Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

Определяне на липопротеин-свързаната фосфолипаза А2, аполипопротеин В и аполипопротеин А1 като предиктори на кардиоваскуларен риск при пациенти с метаболитен синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Галя Найденова, дм1, доц. д-р Б. Русева, дм2 , доц. д-р П. Лалева, дм3, доц. д-р Ив. Цинликов, дм4, доц. д-р Асп. Николов, дм5, д-р П. Петрова6, Анна Атанасова7
1Асистент към катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен, 2Доцент по физиология в МУ-Плевен, катедра „Физиология и патофизиология”, 3Доцент към МДЛ при УМБАЛ „Г. Странски” ЕАД, гр. Плевен, 4Доцент, началник катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен, 5Доцент към катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен, 6Лекар, специалност клинична лаборатория, МЦ „Екзакта медика” АД, гр. Плевен, 7Студентка IV курс медицина, МУ-Плевен


Метаболитният синдром (МС) е състояние на инсулинова резистентност, което се характеризира с повишени стойности на артериалното налягане, повишена кръвна захар и триглицериди, понижен HDL холестерол и абдоминално затлъстяване[6].

Метаболитният синдром (МС) има огромно социално и икономическо значение. Поради стремително нараст­ващата си честота, дължаща се главно на пандемията от затлъстяване, МС се превръща в основен рисков фактор за заболеваемост и смъртност от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в съвременното общество[7]. Към настоящия момент данните показват, че в повечето държави между 20 и 30% от възрастното население може да се окачестви като имащо МС, чиято честота е сравнима с тази на хипертонията, която е 24%[1,2,8-10].Предишни проучвания показват, че повече от 56% от жените и 36% от мъжете в Плевенска област на възраст над 55 години имат МС[3]. Той е асоцииран с провъзпалителни и протромботични процеси[11].

Многобройни проучвания са показали, че при пациенти с МС се наблюдава значително покачване на нивата на системни възпалителни маркери, като високосензитивен С-реактивен протеин (hsCRP), интерлевкин-6, тумор некротизиращ фактор-α (TNF-α) и др.[12]. Повишените серумни нива на С-реактивния протеин (CRP) и плазмения фибриноген са важни биомаркери за риск от ССЗ[11-14].

При болни с МС средното серумно ниво на пикочната киселина е по-високо в сравнение с контроли[4,15]. От анализа на NHANES III е установена по-висока честота на МС при болни с хиперурикемия в сравнение с болните с нормоурикемия[4,16]. Съществува хипотеза, според която хиперурикемията е „върхът” на мултиметаболитния синдром, при който инсулин-медиираните бъбречни хемодинамични нарушения водят до увреждане на бъбрека от хипертония[4,17]. Carnethon и сътр. установяват, че повишеното серумно ниво на пикочната киселина при 9 000 болни без диабет се асоциира с повишен риск от развитието на инсулинова резистентност[5,18]. От метаанализ на 11 кохорти с 43 000 участници е установена корелация между серумното ниво на пикочната киселина и развитието на диабет тип 2[19-22]. От друга страна, тя има предиктивна стойност за развитието на коронарна болест и бъбречна увреда при болни с диабет тип 2[4,22].

Аполипопротеин В е високомолекулен гликопротеин с ключова роля за съдовия транспорт и рецептормедиираното усвояване на няколко класа липопротеини[23]. Липопротеин (а) е липопротеин с ниска плътност, чиито повишени нива са свързани с повишен риск от исхемична болест на сърцето (ИБС), исхемичен инсулт, въпреки че няма рандомизирани проучвания за това, че понижението на Lp (а) води до редукция на риска от ИБС[24]. Аполипопротеин А1 (АроА1) е основният апопротеин на HDL холестерола.

Използването на отношенията Apo B/Apo A1 дава възможност за по-прецизна оценка на риска за МС. Получените резултати показват, че увеличаването на отношението между аполипопротеините с 0.1 увеличава възможността за наличие на МС със 7.01% при мъжете и с 1.37% при жените[3]. Доказана е връзката между съотношението на LDL холестерол/HDL и компонентите на МС[3].

Липопротеин-свързаната фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) е описана наскоро като маркер на възпалението и се утвърждава като полезен биомаркер за по-прецизно стратифициране на пациенти с умерен и висок сърдечно-съдов риск или доказана субклинична атеросклероза[25,5,26]. Lp-PLA2 е ензим от семейството на вътреклетъчни секреторни фосфолипази, които са способни да хидролизират сериновите естери на фосфолипидите в клетъчните мембрани и липопротеините, и се различава от другите фосфолипази, тъй като е калций независима и няма активност срещу нативните фосфолипиди на клетъчната мембрана. Lp-PLA2 хидролизира оксидираните фосфолипиди на повърхността на LDL холестерола, но няма активност срещу неоксидирани фосфолипиди. 80% от Lp-PLA2 циркулират в кръвта, свързана към LDL, 20% от ензима е свързан към HDL холе­стерола и остатъчни липопротеинови частици[27-31]. Функцията  също е свързана с хидролиза на оксидираните фосфолипиди на повърхността на HDL, където може да играе роля в антиоксидантната функция на тези липопротеини. Интересно е, че при мишки, където най-важният компонент на холестерола е HDL, фосфолипазата има протективна роля срещу развитие на атеросклеротичната болест и е свързана предимно с HDL частиците[32]. Активността на ензима се повишава в малки, плътни електронегативни LDL частици. В проучването, осъществено от Gazi и сътрудници[33], авторите намират, че повишената активност на фосфолипаза А2 и оксидираните фосфолипиди се асоциират с повишен риск от неблагоприятни сърдечно-съдови събития[34-37,5]. Данните от проучванията показват, че макрофагите и пенестите клетки в интимата на съда са главен източник на продукцията на фосфолипаза А2. Процесът се осъществява локално в атеросклеротичната плака, което прави този ензим уникален и високоспецифичен за съдовото възпаление, в опозиция на други маркери, които са неспецифични (напр. CRP)[38].

Няколко проучвания показват, че повишените нива на Lp-PLA2 са предиктор за неблагоприятни сърдечно-съдови инциденти[39].

Проучване, оценяващо Lp-PLA2 като рисков маркер, е WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)[40]. Авторите осигуряват първите доказателства, че измерването на фосфолипаза А2 може да бъде потенциален биомаркер за оценка на сърдечно-съдовия риск, независимо от традиционните рискови фактори. Нивата на Lp-PLA2 сигнификантно корелират с LDL холестерола, но са независими от възрастта, индекса на телесната маса, систоличното и диастоличното артериално налягане и тютюнопушенето[5]. Друго голямо проспективно проучване показва, че нивата на Lp-PLA2 са по-високи при пациенти, които впоследствие развиват коронарна болест, отколкото при тези, които не развиват такава. Нивата на фосфолипаза А2 имат умерено изразена корелация с липидите – позитивна с общия и LDL холестерола и негативна с HDL холестерола[5]. Демонстрирана е слаба корелация между фосфолипаза А2 и нивата на триглицеридите. Авторите не намират сигнификантна корелация между Lp-PLA2 и индекса на телесната маса. Това може да подсказва за предимство на фосфолипазата в нейната специфичност над С-реактивния протеин[5]. Нивата на фосфолипаза А2 са независими от други традиционни рискови фактори, като систоличното и диастоличното артериално налягане[5]. Нивата на ензима също са независими от CRP. Авторите на проучването стигат до извода, че измерването на фосфолипаза А2 може да бъде полезен метод за по-прецизна рискова стратификация на пациенти с интермедиерен риск[5].

Повишените нива на Lp-PLA2 се асоциират с повишен риск от мозъчен инсулт[41]. Метаанализ, публикуван през 2010 г., показва, че измерената активност на Lp-PLA2 сигнификантно корелира с риска от коронарна болест[42]. Анализът включва данни от 32 проспективни проучвания (общо 79.036 пациенти). Измерването на активността и масата на ензима корелират един с друг (r=0.51).

Активността на фосфолипазата е по-висока при мъже, отколкото при жени и позитивно корелира с LDL холестерола, триглицеридите, Апо В и негативно с HDL холестерола и Апо А1[5]. Демонстрирана е слаба връзка или несигнификантна корелация на активността на ензима с възрастта, систоличното артериално налягане, индекса на телесната маса, тютюнопушенето, нивата на СRP и фибриногена[5]. Подобни бяха резултатите с измерването на масата на фосфолипаза А2, като масата на ензима по-силно корелира с тютюнопушенето и по-слабо с липидния статус, отколкото ензимната активност. Нивата на липидите влияят на силата на връзката между Lp-PLA2 и сърдечно-съдовия риск[5].

Липопротеин-свързаната фосфолипаза А2 е маркер за активността на атеросклерозата. В клинично проучване, осъществено от Yang и сътрудници[43], са изследвани 172 пациенти с <30% стеноза на коронарните съдове. Авторите докладват, че ендотелната дисфункция, оценена с интракоронарна инфузия на ацетилхолин, сигнификантно корелира с високите нива на Lp-PLA2, нивата на която са строг предиктор за ендотелна дисфункция. Тези резултати подсказват, че фосфолипаза А2 може да играе важна роля в механизма на съдовото възпаление и атеросклерозата[44]. Липопротеин-свързаната фосфолипаза А2 има висока специфичност и ниска биологична вариабилност. Нивата  не се повишават при системни възпалителни заболявания, тя е повишена в много малък процент при здрава популация. Тези качества позволяват определянето на ензима като полезен биомаркер за атеросклеротична болест[45]. Данните от проучванията показват, че азетидинонът инхибира Lp-PLA2 ензима[46]. Статините нямат директен ефект върху фосфолипазата, те индиректно могат да повлияят количеството на ензима чрез намаляването на нивата на LDL холестерола.

Провеждат се проучвания с цел да оценят дали инхибирането на ензима се свързва с намаляване на сърдечно-съдови инциденти при пациенти със стабилна коронарна болест и остри коронарни синдроми. Данните от проучванията относно механизма на действието на Lp-PLA2 и връзката  с неблагоприятни сърдечно- и мозъчно-съдови инциденти подсказват, че Lp-PLA2 може да се използва като маркер за риска, причинно-свързан с развитието и активността на атеросклеротичния процес. Необходими са повече изследвания в тази насока.

 

 
 
 
книгопис:
1.    Цекова М., Автореферат, Клинични и прогностични аспекти при Остър миокарден инфаркт без Q-зъбец,2002.
2.    Шипковенска Е. Сърдечно- съдов риск : проблем с много неизвестни (SofiaHeartStudy) . Филвест, София, 2004, 68.
3.    Найденова Г.,Автореферат Анализ на рискови фактори и биохимични маркери за Исхемична болест на сърцето в Плевенския регион“, 2012.
4.    Ганчева Р., Автореферат, Подагра и сърдечносъдов риск, 2015.
5.    Спасова Н,Автореферат, Изследване на морфологичните и физиологичните промени в периферни артериални съдове при олиго- и асимпптомни болни с рискови фактори за атеросклероза, 2011.
6.    Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008;336:1106–1110.
7.    K. G. M. M. Alberti, R. H. Eckel, S. M. Grundy et al., “Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity,”Circulation, vol. 120, no. 16, pp. 1640–1645, 2009.
8.    Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;32:1345–1361.
9.    Chida Y, Steptoe A. The association of anger and hostility with future coronary heart disease: a meta-analytic review of prospective evidence. J Am Coll Cardiol 2009;53:936–946.
10.    Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al: The Sevehth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560- 2572.
11.    Emerging Risk Factors Collaboration. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375:132–140.
12.    Fibrinogen Studies Collaboration. Kaptoge S, White IR, Thompson SG, Wood AM, Lewington S, Lowe GD, Danesh J. Associations of plasma fibrinogen levels with established cardiovascular disease risk factors, inflammatory markers, and other characteristics: individual participant meta-analysis of 154,211 adults in 31 prospective studies: the fibrinogen studies collaboration. Am J Epidemiol 2007;166:867–879.
13.    Ahmadi-Abhari S, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Seventeen year risk of all-cause and cause-specific mortality associated with C-reactive protein, fibrinogen and leukocyte count in men and women: the EPIC-Norfolk study. Eur J Epidemiol 2013;28:541–550.
14.    Puig JG, Martinez MA. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2008, 20(2): 187-91.
15.    Choi JWJ, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2008, 59:109-16.
16.    Ward HJ: Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension. Lancet. 1998, 352:670-1.
17.    Carnethon MR, Fortmann SP, Palaniappan L et al. Risk factors for progression to incident hyperinsulinemia: the Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1987–1998, Am J Epidemiol. 2003. 158(11):1058–67
18.    Kodama S, Saito K, Yachi Y et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009, 32(9):1737–42.
19.    Juraschek SP, McAdams-Demarco M, Miller ER et al. Temporal relationship between uric acid concentration and risk of diabetes in a community-based study population. Am J Epidemiol. 2014, 179(6):684–91.
20.    Taniguchi Y, Hayashi T, Tsumura K et al. Serum uric acid and the risk for hypertension and type 2 diabetes in Japanese men: the Osaka Health Survey. J Hypertens. 2001, 19(7):1209–15.
21.    Messerli F, Christie B, JGR de Carvalho et al. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med. 1980, 93(6):817-21.
22.     Chida Y, Steptoe A. The association of anger and hostility with future coronary heart disease: a meta-analytic review of prospective evidence. J Am Coll Cardiol 2009;53:936–946.
23.    Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K etal. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844–2853.
24.    P.P. Toth, P. A. McCullough, M. S. Wegner, and K. J. Colley, “Lipoprotein-associated phospholipaseA2: role in atherosclerosis and utility as a cardiovascular biomarker,” Expert Review of Cardiovascular Therapy, vol. 8, no. 3, pp. 425–438, 2010.
25.    Acevedo M, Varleta P, Kramer V et al.Comparison of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and High Sensitive C-Reactive Protein as Determinants of Metabolic Syndrome in Subjects without Coronary Heart Disease: In Search of the Best Predictor.International Journal of Endocrinology2015;
26.    Kurt B, Soufi M, Sattler A et al. Lipoprotein(a)—clinical aspects and future challenges. Clin Res Cardiol Suppl. 2015; 10(Suppl 1): 26–32.Published online 2015 Mar 3. doi: 10.1007/s11789-015-0075.
27.    179. McEniery CM, Yasmin CM, Hall IR et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am CollCardiol2005; 46:1753–1760.
28.    Davidson M. Advences in the detection of rupture-prone plaque: The role of lipoprotein associated phospholipase A2 in cardiovascular risk assessment. The American Journal of Cadiology, 2008, 101 (12 A).
29.    Tomasian D, Keaney JF Jr, Vita JA. Antioxidants and the bioactivity of endotheliumderived nitric oxide. Cardiovasc Res. 2000;47:426–435.
30.    Margaretha P, Bo H, Jeanenne J. N, et al. Elevated Lp-PLA2 Levels Add Prognostic Information to the Metabolic Syndrome on Incidence of Cardiovascular Events Among Middle-Aged Nondiabetic Subjects. ArteriosclerThrombVascBiol 2007; 27:1411-1416.
31.    Howard G, Gregory L. Burke, MoysesSzklo, et al. Active and Passive Smoking Are Associated With Increased Carotid Wall Thickness.The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Arch Intern Med 1994;154(11):1277-1282.
32.    Hollander М, Hak АЕ, Koudstaal PJ, et al. Comparison Between Measures of Atherosclerosis and Risk of Stroke: The Rotterdam Study. Stroke 2003;34;2367-2372.
33.    Karamanoglu M, O’Rourke MF, Avoilo A, et al. An analysis of the relationship between central aortic and peripheral upper limb pressure waves in man. Circulation 1968; 37(6): 954-964
34.    Yang EH, McConnell JP, Lennon RJ, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent marker for coronary endothelial dysfunction in humans. ArteriosclerThrombVascBiol2006;26:106– 111
35.    Kinlay S, Behrendt D, Wainstain M, et al. The role of endothelin-1 in theconstriction of human atherosclerotic coronary arteries. Circulation.
36.    Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation. 1992;86(suppl III):III-12–II-19.
37.    Anderson TJ, Elstein E, Haber H, et al. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF Study). J Am CollCardiol. 2000;35:60–66.
38.    PathmajaParamsothy, Robert H. Knopp, Alain G. Bertoni, et al. Association of Combinations of Lipid Parameters With Carotid Intima-Media Thickness and Coronary Artery Calcium in the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am CollCardiol, 2010; 56:1034-1041.
39.    Behrendt D, Ganz P. Endothelial function: from vascular biology toclinical applications. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):40L–48L.
40.    Title L, Lonn E, Charbonneau F, et al. Relationship between brachial artery flowmediated dilatation,hyperemic shear stress, and the metabolic syndrome. Vascular Medicine 2008; 13: 263–270.
41.    Yasmin, Brown MG. Similarities and differences between augmentation index and aortic pulse wave velocity in the assessment of arterial stiffness. Q J Med 1999; 92: 595 – 600.
42.    Lee A, Cerami A. Role of glycation in aging. Ann N Y Acad Sci. 1992;663:63–70.
43.    Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation. 1992;86(suppl III):III-12–II-19.
44.    Jourdan C, Wühl E, Litwin M, et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. J Hypertens. 2005 Sep;23(9):170