Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

GLP-1 рецептор агонистите сърдечно-съдови ползи отвъд гликемичния контрол

виж като PDF
Текст A
д-р Весела Георгиева
МБАЛ МК "Св. Иван Рилски", гр. Стара Загора


Пациентите със захарен диабет (ЗД) тип 2 живеят средно 6 години по-малко и имат около 2 пъти по-висок сърдечно-съдов (СС) риск в сравнение с общата популация. Механизмите, по които ЗД тип 2 уврежда сърдечно-съдовата система, са свързани с нарушения метаболизъм на въглехидрати и липиди, развитието на ендотелна дисфункция, инсулинова резистентност на кардиомиоцитите и отключените от нея отклонения на обмяната на клетъчно и субклетъчно ниво.

Ролята и измеренията на оптималния гликемичен контрол за превенция на СС усложнения при ЗД тип 2 се дискутира в светлината на нееднозначните резултати от няколко големи проучвания. Както ендогенно синтезираният GLP-1, така и екзогенно внесените му аналози се свързват с GLP-1 рецепторите на кардиомиоцитите и активират кардиопротективни гени, които имат антиапоптотично и антинекротично действие. Затова намаляват размера на инфаркта в експериментални модели и подобряват левокамерната функция при хора. Съдовите гладкомускулни клетки също имат GLP-1 рецептори, активирането на които предизвиква вазодилатация.

Резултатите от проучването за сърдечно-съдовата безопасност на Еxenatide предстои да излязат през 2018 г., Lixisenatide е неинфериорен в сравнение с плацебо, а Liraglutide демонстрира супериорни ефекти.

Въведение

По данни на интернационалната диабетна асоциация всеки 6 секунди един човек загива поради захарен диабет (ЗД). Благодарение на съвременните терапевтични възможности острите усложнения на ЗД (напр. кетоацидоза и кетоацидозна кома) имат сравнително малък дял в тази статистика. Хроничните усложнения на заболяването обуславят съществения брой смъртни случаи, а водеща сред тях в 52% от случаите е сърдечно-съдовата смъртност[14].

Пациентите със ЗД тип 2 живеят средно 6 години по-малко и имат около 2 пъти по-висок сърдечно-съдов риск в сравнение с общата популация. Последното ги прави специален обект на редица препоръки по отношение на метаболитните и сърдечно-съдовите показатели, задаващи по-стриктни норми с надеждата за по-благоприятна прогноза. Защото ако в хода на заболяването диабетикът получи остър миокарден инфаркт или инсулт, продължителността на живота му се съкращава с още средно 6 години или сумарно живее 12 години по-кратко в сравнение с общата популация[14].


Как диабетът уврежда сърцето?

При ЗД тип 2 е променен не само метаболизмът на въглехидратите, но и на липидите. Дислипидемията и повишената продукция на свободни радикали благоприятстват формирането на атеросклеротични плаки, а те променят свойствата на съдовата стена.

Множество механизми отключват развитието на ендотелна дисфункция. Поради понижения еластицитет и вазодилатация се покачва артериалното налягане, което от своя страна допринася за увреждането на атероматозните плаки. „Нестабилните” плаки руптурират и водят до тромбози. „Стабилните” плаки нарастват поради пролиферацията на гладкомускулните клетки, съпроводена с фенотипни промени и производство на цитокини, които допълнително ускоряват атеросклеротичния процес. Съдовете се стесняват, артериалното налягане се покачва. Затваря се порочният кръг на атеросклероза и хипертония[25].

Намаляване на предизвиканата от азотен оксид вазодилатация се наблюдава не само при пациенти с развит диабет, но дори и по-рано – при нарушен глюкозен толеранс[11].

Миокардът на пациентите с диабет е по-лесно уязвим поради инсулиновата резистентност на кардиомиоцитите. Тя ускорява развитието на контрактилна дисфункция[25].

ЗД предизвиква развитието на функционални и структурни изменения на сърцето, независими от хипертонията, коронарната болест или друга известна причина, известни като диабетна кардиомиопатия (ДКМП). По-важните моменти в патогенезата  са свързани с редукция на глюкозния и лактатния метаболизъм на ниво кардиомиоцит и съответно повишена утилизация на свободни мастни киселини с последваща липотоксичност и апоптоза, нарушена експресия на миозин, нарушена калциева хомео­стаза, повишен оксидативен стрес, митохондриална дисфункция, повишен съдов пермеабилитет поради засягане на базалната съдова мембрана и натрупване на гликолизирани белтъчни продукти, които активират хроничното възпаление и също допринасят за апоптозата на сърдечните мускулни клетки. Вследствие на тези промени се уврежда диастолната и систолната функция, развива се сърдечна недостатъчност. Смъртността при миокарден инфаркт при болни с ДКМП е два пъти по-висока в сравнение с тази при пациенти с изолирана ИБС[1,2,4].

Увредената функция на вегетативната нервна система води до диабетната автономна кардионевропатия[25].


Глюкоцентризмът – история с продължение

Въпросът, дали подобреният контрол на диабета намалява риска за развитие на макросъдови усложнения, и до момента не е получил еднозначен отговор. Проспективното проучване UKPDS показва сигнификантно намаление на микросъдовите усложнения при диабетиците с по-стриктен контрол още по време на основния период на проследяване (7 години) без статистически значима разлика в броя на макроваскуларните усложнения и в частност на сърдечно-съдовите събития. Но все пак се наблюдава намаление на случаите на миокарден инфаркт и на смъртността поради исхемична болест на сърцето (макар и не сигнификантно) при новодиагностицирани пациенти със ЗД тип 2 на терапия с метформин съответно с 39% (при р=0.052) и с 50% (при р=0.02).

Статистически значима разлика се проявява по-късно (в последващия 10-годишен период на проследяване) и се обяснява с хипотезата за метаболитната памет на клетките – съвкупност от повишен оксидативен стрес, неензимно гликозилиране и епигенетични ефекти, обусловени от повишената кръвна глюкоза, които персистират въпреки нормализирането . В групата на метформин е регистрирана редукция с 21% на всяка свързана с диабета крайна точка, с 33% на миокардния инфаркт и с 27% на смърт по всякаква причина[3,11].

Но дали повишената преживяемост и намаленият сърдечно-съдов риск се дължат на подобрения контрол на диабета, или на терапията с метформин?

В проучванията ACCORD, ADVANCE, VADT и ORIGIN са заложени дори по-строги критерии за метаболитен контрол, но те не показват подобни позитивни резултати. Нещо повече проучването ACCORD е прекратено преждевременно поради повишената смъртност в групата на интензифицирана схема[6,17].

Явно повишените нива на кръвната глюкоза не са единственият механизъм, по който ЗД тип 2 увеличава сърдечно-съдовия риск.

Подобряването на гликемичния контрол не трябва да се превръща в самоцел и да бъде постигано на всяка цена.

В подкрепа на тази теза може да бъде цитирано и проучването Steno-2, в което към антидиабетните средства са добавени антихипертензивна и липидопонижаваща терапия. Благодарение на мултидисциплинарния подход към пациентите за период от средно 7.8 години комбинираните васкуларни крайни точки (смърт поради кардиоваскуларна причина, нефатален миокарден инфаркт, коронарна реваскуларизация, нефатален инсулт, периферна васкуларна интервенция и ампутация на крайник) са намалени с 53%, общата смъртност в интензивно третираната група е наполовина по-малка, а очакваната продължителност на живота в последващия период на проследяване е удължена със средно 7.9 години[11].


Primum non nocere!

В началото на 2008 г. Американската агенция по храни и лекарства (FDA) поставя изискване за всички нови антидиабетни средства да бъде установена безопасността по отношение на различни високорискови популации – пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни увреждания, пациенти в напреднала възраст и т.н. За целта стартират редица проучвания, крайната цел на които, е достигане на определен брой събития[8,15,31].

Резултатите от проучванията за сърдечно-съдовата безопасност са впечатляващи, защото освен че доказват сърдечно-съдовата безопасност на медикаментите (неинфериорни спрямо плацебо), някои от новите глюкозопонижаващи средства демонстрират кардиопротективен ефект и намаляване не само на сърдечно-съдовата, но и на общата смъртност. И дават надежда на лекари и пациенти, че загубените години живот могат да бъдат възвърнати[15,19].


Ролята на инкретините

Предположението, че чревната лигавица произвежда медиатор, стимулиращ инсулиновата секреция, е изказано през 1902 г. от Bayliss и Starling. Десетилетия по-късно от слюнчената жлеза на гущера Heloderma suspectum е изолиран exendin-4, чиято синтетична версия exenatide е първият GLP-1 миметик[5,19].

Инкретиновият ефект определя 50-70% от постпрандиалния инсулинов отговор, но при захарен диабет тип 2 е нарушен – намалени са както нивата на GLP-1, така и отговорът към GLP-1 и GIP. Доказано е, че GLP-1 има много по-мощен ефект от GIP за стимулиране на постпрандиалната глюкозозависима инсулинова секреция както във физиологични условия, така и при наличие на захарен диабет тип 2. Освен това глюкагон-подобният пептид-1 понижава секрецията на глюкагон от alfa-клетките на панкреаса[5,7,12].

Плейотропните ефекти на GLP-1 се определят от свързването му с рецептори в клетките на централната и периферната нервна система, на стомашно-чревния тракт, сърцето, белия дроб, бъбреците, мастната и мускулната тъкан, съдовия ендотел[7].


Кардиопротективни ефекти

Кардиомиоцитите експресират GLP-1 рецептор, затова GLP-1 рецептор агонистите директно повлияват техните пътища на сигнална трансдукция. Обсъжда се и тяхното индиректно въздействие посредством регулиране на метаболизма на глюкозата и мастните киселини и чрез въздействие върху ЦНС[7,10,12].

Изследване на ефектите на Lixisenatide върху изолирано плъше сърце, поставено в условията на исхемия-реперфузия, показва 36% намаляване на размера на инфарцирания участък. Прилагането на препарата в продължение на 10 седмици след артифициало индуцирания инфаркт, последван от реперфузия, в животински модели води до подобряване на крайното диастолично налягане в лява камера и превантира белодробна конгестия в сравнение с плацебо. Върху изолирани кардиомио­цити Lixisenatide упражнява антиапоптотично действие. Изненадващо е, че кардиомиоцитите на GLP-1 рецептор knockout мишки също отговарят на Lixisenatide[30].

В проучване върху мишки с артифициало индуциран инфаркт приложението на Liraglutide се асоциира с редуциране на риска от сърдечна руптура, намаляване на размера на инфарцирания участък и подобряване на ударния обем както при здрави животни, така и при модели с индуциран диабет. Ползите са независими от редукцията на тегло. Предполага се, че се дължат на активирането на редица кардио­протективни гени, като Akt, GSK3β, PPARβ-δ, Nrf-2 и HO-1, увеличаването на цикличния аденозин монофосфат и намаляването на каспаза-3 на ниво кардиомиоцит[22].

Друг предполагаем механизъм, по който GLP-1 рецептор агонистите осъществяват протекция на кардиомиоцитите в условията на исхемия-реперфузия синдром, е активирането на RISK-пътеката (реперфузионно увреждане на спасителни кинази), която осигурява ъпрегулация на антиапоптотични ензимни вериги. Според някои автори съществува положителна асоциация между плазмените нива на ендогенния GLP-1 и сърдечната функция[24].

Според проучване на Николадис и съавтори инфузията на GLP-1 при пациенти с остър миокарден инфаркт след успешна реваскуларизация с фракция на изтласкване <40% е довела до подобрение на регионалния и глобалния левокамерен контрактилитет и нарастване на фракцията на изтласкване. Контролната ехокардиография е проведена 48 часа след инфузията[20].

Има и съобщения за подобряване на левокамерната фракция на изтласкване и функционалния капацитет при пациенти със сърдечна недостатъчност както при диабетици, така и при недиабетици, на които неколкократно са приложени инфузии с GLP-1[26].

SAIS2 (Sapporo Athero-Incretin Study 2) е малко рандомизирано-контролирано проучване, сравняващо кардио­протективните ефекти на лечение с Liraglutide спрямо инсулин гларжин. След 14 седмици задоволителен гликемичен контрол е постигнат и в двете групи.

Пациентите, рандомизирани на Liraglutide, демонстрират статистически значимо подобряване на индек­са на аугментация, намалени нива на С-пептида и реактивните кислородни видове, редукция на ИТМ. В тази група се наблюдава и несигнификантно подобрение на централното систолно артериално налягане и нивата на N-терминалния пронатрийуретичен пептид (NT-proBNP). При пациентите, рандомизирани на гларжин, се наблюдава влошаване на кръвоток-медиираната вазодилатация, поради което се лансира хипотезата, че лираглутид подобрява ендотелната дисфункция и вазодилатацията, като се свързва с рецептори в мембраната на съдовите гладкомускулни клетки. Артериалното налягане, сърдечният индекс и нивата на холестерола не се различават[21].


Сърдечно-съдова безопасност на GLP-1 миметиците

Exenatide е първият инкретинов миметик. Той има 53% сходна последователност на свързване на аминокиселините в полипептидната верига с ендогенно секретирания човешки GLP-1. Проучването за сърдечно-съдовата му безопасност EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) стартира през 2010 г. и се очаква да завърши през 2018 г. То включва проспективно наблюдение на 14 000 пациенти със ЗД тип 2, HbA1c между 6.5% и ≤10% двойно-сляпо рандомизирани на Exenatide или плацебо веднъж седмично в допълнение към стандартната грижа[13].

Мултицентровото проспективно двойно-сляпо рандомизирано-контролирано проучване ELIXA доказва неенфериорните ефекти на Lixisenatide спрямо плацебо по отношение на сърдечно-съдовата безопасност. В проучването участват 6068 пациенти със ЗД тип 2 на средна възраст 60±9.7, средни стойности на HbA1c 7.7%±1.3 и BMI 31±5.7 kg/m2. Първичната крайна точка е достигната при 406 пациенти (13.4%) в групата на lixisenatide и при 399 (13.2%) в плацебо-групата[18,23,28].

LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) е мултицентрово проспективно двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване върху 9 340 пациенти със ЗД тип 2 и гликиран хемоглобин над 7%, рандомизирани на Liraglutide или плацебо добавени към приеманата до момента терапия. Медикаментът редуцира 3-точковия МАСЕ (СС смърт, миокарден инфаркт или инсулт) с 13%, сърдечно-съдовата смъртност с 22%, нефаталния мозъчен инсулт с 14% и общата смъртност с 15%. Този рекомбинантен GLP-1 аналог има степента на хомоложност с ендогенно-секретирания инкретин 97% (36 от 37 аминокиселини). Според проучването LEADER Liraglutide е първият GLP-1 аналог с доказани супериорни ефекти по отношение на сърдечно-съдова безопасност[9,16,17,27,28,29].


Заключение

Два от разрешените за употреба в България GLP-1 рецептор агонисти са доказали сърдечно-съдовата си безопасност в големи мултицентрови проспективни двойно-слепи рандомизирани контролирани проучвания към настоящия момент. Механизмите, с които се обяснява кардиопротективния ефект на ендогенния GLP-1 и на екзогенно внесените му аналози, са пряко свързани с патогенетичните механизми, по които захарният диабет уврежда сърцето – подобряване на въглехидратната и липидната обмяна; преодоляване на инсулиновата резистентност на кардиомиоцитите; намаляване на липотоксичността, инхибиране на проапоптотични и активиране на антиапоптотични пътища на митохондриално ниво; подобряване на ендотелната дисфункция; антиинфламаторен ефект. Човешкият GLP-1 проявява антиапоптотичното и антинекротично действие и по отношения на неврони, хепатоцити и панкреатични бета клетки в клетъчни култури. Предполага се, че те се дължат както на директния ефект върху митохондриите, така и на инсулин-подобно действие, модулиране на окислителното фосфорилиране и намаляването на производството на реактивни кислородни видове. Протективните ефекти на GLP-1 рецептор агонистите по отношение на панкреатични бета клетки са вече доказани. Заложени са проучвания, които да изследват невропротективните им свойства и възможността да забавят прогресията на болестта на Parkinson и болестта на Alzheimer.
 
  
 

  
книгопис:
1.    Георгиев Б. и съавтори Диабетна кардиомиопатия: механизми и терапия (част I), Наука Ендокринология 2008.
2.    Георгиев Б. и съавтори Диабетна кардиомиопатия: механизми и терапия (част II), Наука Ендокринология 2008.
3.    Кожухарова Е., В. Иванов, Захарният диабет в светлината на 30-годишното проучване UKPDS, Мединфо, 2009.
4.    Лозанов Б., Диабетна кардиомиопатия – патофизиология и клинично значение, Ендокринология 2012.
5.    Орбецова М., Инкретин-базирана терапия при захарен диабет тип 2, Мединфо, 2014.
6.    Христозов К., Гликемичният контрол в проучването ADVANCE Изводи за клиничната практика, Наука Ендокринология 2009.
7.    Asmar M. New physiological effects of the incretin hormones GLP-1 and GIP. Dan Med Bull 2011.
8.    Avogaro A, et all., Continued efforts to translate diabetes cardiovascular outcome trials into clinical practice., Cardiovasc Diabetol. 2016.
9.    Buse JB et all., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes., N Engl J Med. 2016.
10.    Ceriello A, et all., Glucagon and heart in type 2 diabetes: new perspectives., Cardiovasc Diabetol. 2016.
11.    Forst T., L. Plum-Mörschel, M.M.Weber, Kardiovaskuläre Aspekte der Diabetestherapie.
12.    Hlebowicz J et all., The effect of endogenously released glucose, insulin, glucagon-like peptide 1, ghrelin on cardiac output, heart rate, stroke volume, and blood pressure, Cardiovasc Ultrasound 2011.
13.    Holman RR. et all., Rationale and design of the EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) trial., Am Heart J. 2011.
14.    International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015.
15.    Kahles F., N. Marx, Aktuelle kardiovaskuläre Outcome-Studien bei Diabetes, Diabetologe 2016.
16.    Kalra S., Follow the LEADER-Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results Trial., Diabetes Ther. 2016.
17.    Kalra S, Sahay R., Vascular legacy: HOPE ADVANCEs to EMPA-REG and LEADER: A Surprising similarity., Indian J Endocrinol Metab. 2017.
18.    Lehrke M., Diabetes und Herz, Diabetologie 2016.
19.    Mannucci E, Monami M., Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials., Adv Ther. 2017.
20.    Nikolaidis L. et all, Effects of Glucagon-Like Peptide-1 in Patients With Acute Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction After Successful Reperfusion, Circulation. 2004.
21.    Nomoto H et all., A Comparison of the Effects of the GLP-1 Analogue Liraglutide and Insulin Glargine on Endothelial Function and Metabolic Parameters: A Randomized, Controlled Trial Sapporo Athero-Incretin Study 2 (SAIS2)., PLoS One. 2015.
22.    Noyan-Ashraf М. GLP-1R Agonist Liraglutide Activates Cytoprotective Pathways and Improves Outcomes After Experimental Myocardial Infarction in Mice, Diabetes 2009.
23.    Pfeffer MA. et all., Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome., N Engl J Med. 2015.
24.    Ravassa S. et all, GLP-1 and cardioprotection: from bench to bedside, Cardiovasc Res 2012.
25.    Robert H. G. Schwinger, Herzinsuffizienz bei Diabetes vorbeugen und entgegenwirken, Info Diabetologie 2016.
26.    Sokos G. et all,Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure., J Card Fail. 2006.
27.    Thorsten S., Kardiale Efekte aktueller Antidiabetika, CARDIOVASC 2016.
28.    Vardarli I., C. Özcelik, Inkretinbasierte antidiabetische Therapie und Herzinsuffizienzrisiko: Neue Erkenntnisse, Kardiologe 2016.
29.    Vardarli I., C. Özcelik, LEADER-Studie: 22%ige Senkung der kardiovaskulären Mortalität, Kardiologe 2016.
30.    Wohlfart P. et all., Cardioprotective effects of lixisenatide in rat myocardial ischemia-reperfusion injury studies., J Transl Med. 2013.
31.    Yabe D, Seino Y., Cardiovascular safety trials of incretin-based drugs: What do they mean?, J Diabetes Investig. 2016.