовъзпалителни средства”, позволяваща намаляване на дозите на приложение.

И до ден-днешен, въпреки че увеличават морбидността поради различни странични ефекти, независимо от оптимизираното им приложение, КС правят много смъртоносни заболявания хронични, а хроничните лечими.

Отрицателните обществени нагласи срещу КС терапия обикновено са налице там, където има алтернативи. Известни са настроенията срещу локалната им употреба при атопичен дерматит, инхалаторните кортико­стероиди и др. Много по-слабо резистират срещу лечение с КС болните, чието оцеляване се дължи на терапевтичната им мощ. Добър пример в това отношение са болните с автоимунни заболявания.

Едно анкетно проучване, проведено от клиничен фармацевт при 204 болни на КС лечение, показва следните нагласи на пациентите:

  • 30% от болните имат умерен страх от странични ефекти.
  • 9% се опасяват от сериозни странични ефекти.
  • 4% не са запознати със страничните ефекти.
  • 57% смятат, че лечението не води до дискомфорт.
  • 40% често или изобщо избягнали лечението.
  • 40% не провеждат редовно назначеното лечение поради страх от странични ефекти.

Друго проучване, включващо амбулаторни прескрипции на КС, установява, че най-честите състояния, по повод на които са изписани, са: болка (23%), астма или други белодробни заболявания (20%), дерматологични заболявания (19%), алергии (6%), други (17%). Установява се, че в много от тези състояния диагнозата е неясна, но се търси бърз ефект от лечението.

Тези проучвания демонстрират, че отношението към КС в медицинските и немедицинските среди трябва да претърпи развитие с подходящо обучение на пациентите, информираност на лекарите и стандартизиране на медицинската практика.

„Кортикостероидите са опасни!”, с това предупреждение изтъкнатият американски ревматолог проф. W. A. Katz започва главата за кортикостероидно лечение в един от учебниците си, изтъквайки и неизбежната им необходимост в тази област.

Повече от 60 години след навлизане в употреба на синтетичните кортико­стероиди медицинското съсловие и обществото все още не могат да намерят баланса между кортикоманията и кортикофобията. А той е необходим, защото макар и опасни, тези ефикасни медикаменти остават фундамент на противовъзпалителната терапия в съвременната медицина.

 

  
   

книгопис:
1.    Ahmad DS, MM Wazaify and A Albsoul- Younes. The role of clinical pharmacist in the identification and management of corticophobia- an interventional study. Tropical Journal of Pharmaceutical Research 2014; 13, 445-453.
2.    Benedek TG. History of development of corticosteroid therapy. Clinical and experimental rheumatology. 2011, 29, ( supl. 68), S5-S12.
3.    Hemakshi E. Chaudhari, et al. Physicians Perception towards Corticosteroids as Therapeutic Agent: A Survey . Journal of Pharmaceutical Research & Clinical Practice, 2015; 5:1-12.
4.    Van Rensburg, K.A guide to prescribing corticosteroids. S Afr Pharm J 2011;78(4):32–38.
5.    Barnes, PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. British Journal of Pharmacology (2006) 148, 245–254.
6.     Liu D, Ahmet A, Ward L.et al. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30.
7.    Rhen, T., and Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids —New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353, 1711-23.
8.    Longui, CA. Glucocorticoid therapy: minimizing side effects. J Pediatr (Rio J). 2007;83(5 Suppl):S163-171.
9.    Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Glucocorticoids and their actions: an introduction. Ann N Y Acad Sci. 2004;1024, 1-8.
10.    Smoak KA, Cidlowski JA. Mechanisms of glucocorticoid receptor signaling during inflammation. Mech Ageing Dev. 2004;125, 697-706.
11.    Trence DL. Management of patients on chronic glucocorticoid therapy: an endocrine perspective. Prim Care 2003;30, 593-605.
12.    Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2007. 1587-612.
13.    Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax 2000;55, 603-613.

Странични ефекти на кортикостероидната терапия