Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

Допълнителни ползи при лечение с GLP-1 рецепторни агонисти

виж като PDF
Текст A
проф. д-р И. Даскалова, д-р Ц. Тотомирова
ВМА, Клиника Ендокринология и болести на обмяната, гр. София


GLP-1 показват множество ефекти върху панкреаса, включващо повишение на инсулиновата биосинтеза, намаление на глюкагоновата секреция и повишаване на β-клетъчната глюкозна сензитивност, повишаване на β-клетъчната маса (наблюдавано в животински модели)[1].

GLP-1 рецепторите са широко представени в редица екстрапанкреасни тъкани, поради което ефектът на GLP-1 не се ограничава само върху панкреаса. GLP-1 рецептори се откриват в много по-голям брой тъкани, отколкото се е предполагало първоначално. Те се установяват в панкреасните островни клетки, сърце, бъбреци, бял дроб, гастроинтестинален тракт, включително в стомаха, където се експресират в панкреасните клетки. Все още обаче не е ясна точната функция и значение на определени локализации.

Данни от проучвания с животински модели, както и наблюдения при хора показват, че нативният GLP-1 има позитивен ефект върху кардиоваскуларната система, гастроинтестиналната система и централната нервна система. Смята се, че повишеният кардиоваскуларен риск при пациентите с тип 2 захарен диабет е резултат на лошия гликемичен контрол. Подобрението на контрола при лечение с традиционните антидиабетни средства не винаги води до оптимизиране на кардиоваскуларните инциденти. През 2004 г. се провежда пилотно проучване, изследващо безопасността и ефикасността на 72-часова инфузия на GLP-1 при пациенти с остър миокарден инфаркт и левокамерна дисфункция, доказвайки подобрение в последната (р<0.05), независимо от локализацията на увредите[2].

GLP-1 рецепторните агонисти демонстрират кардиопротективен ефект в някои животински модели и клинични проучвания[3].

Ретроспективен анализ сред близо 40 000 пациенти показват, че тази група медикаменти в действителност редуцират кардиоваскуларните събития. Изследвания се правят и по отношение на аритмии, сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт и обща смъртност с доказан като цяло позитивен ефект[4]. 26-седмично фаза ІІІ проучване с Liraglutide демонстрира сигнификантно редуциране на липидните нива (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди) и биомаркерите за кардиоваскуларния риск – BNP (brain natriuretic protein), PAI-I (plasminogen activator inhibitor-I), високочувствителният CRP (hsCRP). Отчита се подобрение и в диастолната функция[5,6]. Подобни са дългосрочните резултати при лечение с exenatide (двукратно/дневно). Фаза ІІІ проучване, продължило 3.5 години, отчита сигнификантно подобрение при общия холестерол, LDL холестерол, HDL холестерол и триглицериди. Установява се, че колкото по-голяма е редукцията на телесното тегло, толкова по-значимо е подобрението в триглицеридите и HDL холестерола. Директни сравнителни проучвания показват по-значима редукция на мастните киселини, триглицеридите и VLDL холестерола (р<0.05) при лечение с Liraglutide 1.8 mg, сравнено с Exenatide двукратно дневно, докато сравнението между Liraglutide 1.8 mg и Exenatide еднократно седмично демонстрира сходно намаление в нивата на триглицеридите, HDL холестерола и LDL холестерола[7,8].

GLP-1 рецепторните агонисти показват допълнителен позитивен ефект и върху ендотелната дисфункция. Ендотелът има важно значение в съдовата хомеостаза, пролиферацията на съдовите гладки мускули и тромботично/тромболитичния баланс. Ендотелната дисфункция е патологично състояние, което се определя като дисбаланс между вазоконстрикторите и вазодилататорите, асоциира се с повишение на експресията на адхезионните молекули, освобождаването на цитокини и реактивни кислородни частици от ендотела. В модели на мишки Liraglutide се осигурява GLP-1 рецептор-зависимо инхибиране на ендотелната дисфункция и намалява експресията на адхезионни молекули от съдовете. Liraglutide има допълнително антиоксидантно и противовъзпалително действие, чрез инхибиране на протеин-киназа С (РКС)-α, NADPH оксидаза и NFκB сигнализиране[9]. Exenatide подобрява ендотелната дисфункция чрез сАМР (цикличен аденозин монофосфат) или AMP активираната протеинкиназа[10]. Ефективността на Exenatide двукратно/дн. върху ендотелната функция е оценено при пациенти с тип 2 захарен диабет, както и при дебели индивиди с предиабет, доказвайки горните твърдения в клинични проучвания[11]. Добавянето на Liraglutide при пациенти с тип 2 захарен диабет, добре контролирани с метформин, показват също подобрение на сурогатните маркери на съдовата и ендотелна функция[12]. Дебелината на каротидната интима-медия се използва като маркер за субклинична атеросклероза и оттам за ендотелна дисфункция. Liraglutide доказано намалява развитието на атеросклеротичните лезии в модели на мишки, вероятно чрез стабилизиране на плаката.

Лечението с Liraglutide сигнификантно редуцира каротидния интима-медия комплекс, като този ефект възниква независимо от редукцията на гликирания хемоглобин, глюкозните нива на гладно и телесното тегло, предполагайки глюкозо-независим механизъм.

Клинично значимо намаление се наблюдава и по отношение на систолното артериално налягане при лечение с Liraglutide (2-7 mmHg), Exenatide двукратно дневно (1-4 mmHg), Exenatide еднократно седмично (1-5 mmHg), като по-значима редукция като цяло възниква при по-високи изходни нива[13]. Мета-анализ на 12 рандомизирани контролирани проучвания показва, че пациентите с тип 2 захарен диабет, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти в клинично значими дози за поне 20-седмичен период, постигат по-значима редукция на систолното артериално налягане, в сравнение с пациентите, получаващи контролно лечение (плацебо, други традиционни, хипогликемизиращи средства или инсулин) (-3.57 mmHg, 95%CI -5.49–1.66 mmHg)[14].

По отношение на диастолното налягане GLP-1 рецепторните агонисти осигуряват сигнификантно по-голяма редукция в сравнение с контролите (р<0.05), като този ефект вероятно не е от клинична значимост (-1.38 mmHg, 95%CI -2.02–0.73 mmHg) и не е постоянно наблюдаван ефект в последвали проучвания[14]. Наблюденията показват малко, но постоянно увеличение в сърдечната честота от около 2-4 уд./мин. при пациенти, лекувани с Liraglutide (с неясна дозова зависимост), Exenatide двукратно/дн. и Exenatide еднократно/седм.[15]. Механизмите, обясняващи асоциираното с лечението с GLP-1 рецепторни агонисти понижаване на систолното налягане и повишение на сърдечната честота, остават непълно изяснени. Някои проучвания представят асоциация между плазмените нива на Exenatide и увеличението в QTc интервала – рис­ков фактор за възникване на аритмии и внезапна сърдечна смърт[16]. Последвалите проучвания не потвърждават горните твърдения, дори при супратерапевтични концентрации. Лечението с Liraglutide не се асоциира с удължаване на QTc интервала.

Liraglutide и Exenatide показват кардио­протективен ефект в преклинични изследвания. Liraglutide редуцира размера на инфаркта и повишава преживяемостта след миокарден инфаркт при мишки, намалява смъртността при кардиачна руптура и подобрява сърдечното изтласкване при миши модели на миокарден инфаркт. Albiglutide също показва кардиопротективни свойства в преклинични проучвания. Lixisenatide демонстрира кардиопротективни възможности при миши модели, като ефектът е само частично медииран от GLP-1 рецепторен механизъм[17].

Активирането на GLP-1 рецепторите върху кардиомиоцитите повишава глюкозния прием и протектира тези клетки от апоптоза, чрез серия от сложни механизми. Exenatide редуцира глюкозната концентрация и намалява пероксид индуцираната апоптоза, намалява експресията на асоциираните със стреса протеини от ендоплазмения ретикулум и апоптозата, индуцирана от thapsigargin. При индивидите с инфаркт на миокарда с ST-елевация, претърпяващи първична перкутанна коронарография, интравенозното приложение на ниска доза Exenatide по време на реперфузията повишава мио­кардното отмиване, често използван индикатор за терапевтично повлияване – сигнификантно по-голям индекс на отмиване (р=0.003) и по-малък инфарктен размер по отношение на мио­кардната площ в риск (р=0.003) се наблюдава при приложение на Exenatide, сравнено с плацебо[18].

Кардиоваскуларната безопасност на Liraglutide и Exenatide двукратно дневно е оценена чрез анализ на главните нежелани събития (МАСЕ, major adverse cardiovascular events) от фаза ІІ и ІІІ клинични проучвания. Честотата на МАСЕ не е била повишена с Liraglutide (0.7; 95%CI 0.4–1.4) и Exenatide двукратно дневно (0.7; 95%CI 0.4–1.3), съпоставено със сравняваните лекарства[19].

GLP-1 рецепторните агонисти показват и невропротективен ефект. Честотата на болестта на Alzheimer и болестта на Паркинсон е сравнително по-голяма при пациентите със захарен диабет тип 2, предполагайки връзка между невроналната клетъчна смърт и инсулиновата дисрегулация. Атрофия на хипокампа е също налична при тип 2 ЗД (сравнено с контроли) и изглежда да е свързано с лош гликемичен контрол и значими гликемични флук­туации. Използването на терапия с GLP-1 рецепторни агонисти при тези пациенти се асоциира негативно с атрофия на хипокампа, предполагайки че този подход може да доведе до нови възможности за лечение на диабетната енцефалопатия[20].

Данни от животински модели показват, че exendin-4 протектира неврони от култура от хипокамп на плъх от глутамат и амилоид-β пептид индуцирана клетъчна смърт, като и двете водят до невродегенерация. Преклиничните данни показват, че GLP-1 рецепторните агонисти пресичат кръвно-мозъчната бариера, за да повишат невронеогенезата и да протектират срещу неврологична увреда, асоциирана със заболяването Alzheimer. Терапията с GLP-1 рецепторни агонисти може също да ограничи атрофията на хипокампа при пациенти с тип 2 захарен диабет.

GLP-1 рецепторните агонисти може да оказват ефект в тялото върху различни тъкани или директно чрез експресираните GLP-1 рецептори, или индиректно чрез деградационни продукти на GLP-1 рецепторните агонисти. Ефектът върху бъбрека е от особен интерес поради повишената честота на бъбречната увреда при тип 2 захарен диабет. Мета-анализ на шест фаза ІІІ проучвания на Liraglutide показват, че употребата му не променя сигнификантно креатининовия клирънс при пациенти с лекостепенна бъбречна увреда, сравнено с общата популация на проучването[21].

Субанализ на проучване на Liraglutide срещу плацебо, добавен към метформин (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: LEAD-2) установява, че 2-годишно лечение с Liraglutide в доза 1.8 mg сигнификантно подобрява черно­дробните ензими и хепаталната стеатоза при пациенти с тип 2 захарен диабет и асоциирана чернодробна стеатоза[22]. При пациенти с абнорм­ни стойности на ALAT в началото Liraglutide в доза 1.8 mg намалява сигнификантно повече, сравнено с плацебо (-8.20 IU/l vs. -5.01 IU/l; p=0.003). Все пак ефектът не е сигнификантно различаващ се, когато се преоцени ефектът спрямо редукцията на телесното тегло и гликирания хемоглобин. Exenadite двукратно дневно показва, че намалява стойностите на ASAT и ALAT, независимо от загубата на телесното тегло.

През последните години се описват няколко случая на подобрение на състоянието на пациенти с псориазис, последващо лечението с Liraglutide и Exenatide. Проспективно кохортно проучване сред седем пациенти с тип 2 захарен диабет и псориазис показват, че 10-седмично лечение с Liraglutide 1.2 mg резултира в подобрение на гликемичния контрол и телесното тегло и в сигнификантна редукция на тежестта на техния псориазис (р=0.03). Liraglutide също повлиява имунния отговор, променяйки броя на natural killer клетките (повишават се сигнификантно, р=0.03) и 54% намаление на пропорцията на моноцитите, секретиращи проинфламаторния цитокин TNF-α. Допълнителни проучвания предполагат, че лечението с Exenatide може да доведе до регулация надолу на проинфламаторния отговор и да редуцира оксидативния стрес в периферните лимфоцити при пациенти с тип 1 и тип 2 захарен диабет.

   

 
 
книгопис:
1.    Wick A, Newlin K. Incretin-based therapies: therapeutic rationale and pharmacological promise for type 2 diabetes. J Am Acad Nurse Pract 2009; 21: 623–630.
2.    Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, Miske G, Shah A, Elahi D, Shannon R. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962–965.
3.    Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits. Diabetes Care. 2010; 33 (2): 428–33.
4.    Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, Pelletier EM, Smith DB, Wenten M, Hussein MA. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies. Diabetes Care. 2011; 34: 90–5.
5.    Fonseca V, DeVries JH, Bain SC. Liraglutide improves the profile of lipid and cardiovascular risk biomarkers from baseline. In: IDF 2011 21th World Congress Abstract Book. Dubai: IDF, 2011; 442–443 (Poster 1355).
6.    Matsumoto Y, Yagi K, Kobayashi J. GLP-1 analog improved BNP through improvement in myocardial diastolic dysfunction presentation (Abstract 1066-P). Diabetes 2012; 61(Suppl. 1): A274.
7.    Buse JB, Nauck MA, Forst T, Sheu WH, Shenouda SK, Heilmann CR, Hoogwerf BJ, Gao A, Boardman MK, Fineman M, Porter L, Schernthaner G. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–124.
8.    Buse J, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L for the LEAD 6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26- week randomised, parallel-group, ultinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39–47.
9.    Shiraki A, Oyama J, Komoda H Asaka M, Komatsu A, Sakuma M, Kodama K, Sakamoto Y, Kotooka N, Hirase T, Node K. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-α-induced oxidative stress and nflammation inendothelial cells. Atherosclerosis 2012; 221: 375–382.
10.    Han L, Yu Y, Sun X, Wang B. Exendin-4 directly improves endothelial dysfunction in isolated aortas from obese rats through the cAMP or AMPK-eNOS pathways. Diabetes Res Clin Pract 2012; 97: 453–460.
11.    Irace C, De Luca S, Shehaj E, Carallo C, Loprete A, Scavelli F, Gnasso A. Exenatide improves endothelial function assessed by flow mediated dilation technique in subjects with type 2 diabetes: results from an observational research. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 72–77.
12.    Forst T, Michelson G, Ratter F, Weber MM, Anders S, Mitry M, Wilhelm B, Pfützner A. Addition of liraglutide in patients with type 2 diabetes well controlled on metformin monotherapy improves several markers of vascular function. Diabet Med 2012; 29: 1115–1118.
13.    Russell-Jones D, Cuddihy RM, Hanefeld M, Kumar A, González JG, Chan M, Wolka AM, Boardman MK. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week double-blind study. Diabetes Care 2012; 35: 252–258.
14.    Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagonlike peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012; 344: d7771.
15.    Davies MJ, Kela R, Khunti K. Liraglutide – overview of the preclinical and clinical data and its role in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 207–220.
16.    Linnebjerg H, Seger M, Kothare PA, Hunt T, Wolka AM, Mitchell MI. A thorough QT study to evaluate the effects of single dose exenatide 10 μg on cardiac repolarization in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49: 594–604.
17.    Wohlfart P, LinzW, Hubschle T, Huber J, Hess S, Crowther D, Werner U, Ruetten H Cardioprotective effects of lixisenatide in rat myocardial ischemia-reperfusion injury studies. J Transl Med 2013; 11: 84.
18.    Lønborg J, Vejlstrup N, Kelbæk H, Bøtker H, Kim WY, Mathiasen A, Jørgensen E, Helqvist S, Saunamaki K, Clemmensen P, Holmvang L, Thuesen L, Krusell L, Jensen J, Køber L, Treiman M, Holst J, EngstrømnT. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2012; 33: 1491–1499.
19.    Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, Nauck MA, Zinman B, Daniels GH, Pocock S, Steinberg WM, Bergenstal RM, Mann JF, Ravn LS, Frandsen KB, Moses AC, Buse JB. Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome and results (LEADER) trial design and methods. Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S1–S566.
20.    Okouchi M, Okayama N, Shigeki G. GLP-1 analogs represent a novel treatment strategy for diabetic encephalopathy (Abstract 569-P). Diabetes 2012; 61(Suppl. 1): A145.
21.    Davidson JA, Brett J, Falahati A, Scott D. Mild renal impairment has no effect on the efficacy and safety of liraglutide. Endocr Pract 2010; 6: 1–31.
22.    Armstrong MJ, Houlihan DD, Rowe IA, Clausen WH, Elbrønd B, Gough SC, Tomlinson JW, Newsome PN. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 234–242.