Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2017

Значение на серумния остеокалцин за костния метаболизъм при пациенти с ревматологични заболявания

виж като PDF
Текст A
М. Генева-Попова1, Павел Павлов2, Красимир Краев3, Станислава Попова4
1МУ-Пловдив, Медицински факултет, Катедра по Пропeдевтика на вътрешните болести, 2МУ-Пловдив, Фармацевтичен факултет, Катедра по клинична лаборатория, 3МУ-Пловдив, Медицински факултет, Катедра по Пропeдевтика на вътрешните болести, Университетска болница „Каспела“, 4Студент, МУ-Пловдив, Медицински факултет


Ключови думи: серумен остео­калцин, костен метаболизъм, ревматологични заболявания

Резюме

Остеокалцин (bone Gla protein) е един от основните маркери за костен метаболизъм. Въпреки доказаните му многобройни действия неговото ниво не е проучено до момента в България при различни ревматологични заболявания, а това е наложително, за да се установи състоянието на костния търновер при болни с анкилозиращ спондилит, спондилоза, подагра и дифузна идиопатична скелетна хиперостоза (DISH). Нашият екип изследва серумното ниво на остеокалцина при ревматологични заболявания и установихме неговото повишено ниво при тези заболявания в сравнение със здрави лица. Получените резултати от проучването на костния метаболизъм при ревматологично болни са началото на ново разбиране на остео­генезата при хиперостоза. Това е само началото на множество мащабни изследвания. Процесът на костен метаболизъм е многостранен, многопластов, с участие на множество фактори (хормони, цитокини, витамини, растежни фактори и др.) и е наложително в близко бъдеще да се проведат задълбочени комплексни проучвания при всички ревматологични заболявания.

Остеокалцин (bone Gla protein) е един от основните маркери за костен метаболизъм, открит през 1975 г.[1]. Известен е също като bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein (BGLAP) и е неколагенов протеинов хормон, намиращ се в костите и в зъбния дентин. Синтезът му е в зависимост от нивото на витамин К. Съдържа GLA домени и е кодиран от гена BGLAP, като неговият рецептор е GPRC6A[2,3,4].

Остеокалцин е специфичен хормон, синтезиран от остеобластите, който след синтеза му постъпва в циркулацията и след неговата обмяната се излъчва чрез урината като amino-gamma glutamatic acid[5,6]. В костите той се свързва с хидроксиапатит и при наличие на калций се явява промотор на акумулацията на калций в костния матрикс[7], като по този начин регулира осификацията на костите.

Остеокалцинът влияе и на мастната обмяна като действа върху бета-клетките на панкреаса, стимулирайки ги да освобождават повече инсулин и върху мастните клетки, стимулирайки ги да синтезират хормона адипонектин, който повишава чувствителността на клетките към инсулин[8].

Влиянието на остеокалцина не се изчерпва единствено с действието му върху костния и мастния метаболизъм – той действа и върху миоцитите, помагайки им да утилизират енергийната си активност чрез действие върху цитоплазмени биохимични цикли и обмени и по този начин благоприятства увеличаване на физическия капацитет на организма.

Остеокалцин влияе и върху репродуктивната дейност на мъжете, стимулирайки биосинтеза на тестостерон от Лайдиговите клетки на тестисите и така променя мъжкия фертилитет[7,8].

Тъй като остеокалцин се синтезира от остеобласти, той се използва като маркер за процеса на костообразуване. Установено е, че по-високите серумни нива на остеокалцин добре корелират с увеличаването на костната минерална плътност по време на лечение на остеопороза. Нещо повече, различни автори препоръчват остеокалцин да се използва като предварителен биомаркер за ефективността на костообразуващата терапия[8,9]. В сегашния етап изследването на серумното ниво на остеокалцина се препоръчва при случаи на нарушения в развитието на костите, при съмнение за остеопороза и метастази[1,4,8].


Собствени резултати

Серумният остеокалцин е един от най-чувствителните маркери за обективизиране на костния синтез. Въпреки доказаните му многобройни действия неговото ниво не е проучено до момента в България при различни ревматологични заболявания, а това е наложително, за да се установи състоянието на костния търновер при болни с анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев), спондилоза и дифузна идиопатична скелетна хипер­остоза (DISH).

Целта на нашия екип бе да се изследва серумното ниво на остеокалцин при болни с активен анкилозиращ спондилит, спондилоза, подагра и DISH. Резултатите им да се сравнят с тези на здрави контроли, съобразени с изследваната група по пол и възраст, и да се потърсят корелационни зависимости между нивото на серум­ния остеокалцин и биохимичните показатели, свързани с костния метаболизъм.

Серумният остеокалцин бе­ше изследван при 23 болни с анкилозиращ спондилит, 50 със спондилоза, 7 с подагра и 55 с DISН, като резултатите са сравнени с дан­ните на 25 контролни здрави лица. За изследването на хормона е използван кит Human Osteocalcin Instant ELISA – BMS2020INST, Vienna, Austria. Определянето е извършвано чрез ензимно-свързан имуносорбентен „сандвич” метод, с кит на фирма eBioscience в Централната клинична лаболатория на УМБАЛ „Св. Георги“, гр. Пловдив. Отчитането на резултатите е чрез ЕLISA-reader (Sitio-Microplate reader, Seac, Itаlу), при λ 450 nm (референтни λ 620 nm). Строго са спазвани всички изисквания на производителя. Кръв на болните е вземана сутрин на гладно и след отделянето на серума той се съхранява във фризер на -20°С до изследването в серия.

При анализиране на резултатите се установи, че средните стойности на серумния остеокалцин на болните с анкилозиращ спондилит и подагра са по-високи в сравнение с резултатите на болни с DISH, без това да е достоверно (7.98±1.31 и 7.98±1.31 срещу 6.37±0.619 ng/ml, p>0.05), но са по-високи в сравнение с резултатите на здрави контроли (p<0.001).

Средните стойности на серумния остеокалцин при болни с DISH са повишени в сравнение с възрастните контроли (6.37 ng/ml срещу 1.78 ng/ml, p<0.001) и в сравнение с тези при болни със спондилоза (6.37 срещу 1.19 ng/ml, p<0.001).

Анализирането на индивидуалните стой­ности на изследвания серумен остеокалцин показва голямо разсейване на единични стойности. Съществуват пациенти, болни от анкилозиращ спондилит и DISH, които имат стойности значително над средните за групата (средна стойност на болни с DISH 6.37 ng/ml, получени резултати 23.90 ng/ml). Средните стойности на серумния остеокалцин нарастват с годините при болнитe с анкилозиращ спондилит и DISH с бързо темпо, докато при болните със спондилоза нарастването е по-бавно (установено чрез линеарен регресионен анализ, р<0.05).

Корелационните зависимости между стойностите на серумния остео­калцин при болните с анкилозиращ спондилит, спондилоза, подагра и DISH, и някои биохимични показатели доказаха достоверна статистическа зависимост между нивото му и серумните нива на калций, фосфор, алкална фосфатаза, показатели на белтъчната обмяна – урея, креатинин, пикочна киселина (р<0.05), но не с показатели за костния метаболизъм, включващи серумен остеопротегерин и серумен остеокластогенеза-стимулиращ фактор – s-RANKL (р>0.05).


Заключение

Литературните данни за значението на серумния остеокалцин показват ключовото значение на този маркер за оценка на костния метаболизъм при различни ревматологични заболявания – анкилозиращ спондилит, спондилоза, подагра и дифузна идиопотична хиперостоза[7,10-12]. Независимо от този факт при анкилозиращия спондилит и дифузната идиопатична скелетна хиперостоза (често срещани ревматологични заболявания и типични болестни единици с новообразувана кост и осификация на меки тъкани), този метаболизъм не е проучен. В достъпната ни литература намерихме едно съобщение на Krysturkova et al., 2006 г.[13], според което нивото на серумния остеокалцин при болни с DISH е достоверно по-високо при p<0.0005, сравнено със здрави контроли и еднакво ниво при болни с анкилозиращ спондилит. В публикацията се посочва, че нивото на костна алкална фосфатаза е по-високо при болни, които имат по-ниско ниво на серумния остеокалцин.

Серумният остеокалцин е един от най-чувствителните биохимични маркери за обективизиране на костния синтез[1,3,5,13]. Неговото проучване при ревматологично болни e наложително с оглед оценката на състоянието на костния им търновер и значението му за патогенезата и диагнозата на заболяванията.

На какво се дължи увеличаването на серумния остеокалцин при болни с анкилозиращ спондилит и дифузна идиопатична скелетна хиперостоза е трудно да се прецени. Хипотетично това може да е резултат на поредица от събития, в основата на които стои увредата на гръбначния стълб (остеопороза, компресионни фрактури, хиперинсулинемия при метаболитни заболявания и др.), при което се намалява здравината на прешлените и организмът по някакъв механизъм (най-вероятно невро-ендокринен-цитокинов) повишава синтеза на серумния остеокалцин от остеобластите, за да се формира протективно повече костно вещество и така организмът да се адаптира към новите промени. В подкрепа на тази хипотеза е становището на Khisla, 2001 г., според който «процесът на хиперостоза започва чрез миграция на остеобласти към тези места, при които настъпва формиране на нова кост“[14].

Изследването на серумния остеокалцин може да служи за ранна диагноза при пациенти с DISH, тъй като ние установихме, че при болни, които не покриват диагностичните критерии на Resnick и Mata за заболяването, сигнификантно са повишени стойностите в сравнение със стойностите на болните със спондилоза и анкилозиращ спондилит.

Получените резултати от проучването на костния метаболизъм при ревматологично болни са началото на ново разбиране на остеогенезата при хиперостозата. Това е само началото на множество мащабни изследвания. Процесът на костен метаболизъм е многостранен, многопластов, с участие на множество фактори (хормони, цитокини, витамини, растежни фактори и др.) и е наложително в близко бъдеще да се проведат задълбочени комплексни проучвания при всички ревматологични заболявания.
  

 
 
 
книгопис:
1.    Cantatore E., А. Corrado, М. Granko et al., „Osteocalcin synthesis by human osteoblast from normal and osteoarthritic bone after Vit D3 stimulation“. Clin Rheumat, 2004 г, 23, 420-429.
2.    Lumachi F, Camozzi V, Tombolan V, Luisetto G, "Bone mineral density, osteocalcin, and bone-specific alkaline phosphatase in patients with insulin-dependent diabetes mellitus". Annals of the New York Academy of Sciences. Sep 2009. 1173 Suppl 1: E64–7.
3.    Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M et al., "Serum osteocalcin/bone-specific alkaline phosphatase ratio is a predictor for the presence of vertebral fractures in men with type 2 diabetes, sep 2009, Calcified Tissue International. 85 (3): 228–34.
4.    Makita N, Suzuki M, Asami S et al.,"Two of four alternatively spliced isoforms of RUNX2 control osteocalcin gene expression in human osteoblast cells", Apr 2008, Gene. 413 (1-2): 8–17.
5.    Иконовова Кр. и Ан. Тончева, „Нови насоки в костната биология“, София, 2010 г.
6.    Kalichman L., E. Kobiliamnsky, „Radiographic hand osteoarthritis and serum levels of osteocalcin: cross-sectional study”, Rheumatology, 2010 г, 30 (8), 1131-1135.
7.    Lian J, C. Gunderberg, „Osteocalcin. Biochemical consideration and clinical application“, Clin Orthop Relat Res, 1988 г, 226, 267-291.
8.    Karsenty G, Oury F, "Regulation of male fertility by the bone-derived hormone osteocalcin", Jan 2014, Molecular and Cellular Endocrinology, 382 (1): 521-526.
9.    Bharadwaj S, Naidu A, Betageri G et al.,"Milk ribonuclease-enriched lactoferrin induces positive effects on bone turnover markers in postmenopausal women", Sept 2011, Osteoporosis International. 20 (9): 1603–11.
10.    Шейтанов Й., И. Шейтанов, „Системата RANK/ RANKL/ остеопротогерин – прогрес в изучаването на костната биология. Denosumab – нова възможност за лечение на остеопорозата“, Ревматология, 2010г, ХVІІІ, 3, 29-31.
11.    Leibbrendt A., J. Peninger, „RANKL/RANK os – key fаctors for osteoclast development and bone loss in arthropathies“. In book “Molecular mechnismus of arthropathies” ed, Carlos-Lopes L, Diaz-Peier, 2009 г, juen, 18.
12.    Kalichman L., E. Kobiliamnsky, „Radiographic hand osteoarthritis and serum levels of osteocalcin: cross-sectional study”, Rheumatology, 2010 г, 30 (8), 1131-1135.
13.    Krysturkova O., S. Forejtova, H. Holejova et al., „The role of osteoprotogerin in diffuse idiopathic skeletal hyperostosis and ankylosing spondylitis“, Ces Reimatol, 2006 г, 14 (2), 53-64.
14.    Khisla S. „Minireview: The OPG/RANKL/RANK system“, Endocrinol, 2001 г, 142, 28, 5050-5056.