Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

Защо болните от диабет боледуват по-често от карциноми?

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Драгомир Коев
ВМА-МБАЛ Варна, МЦ – Клиника проф. Коеви, гр. Варна


Връзката между захарния диабет и карциномите се демонстрира за първи път най-убедително в голямата научна програма „Emerging risk factors collaboration“ от 2011 г. (N. Engl. J. Med., 2011, 364, 820-841, March 3). По тази програма са проучени общо 820 000 болни от захарен диабет, от които 58% от Европа и 36% от Америка, в това число 56% мъже и 48% жени. Средната възраст на болните е била 55±9 год.

В процеса на наблюдение на този контингент са починали от карцином 7/1000 мъже и 4/1000 жени, докато от всички други причини смъртността е била много по-ниска: при мъжете 4/1000, а при жените 3/1000. Тези данни показват, че мъжете с диабет имат 75% по-висок риск от смърт поради придружаващ карцином, а при жените със същите заболявания рискът е по-висок с 33%[1]. Тези тревожни изводи поставиха въпроса каква е причината за по-голямата честота на карцинома при диабетно болните и последвалата по-голяма смъртност при това съчетание[1].

Епидемиологичните проучвания в САЩ през 2008 г. установиха, че лицата със затлъстяване и индекс на телесната маса (BMI) >30 преобладават значително в източните щати на държавата. Това е съпроводено и с честотата на захарния диабет, който също е в югоизточните щати, като достига до 9% от общото им население. Това съвпадение не е изненада. Оказа се обаче, че честотата на рак на дебелото черво (колона) и ректума също съвпада с честотата на затлъстяването и захарния диабет в същите територии, като в редица щати честотата на този карцином достига 50.1-54.8%.

Тези и други наблюдения оформиха становището, че има тясна връзка между затлъстяването, захарния диабет и карциномите, като се появи и терминът «рискова триада» (затлъстяване, захарен диабет и карцином)[2]. Зад тази триада има едни и същи общи причини: обездвижване, нездравословно хранене и затлъстяване, които се последват от хипергликемия, хиперинсулинемия и хронично възпаление[3].

Затлъстяването води до увеличение на редица биохимични фактори, като тумор-некрозис фактор (TNF-alpha), простагландин Е2 (PG-E2), интерлевкини (IL-6, 8, 10), MIP-1 и МСР-1, които предизвикват хронично възпаление, повишени адипонектин и свободни мастни киселини и повишен лептин, водещи до инсулинова резистентност (Parekh N. et al., JAMA, 2009).

Първият важен фактор за възникване на карцином е хипергликемията[4]. Данните от 9 проспективни обсервационни проучвания показват, че всяко повишение на кръвната захар с 0.55 mmol/l повишава риска от рак на панкреаса с 15%. Това е установено както при диагностициран диабет тип 1 и тип 2, така и при предиабет (P. S. Mueller, BMJ, 2015, Joon 3. 349, g7371)[12]. Хипергликемията в съчетание с хиперинсулинемия стимулират растежа на карциномните клетки. Болшинството ракови клетки имат увеличен брой инсулинови рецептори в тяхната клетъчна повърхност в сравнение с нормалните клетки (най-често три и повече в сравнение с обичайно един инсулинов рецептор при здравите нормални клетки). Ето защо хиперинсулинемията стимулира значително повече растежа и размножаването на карциномните клетки. Това е доказано за клетките на редица органи – гръдна жлеза, бял дроб, колон, щитовидна жлеза. Показателен е примерът с щитовидната жлеза, при която нормалните  клетки имат 1 mkg инсулинови рецептори на 100 mg мембранна тъкан в клетъчната мембрана, докато клетките на диференцирания папиларен тиреоиден карцином имат 5 mkg инсулинови рецептори на 100 mg мембранна тъкан в същата клетъчна мембрана, клетките на диференцирания фоликуларен тиреодин карцином – 11 mkg инсулинови рецептори, а недиференцираният тиреоиден карцином има цели 13 mkg инсулинови рецептори на 100 mg мембранна тъкан (Vella et al., 2002)[5,6].

Показателно е също, че с повишаване на гликемията на гладно се увеличава плавно и рискът от възникване на рак на панкреаса.

Установено е, че трайното повишение на кръвната захар от 4.0 mmol/l на 11.0 mmol/l увеличава плавно риска от възникване на рак на панкреаса от единица на трикратно по-голям риск (W. Liao et al., BMJ, 2015, 349)[5].

Най-честите карциноми при диабетно болните са: карциномът на черния дроб и ендометриума, следвани от карцинома на панкреаса, бъбрека, колоректален карцином, на пикочния мехур, нехочкинов лимфом и карцином на гърдата по обобщени данни от много проучвания.

Вторият значим фактор за поява на карцином е хиперинсулинемията, която често е компенсаторна при изявена инсулинова резистентност, най-често при затлъстяване и захарен диабет тип 2, но и при ятрогенна хипергликемия най-често при непремерено агресивно лечение с инсулин, сулфонилурейни препарати или меглитиниди. Хиперинсулинемията стимулира растежа и пролиферацията на карциномните клетки чрез големия брой инсулинови рецептори в тях (Rais R., 2009). Така че инсулинът, в компания с IGF (инсулиновият растежен фактор), има както полезен ефект за метаболизма при захарния диабет, така и митогенен ефект, който носи риск от поява на карциноми. Тези действия на инсулина се разиграват в клетките на организма, където след свързване на инсулина с неговия инсулинов рецептор се задействат две вътреклетъчни вериги от клетъчни промени: едната за усвояване на глюкозата от клетките и другата (канцерогенна верига), която води до митогенен ефект и трансформация на нормалните клетки в неопластични клетки (Endocr. Relat. Cancer, 2009, Dev. 1, vol. 16; 1103-1123). Хиперинсулинемията освен това повишава нивото на инсулиноподобния растежен фактор (IDF), който стимулира клетъчната пролиферация, но също така и потиска апоптозата, която отстранява дефектните и остарели клетки[6].

Инсулиновото лечение увеличава рис­ка от поява на някои видове карциноми в сравнение с неинсулиновото лечение на захарния диабет. Това е показано на следващата таблица:

Taблица 1:

ВИД КАРЦИНОМ     УВЕЛИЧЕН РИСК

ПАНКРЕАС                 +2.58 Х

ЧЕРЕН ДРОБ             +1.84 Х

КОЛОРЕКТАЛЕН         +1.79 Х

СТОМАШЕН               +1.65 Х

БЪБРЕЧЕН                 +1.38 Х

БЯЛ ДРОБ                 +1.30 Х

(O. Karlstad et al., Curr. Drug Saf., 2014, Jan., 8, 8-91, 333-349)

  
От много голямо значение е фактът, че инжектираният инсулин не следва естествения път на физиологичното разпределение на инсулина. При здравия човек произведеният от панкреаса инсулин се насочва и усвоява първо от черния дроб, който първо го използва и усвоява и едва след това останалата част от инсулина се предоставя и разпределя в периферните тъкани. При подкожно инжектиране на екзогенен инсулин, той се поема и разнася от кръвоносната система във всички органи и тъкани без да преминава предварително през черния дроб. Поради това неговата концентрация в тези тъкани е много по-висока от физиологичната. Докато при физиологични условия периферните тъкани получават от 1/3 до 1/10 от инсулина, намиращ се в черния дроб, който се изявява като разпределителен център за доставяне на инсулин в тъканите и органите при физиологични условия, то при инсулиновите инжекции има нефизиологично висока хиперинсулинемия. При това заобикалянето на черния дроб при инсулиновите инжекции има равномерно разпределение на големи дози инсулин във всички органи и тъкани. Това предразполага към развитие и нарастване на предраковите и на евентуално вече наличните карциномни клетки, които притежават повече инсулинови рецептори от здравите клетки[7,8].

Интересни са отдалечените резултати от култовото проучване DCCT с 10-годишно интензифицирано инсулиново лечение в периода 1983-1993 г., което стана емблемата за повсеместно прилагане на този тип лечение в предишните години – за поддържане на HbA1c на ниво около 7% с оглед намаляване на диабетните усложнения и на смъртността от диабетни усложнения в следващите 20 години.  Първоначалните данни бяха окуражаващи, но по-късното проучване на отдалечените резултати от това проучване за периода след 1993 г. до 31.12.2013 г. показа другата страна на последиците от интензифицираното инсулиново лечение. В този отдалечен период от 1993 до 2013 г. са проследени късните резултати при 1441 диабетно болни, които са били участници в това проучване. От тях 711 болни са били на интензифицирано лечение, а 730 болни са били контролна група на конвенционално инсулиново лечение. В периода след официалното приключване на проучването (до 2013 г.) са починали 109 лица общо за двете групи – на интензифицирано и на конвенционално лечение.

Но болните на интензифицирано лечение са имали релативен риск за обща смъртност (RR 0.67), като причините за смърт в тази група са били, както следва:

  1. Сърдечно-съдови заболявания – 22.4%
  2. Карциноми – 19.6%
  3. Диабетни усложнения – 17.8%
  4. Инциденти и самоубийства – 16.8%

DCCT-EDIC Research Group, JAMA, 2015, Jan. 8, 313[1], 45-53[7]

Изводът от това огромно и уникално проучване недвусмислено потвърждава, че интензивното инсулиново лечение при захарен диабет е рисково – то стимулира пролиферацията на повечето ракови клетки (Sciacca L. et al., J. Cell. Physiol., 2014, Nov., 229, 1817-1821). (A Consensus Report, Diabetes Care, 2014, 33[7], 1614-1685[11]).

При това се подчертава, че видът на инсулина няма значение за този ефект (стандартен инсулин, инсулинови аналози, Glargin M1 или M2 и др.). Тези данни са потвърдени и от проучването ORIGIN (Origin trial, Diabetes Care, 2014, 37, 136).

Много е важно да се внимава с провеждането на инсулиново лечение при диабетно болни, които са лекувани за онкологично заболяване или с риск от поява на карцином, т.е. при болни с преканцерозни състояния.

Лечението на диабетно болни с медикаменти, които увеличават производството на инсулин в организма (инсулинотропни медикаменти – сулфонилурейни препарати и глиниди във високи дози!) също са рискови за възникване на хиперинсулинемия и поява на карциноми. Рискът от тях е 2 до 4 пъти по-висок, отколкото при бол­ните без захарен диабет (2.6% срещу 1.2%)[10]. Ето защо се препоръчва болните на лечение със сулфонилурейни препарати също да се следят периодично за ранна диагноза на карциноми (Baur D. M. et al., Metabolism, 2011, 60[10], 1363-1373).

Третият важен фактор за поява на карциноми е наличието на възпалителен процес. Субклиничното възпаление е ключов фактор както за поява на инсулинова резистентност, така и за поява на карциноми (I. Goldstand, 2009; P. Vignieri, 2009). Хроничното възпаление предизвиква висока концентрация на свободни радикали с последващо увреждане на клетъчната ДНК, прекъсване на инсулиновите сигнали и генетични мутации, които индуцират появата на карциноми[9].

Главните маркери за риск от канцерогенеза при възпалителен процес са следните: повишен CRP (С-реактивен протеин), повишение на възпалителните цитокини: интерлевкин-6 (IL-6) и тумор-некрозисният фактор-алфа (TNF-alpha) (R. Pais, 2009). Важно е да се имат предвид горните фактори и при болни с много висок риск за поява на карциноми, като изборът на диабетното лечение трябва да е обсъден много внимателно, за да не се индуцира канцерогенеза (E. Giovani et al., Diabetes Care, Jul. 2010, 1674-1685). Освен това много важно е да се отбележи, че в тези случаи приоритетно място в лечението на захарния диабет тип 2 има метформин[13]. Това е така, защото е доказано, че този медикамент има антиканцерогенно действие, тъй като намалява инсулиновата резистентност, намалява хиперинсулинемията и оттам намалява риска от канцерогенеза. Не е за пренебрегване и фактът, че метформин намалява и възпалителните реакции, които са също фактор за поява на канцерогенеза[14].

Наред с това обаче по-новите проучвания доказват, че метформин има и директно антитуморно действие. Той потиска пролиферацията на карциномните клетки, потиска образуването на колонии от ракови клетки, индуцира прекъсване на клетъчното делене и предизвиква апоптоза (Ming Yin et al., Oncologist, Dec. 2013[2], 1248-1255). Освен това метформин забавя клетъчното стареене и оттам склонността към поява на тумори и тяхната малигнизация (Oncotarget, Dec., 2011; 2[12], 896-917).

Друго предимство на метформин е, че той блокира вътреклетъчните механизми на раковите клетки за тяхната клетъчна пролиферация, стареенето, апоптозата и малигнената трансформация при рак на гърдата, панкреаса, белия дроб и др.[15] (Cufi et al., 2012; Li et al., 2012). Болни с овариален карцином, лекувани с метформин, имат много по-добра преживяемост, отколкото подобни болни, които не са приемали метформин за период от 140 месеца – индекс на преживяемост 0.65 срещу 0.15 за 140 месеца за двете групи болни (S. Kumar et al., Cancer, Feb. 1, 2013, 119[3], 555-562).

Проучването Zodiac study в Холандия (2010 г.) потвърди, че болните от захарен диабет и с карциноми от всички видове, които са на възраст 68 год. и се лекуват с метформин, имат значимо по-голяма преживяемост за срок от 9.6 год. в сравнение с болните, които не са лекувани с метформин (Langman et al., Diabetes Care, Feb. 2010, 33[2], 322-326). Други изследвания потвърждават горните изводи при карциноми на белия дроб, гърдата, простатната жлеза, панкреаса, колоректалния рак, стомаха (Ming Yin et al., Oncologist, Dec. 2013, 18[12], 1248-1255).

Съвременните препоръки за лечение на захарен диабет тип 2 вече не препоръчват интензифицирано инсулиново лечение като единствена норма за терапевтично поведение при болни с трудно постигане на желания гликемичен контрол. Каква е обаче връзката с различните орални антидиабетни медикаменти и онкогенезата?


Тиацолидиндиони

Обобщени данни от много проучвания показват, че тиацолидиндионите са неутрални по отношение на риска от поява на карцином.

Доскоро имаше известни подозрения за риск от поява на рак на пикочния мехур при лечение с пиоглитазон във Великобритания, но това не се потвърди в последвалите проучвания. Освен това едно голямо проучване на 34 970 диабетно болни от 2005 до 2009 г. в

Тайван доказа, че няма връзка между лечението с тиацолидиндиони и рака на пикочния мехур (Lee N. Y., PlosOne, 2014, 2014, Jan. 10, 9[1], e85479).


Инкретин-базирана терапия

Не се установиха данни за връзка между DPP-4 инхибиторите (глиптини) и появата на карциноми, както и за GLP-1 рецепторните агонисти (екзенатид и ликсизенатид) при болни, лекувани с тези медикаменти. По отношение на GLP-аналозите се оказа, че при изследвания върху плъхове и мишки приемът на лираглутид е свързан с повишен риск от С-клетъчни тумори на щитовидната жлеза.

Въпреки че такъв риск не е установен при хора, препоръчва се GLP-аналозите (лираглутид) да не се предписват на хора с фамилна анамнеза за тиреоиден карцином или множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEH 2).

Новата група медикаменти SGLT2-инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 са с много нисък потенциален риск от поява на карцином на гърдата или на пикочния мехур (под 0.2%). В ход са нови проучвания за значимостта на този риск.

Докато в миналото се препоръчваше интензивна инсулинова терапия при неуспех от пероралното лечение на захарния диабет тип 2, понастоящем препоръките на Американската и Европейската диабетни асоциации са да се провежда комплексно антидиабетно лечение, на първо място с метформин. Ако няма добър резултат от монотерапията, да се добави втори перорален препарат, като при неуспех се препоръчва тройна комбинация, предимно с орални препарати, а ако е наложително да се добави инсулин, той да е базален (дългодействащ) инсулин. Не е желателно интензифицирано лечение с дългодействащ плюс бързодействащ инсулин с оглед високия риск не само от канцерогенеза, но и поради нежелателни и неочаквани хипогликемии, които са свързани с по-голяма смъртност. Този подход е подходящ при захарен диабет тип 1 (инсулинодефицитен), но не и при захарен диабет тип 2.
    
  
  
    
    
книгопис:
1.    The Emerging Risk Factors Collaborarions, Diabetes Mellitus, Fasting Glucose and Risk of Cause-Specific Death; N Engl J Med , 2011, 364; 829-841.
2.    Parekh N., Okada T., Grace L-Y, Obesity, insulin resistance and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors, J.Amer.Diet Assoc.,2009 (8), 1346-1353.
3.    Giovannucci E. et al., Diabetes – a Consensus Report, CA Cancer J.Clin., 2010, Jul-Aug. ; 60(4), 207- 221.
4.    Gebel Erika, Diabetes and Cancer : What”s the connection?, American Diabetes Association, Diabetes Forcast, October 2012, 1-4.
5.    Liao Wei-Chin et al., Blood glucose concentration and risk of pancreatic cancer : systematic review and dose-response meta-analysis, BMJ, 2015,349;2 January,g7371.
6.    Vignieri R. et al., Insulin, insulin receptors and cancer, J.Endocrinol. Invest.,2016, Dec.,39, (12), 1365-1376.
7.    Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group.:Orchard T.J.et al., Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality; JAMA, 2015, Jan.6; 313(1); 45-53.
8.    Sciacca L. et al., Biological effects of insulin and its analogs on cancer cells with different insulin family receptor expressions, J.Cell Physiol., 2014, Nov.,229(11),1817-1821.
9.    Nakamura T. et al., Inflammatory biomarkers in cancer; Mediators of Inflammation, 2016, Article ID 7282797.
10.    Baur D.M. et al., Type 2 diabetes mellitus and medications for type 2 diabetes mellitus are associated with risk for and mortality from cancer in a German primary care cohort, Metabolism v.60, issue 10, October 2011, 1363-1371.
11.    Vigneri R et al., Insulin,insulin receptors and cancer, J.Endocrinol. Invest., 2016 Dec.,39, 1365-1376.
12.    Stasttin P. et al., Prospective study of hyperglycemia and cancer risk, Diabetes Care, 2007, Mar., 30(3), 561-567.
13.    Rosta A., Diabetes and cancer risk: oncologic considerations, Orv.Hetil.,(Hungarian), 2011,Jul.17 ; 152(29), 1144-1155.
14.    Yin M et al., Metformin is associated with survival benefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis, The Oncologist, 2013, Dec. v.18, №12, 1248-1255.
15.    Hirsch H.A. et al.,Metformin selectively targets cancer stem cells ,and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolongs remission, Cancer Res., 2009, 69(19), 7507-7511.