Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

Патогенеза, клинична изява и лечение на системния лупус

виж като PDF
Текст A
д-р Добромир Танев, д.м.
Отделение по ревматология, УМБАЛ СофияМед, гр. София


Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е системно заболяване на съединителната тъкан, при което предимно антинуклеарни и фосфолипидни антитела реагират кръстосано с кожата и вътрешните органи и обуславят разнообразна клинична картина. Болестта рядко започва преди пубертета или след 60 години. Най-често началото й е по време на половото съзряване, след неговото приключване и във възрастта до 40 години. Заболелите в този възрастов интервал имат и най-тежка клинична изява на болестта (Рашков Р., 1999).

Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е най-често срещаната системна ревматична болест. Характерен белег на болестта е вариабилността в клиничната картина, която може да протече както с леки кожно-ставни прояви, така и с ангажиране на множество вътрешни органи и да има животозастрашаващ ход при липса на агресивна терапия. Известна е много по-голямата честота на СЛЕ при жените, особено в детеродна възраст, в сравнение с мъжете – 7-10:1. Предполага се, че хормоналният терен, наред с генетичните фактори, модулира склонността към проява на автоимунни заболявания и по-специално на лупусни синдроми (Рашков Р., 1999). Различното съотношение между стероидните хормони, което обуславя характерните за всеки пол белези, вероятно има отношение към хода, изявата и тежестта на СЛЕ. Не по-малко важна е ролята на хипоталамо-хипофизно-адреналната система, която реагира на стресови ситуации и взаимодейства с имунната система при нормални и патологични условия (Cutolo et al., 2008).

Колагенозите са група от болести на съединителната тъкан, които се характеризират със ставни симптоми и различни имунни феномени. Засягането на опорно-двигателния апарат и често срещаните тежки нарушения в различни вътрешни органи определят огромната социална и финансова значимост на тези заболявания и показват нуждата от допълнителни изследвания в тази област (Николов и съавт., 2011; Manger B, 2005). Колагенозите включват заболявания, като СЛЕ, прогресивна системна склеродермия, дерматомиозит и полимиозит, смесена съединително-тъканна болест, синдром на Сьогрен. Общото между тях е наличието на автоимунни нарушения, припокриването на клиничните, серологичните и патологичните особености между отделните болес­ти и непредсказуемото им протичане. Прогнозата зависи от органните увреждания, които са различни при всеки отделен случай (Manger B, 2005). Етиологията на колагенозите не е известна. Счита се, че вирусните инфекции, някои медикаменти, ваксините и излагането на ултравиолетови лъчи може да предизвика отклонения в имунитета и отключване на СЛЕ (Рашков Р., 1999). При болните с лупус се наблюдават промени в цитокиновия профил, които отразяват дисбаланса между различните лимфоцитни субпопулации, като Th1/Th2 и Th17/Treg (Иванова и съавт., 2014). За разлика от лекарствено-индуцирания лупус, при който е ясно установена връзката между медикамента и лупусния синдром, при СЛЕ няма известна причина за имунния дисбаланс (Рашков и Калинова, 2011).

Генетичната предиспозиция е изключително важна, като някои генетични полиморфизми са с доказано влияние върху изявата на СЛЕ (Манолова и съавт., 2012). Клиничните прояви на СЛЕ се предопределят от засегнатите органи. Наблюдават се симптоми на лупусен нефрит, миокардит, перикардит, клапна деструкция, пулмонит, гастроинтестинални промени, хематологични нарушения, неспецифични оплаквания, като фебрилитет, лимфаденопатия и алопеция. Около 90% от болните страдат от артралгии, чести са съпътстващите мускулни и кожни прояви. Диагнозата се поставя след анализ на симптомите, оценка на състоянието на всички органи и системи, определяне на имунологичните показатели. Най-голяма честота в българската популация имат антителата: anti-Ro, anti-Ro52, следвани от anti-RNP/Sm, anti-dsDNA и anti-Nucleosomes, както и хипо-комплементемията С4 (Рашков и съавт., 2014). Критериите на Американския колеж по ревматология (ACR) са класификационни. Изисква се наличието на поне 4 от изброените 11 критерия за поставяне на диагноза СЛЕ, а именно: пеперудообразен обрив, дискоиден обрив, фоточувствителност, язви в устната кухина, артрит, серозит, бъбречни нарушения, неврологично ангажиране, хематологични нарушения, имунологични нарушения, антинуклеарни антитела. Възможно е обаче болният да развие лупусен миокардит или нефрит, без да покрива нужните четири ACR критерия (Cervera et al., 2009). Според специфичните органни прояви се отдиференцират различни форми на СЛЕ: кожна, ставна, хематологична, бъбречна, сърдечна, белодробна, неврологична, имунологична.

Използват се различни индекси за оценка на тежестта и активността на СЛЕ, като най-често се използват BILAG, индексът за активност на СЛЕ (SLEDAI), както и индексът за хронични промени (SLICC) (Stoll et al., 1996, Gladman et al., 1996, Bombardier et al., 1992). Индексът SLEDAI представя болестната активност в последните 10 дни до оценката, докато SLICC/ACR е критерий за необратимите промени, несвързани с активно възпаление, настъпили от проявата на СЛЕ, потвърдени при клиничен преглед и задържащи се за период от поне 6 месеца (Танев Д., 2015).

Целта на лечението е да индуцира ремисия, да я поддържа и да повлияе съпътстващите усложнения. Поради това терапията е комплексна и включва комбинация от медикаменти според симптомите при всеки конкретен болен (Mosca et al., 2009). Използваните препарати са от следните групи: кортикостероиди (Преднизолон, Метилпреднизолон, Дехидрокортизон, пулсови терапии с и.в. Метилпредни­золон), антималарици (Хлороквин и Хидроксихлороквин), имуносупресори (Циклофосфамид основно като и.в. пулсови терапии, Азатиоприн, Микофенолат Мофетил, Метотрексат, Циклоспорин А, Лефлуномид). През последните няколко години в терапията намират своето място и биологични препарати (в контекста на бързо увеличаващия се брой медикаменти от тази група, насочени към различни нозологични единици в областта на ревматологията като цяло).

Кортикостероидите са най-използваните медикаменти за лечение на СЛЕ. Техният ефект настъпва бързо. Прилагат се в няколко дозови режима. Мегадози (т.нар. пулсове, ПТМП) обикновено по 1.0 g Метилпреднизолон i.v. в няколко последователни дни.

Пулсовете се включват при висока болестна активност и животозастрашаващ ход на болестта. Високодозов режим (1-2 mg/kg дневно) също при висока болестна активност до овладяване на пристъпа. Поддържащо лечение в дози обикновено 2-4 табл. кортизонов еквивалент дневно за поддържане на ремисия за продължителен период от време. Страничните ефекти на кортикостероидите са добре известни и включват различни клинични прояви на ятрогенния синдром на Кушинг (Рашков Р., 1999).

Антималариците Резохин (Хлороквин) и Плакенил (Хидроксихлороквин) са основа на лечението. В съвременните ръководства за терапия на лупус се предлага те да са задължителна първа линия и към тях да се добавят представителите на останалите терапевтични групи. Антималариците, от които в България е регистриран за употреба само Резохин, имат противовъзпалително и имуносупресивно действие. Те имат доказано способността да потискат синтезата на автоантитела. Действието на тези препарати настъпва след 3-4-месечна употреба. Страничните им действия са по-малко, отколкото на останалите медикаменти, използвани за лечение на СЛЕ. Особено внимание следва да се обръща на рядко настъпващата, но сериозна пигментна ретинопатия, поради което пациентите, приемащи това лечение, трябва да се контролират редовно от офталмолог през 3-4 месеца (Рашков Р., 1999).

Имуносупресорите са показани при сериозни органни поражения, недостатъчен ефект или странични прояви от лечението с антималарици и кортикостероиди. Най-често се използва Ендоксан (Циклофосфамид), основно като пулсове (ПТЦФ) 1.0 g i.v. в комбинация с пулсове с Метилпреднизолон. Страничните ефекти на циклофосфамида са доста, като по-важните са дразнене на стомашно-чревния тракт, което понякога е много тежко и е причина за спиране на терапията, левкопения, хеморагичен цистит, фиброза на пик. мехур, алопеция, белодробна фиброза. Препаратът е с изразена тератогенност, поради което е абсолютно забранен за употреба при бременност (Рашков Р., 1999). Пулс-терапиите с циклофосфамид също така са значимо свързани с по-висок риск от развитие на менструални нарушения при жени във фертилна възраст. Обикновено след спиране на лечението месечният цикъл на пациентките се възстановява (Cervera et al., 2009).

В лечението на СЛЕ място намира и препаратът Имуран (Азатиоприн), особено при лупусен нефрит и при васкулити, в дози 50-100 mg/дн. Използва се и при непоносимост на болния към Ендоксан. Възможните по-сериозни странични ефекти са дразнене на СЧТ, левкопения, алергични обриви, цитотоксичност.

Метотрексатът също намира място в лечението на СЛЕ, особено при по-изразен ставен синдром. Прилага се също така и при серозити и кожни промени (Рашков Р., 1999).

Много по-рядко се използват други имуносупресори, като Лефлуномид и Циклоспорин А. Мофетил Микофенолат се използва най-вече при лупусен нефрит, но в България той се реимбурсира само за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб. За съжаление,  високата му цена го прави трудно достъпен за пациентите със СЛЕ.

В последните години се разработват множество биологични препарати за лечение на СЛЕ. В момента в България е регистрирана

Benlysta (Belimumab), като препаратът е реимбурсиран от НЗОК. Прилага се чрез и.в. инфузии по схема. Не е показан за болни с високостепенна протеинурия или с невролупус.

Пациентите с лупус трябва да съблюдават няколко ограничения:

  • Да избягват излагането на кожата на тялото на УВ лъчи, които директно индуцират синтез на автоантитела в кожата. Това предполага забрана за използване на солариум, също така избягване на излагане на силни слънчеви лъчи, използване на слънцезащитни кремове с висок фактор на защита (над 40).
  • Да избягват приложението на ваксини.
  • Да избягват приложението на естрогени.
  • Да избягват приема на антибиотици и други медикаменти, индуциращи синтеза на антитела, предимно пеницилинови и цефалоспоринови антибиотици, туберкулостатици, бета-блокери.
  • Следва да се санират всички вирусни и бактериални инфекции, гнойници, включително хронични тонзилити, зъбни грануломи (Рашков Р., 1999).
  • Бременността и раждането може да доведат до тежък тласък на СЛЕ, поради което пациентките с лупус се съветват да планират бременност след постигане на поне 6-месечна ремисия, както и спиране на провежданата терапия, евентуално с изключение на кортикостероидите (Монов С.).

В заключение може да се каже, че системният лупус е болест с много лица, с трудна понякога диагноза и лечение, която изисква мултидисциплинарен подход и сътрудничество от страна на пациента за постигане на положителен терапевтичен резултат.
  
  
 
 
  
книгопис:
1.    Танев Д. Влияние на някои хормон-рецепторни полиморфизми върху клиничната изява на системния лупус еритематозус при жени. Дисертация, 2015.
2.    Рашков Р. Системен лупус ериматозус. В: Системни заболявания на съединителната тъкан /колагенози/. Шейтанов Й., Рашков Р. Изд. ЦИМ София 1999.
3.    Cutolo M, Capelino S, Straub R. Sex hormones, the immune system and autoimmune diseases. In: Handbook of systemic autoimmune diseases, vol 9. Endocrine manifestations of systemic autoimmune diseases. Eds: Walker SE, Jara LJ. Elsevier BV 2008, 13-19.
4.    Николов Н, Панчовска М, Коларов Зл. Икономически анализи в ревматологията. Ревматология 2011, 19, 4, 5-12.
5.    Manger B. Checkliste XXL – Rheumatologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgard, 207-227.
6.    Иванова М, Стоилов Р, Рашков Р, Станилова Сп, Манолова И. Системен цитокинов профил при болни със системен лупус еритематодес: повишена продукция на проинфламаторни (TH1) и намалена продукция на имунорегулаторни (ТREG) цитокини. Ревматология 2014, 22, 1, 7-15.
7.    Рашков Р, Калинова Д. Клинично протичане и имунологичен профил при болни с лекарствено индуциран лупус. Ревматология 2011, 19, 2, 31-36.
8.    Манолова И, Иванова М, Александрова Е, Митева Л, Стоилов Р, Рашков Р, Станилова С, Гълъбова М. Асоциативно проучване на функционален полиморфизъм в гена за трансформиращия растежен фактор beta1 при системен лупус еритематодес в българската популация. Ревматология, 2012, 20, 1, 52-58.
9.    Рашков Р, Йонева Цв, Здравкова Я, Нейкова Ж, Ерменчева П. Клинични и имунологични характеристики на болните със системен лупус и връзката им с клиничната активност по данни от регистъра на болните със СЛЕ в България. Ревматология 2014, 22, 3-4, 7-15.
10.    Cervera R, Espinosa G, D’Cruz D. Systemic lupus erythematosus: pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis. In: Bijlsma JW (ed) EULAR Compendium on Rheumatic Diseases, BMJ Publishing Group and European League Against Rheumatism, 2009, 257-268.
11.    Stoll T, Seifert B, Isenberg DA SLICC/ACR Damage Index is valid, and renal and pulmonary organ scores are predictors of severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus. Br. J. Rheumatol. 1996, 35, 248-254.
12.    Mosca M, Shoenfeld Y, Bombardieri S. Systemic lupus erythematosus: treatment. In: Bijlsma JW (ed) EULAR Compendium on Rheumatic Diseases, BMJ Publishing Group and European League Against Rheumatism, 2009, 269-279.
13.    Монов С. Ревматични заболявания и бременност. www. rheumatologybg.org.