Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2017

Имунен дефицит. Първична и вторична увреда на имунния отговор

виж като PDF
Текст A
д-р Виктория Върбанова
Отделение по Клинична хематология, МБАЛ „Сердика“, гр. София


Въведение и определение

Защитата на организма срещу постоянната атака на вируси, бактерии, протозои от екзогенната среда и срещу ендогенни туморни клетки се осъществява от четири главни компонента на имунната система: антитяло-медииран (В-клетъчен) имунитет, клетъчно-медииран (Т-клетъчен) имунитет, фагоцитоза и комплемент.

Всяко нарушение на имунната функция на организма, което е обусловено от количествен или качествен дефект на лимфоцитна функция се дефинира като имунен дефицит[1].

Недостатъчност на имунната система може да бъде първична (вродена) или придобита (вследствие на малнутриция, инфекция с вируса на СПИН, лечение с имуносупресивни или цитотоксични агенти, лъчелечение и др.), изолирана и засягаща един от компонентите на имунния отговор или комбиниран дефицит (Табл. 2)[2].

Таблица 1: Класификация на имунодефицитните нарушения

Антитяло (В-клетъчни) имунодефицитни нарушения

Свързана с Х-хромозомата хипогамаглобулинемия.

Преходна хипогамаглобулинемия в детството.

Чест, вариабилен, некласифицируем имунен дефицит (придобита хипогамаглобулинемия).

Имунен дефицит с хипер IgM.

Неутропения с хипогамаглобулинемия.

Липса на отговор към полизахариден антиген.

Селективен IgA дефицит.

Селективен IgM дефицит.

Селективен дефицит на IgG субкласове.

Вторичен В-клетъчен имунен дефицит, свързан с лекарства и състояния, при които се губи белтък.

Свързани с Х-хромозомата лимфопролиферативни неоплазии.

Клетъчни (Т-клетъчни) имунодефицитни нарушения

Вродена аплазия на тимуса (синдром на Di George).

Хронична кожно-лигавична кандидоза (със или без ендокринопатия).

Т-клетъчен дефицит, свързан с недостатъчност на фосфорилазата на пуриновите нуклеотиди.

Т-клетъчен дефицит, свързан с отсъствието на мембранен глюкопротеин.

Т-клетъчен дефицит, свързан с отсъствието на клас I или II МНС антигени или двата (синдром на голите лимфоцити).

Т-клетъчен рецепторен и сигнален дефицит.

Т-клетъчен дефицит свързан с недостатъчност на цитокини.

Комбинирани антитяло-медиирани (В-клетъчни) и клетъчно-медиирани (Т-клетъчни) имунодефицитни нарушения

Тежки комбинирани имунодефицитни болести (автозомно-рецисивни, свързани с Х-хромозомата, спорадични).

Клетъчен имунен дефицит със синтез на аномални имуноглобулини (синдром на Nezelof).

Имунен дефицит с атаксия-телеангиектазия.

Имунен дефицит с екзема и тромбоцитопения (синдром на Wiscott-Aldrich).

Имунен дефицит с тимом.

Имунен дефицит с нанизъм с къси крайници.

Имунен дефицит с недостатъчност на аденозин дезаминаза.

Имунен дефицит с недостатъчност на нуклеозид фосфорилаза.

Биотин-зависим множествен дефицит на карбоксилазата.

Реакция на присадката срещу приемателя (GvHD).

Синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН).

Фагоцитна дисфункция

Хронична грануломатоза.

Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефицит.

Дефицит на миелопероксидаза.

Chediak-Higashi синдром.

Синдром на Job.

Недостатъчност на туфтсин.

Синдром на ленивите левкоцити.

Повишен IgE, нарушен хемотаксис и рецидивиращи инфекции.

Имунен дефицит, свързан с дефекти на NK-клетките.

    

Първа клинична изява обикновено е повишена честота или тежест на инфекциите и инфекции с необичайни, относително авирулентни организми, като опортюнистични патогени или атенюирани вируси, използвани при ваксиниране. Симптомите и клиничната изява при имунния дефицит са свързани със степента на имунната недостатъчност и със системата, при която има функционална недостатъчност. Типовете инфекции, които възникват при суспектен за имунен дефицит пациент са насочващи за типа на имунната увреда (Табл. 2). Антитяло-свързаните имунодефицитни състояния, които са по-често срещани в сравнение с Т-клетъчните разстройства, най-често се характеризират с рецидивиращи пиогенни инфекции, особено с капсулирани бактерии, включващи синопулмоналния трак. Допълнително някои вродени имунодефицитни състояния влизат в синдромо-комплекса на вродените заболявания вследствие на ембриологични аномалии (напр. синдром на Di George).

Таблица 2: Клинични особености, свързани с типа имунен дефицит

Антитяло-медииран имунен дефицит: рецидивиращи бактериални инфекции: среден отит, пневмонии и др.

Клетъчно-медииран имунен дефицит: рецидивиращи и протрахирани гъбични, протозойни и вирусни инфекции.

Дефицит на фагоцитозата: системни инфекции, причинени от редки бактериални патогени с нормална или ниска вирулентност, повърхностни кожни инфекции или системни инфекции, причинени от пиогенни микроорганизми и др.

Признаци, свързани със специфични имунодефицитни заболявания

Атаксия

Телеангиектазия

Нанизъм с къси крайници

Хипоплазия на хрущялите и костите

Идиопатична ендокринопатия

Частичен албинизъм

Тромбоцитопения

Екзема

Тетания

   

Първичните имунни дефицити, които се изявяват клинично в детска възраст, са резултат от нарушения в развитието, узряването или функциите на лимфоцитите. С изключение на селективния имуноглобулин А (IgА) дефицит, който засяга приблизително 1:600 души, първичните имунодефицитни разстройства, дължащи се на наследени гени, възникват при приблизително 1:10 000 живородени и често, но не винаги се проявяват през първите 6 години от живота[3].

   
Диагностичен алгоритъм

Скрининг:

  • Пълна кръвна картина с диференциално броене на левкоцитите, определяне морфологията на полиморфонуклеарните левкоцити (телца на Howell-Jolly).
  • Количествено определяне нивото на имуноглобулините: IgG, IgA, IgM.
  • Количествено определяне на общи Т-клетки и Т-клетъчни субпопулации (Т-хелпери и Т-супресори), определяне на NK-клетки.
  • Скрининг за HIV носителство.
  • Количествено определяне на С3 и С4 компоненти на комплемента.

Специфични тестове:

  • Нива на специфични антитела при имунизация (Tetanus toxoid, diphtheria to­xoid, Haemophilus influenzae ty­pe b, pneu­mococcal capsular polysac­cha­ri­des).
  • Определяне титъра на изохемаглутенини: анти-А и анти-В (първично определяне функцията на IgM).
  • Кожни тестове за забавена свръхчувствителност (определяне на специфичните Т-клетки и възпалителен отговор към антигени).
  • Флоуцитометричен анализ на интрацелуларни цитокини и МНС експресия.
  • Флоуцитометричен анализ на експресията на CD11/CD18 (дефицит на полиморфонуклеарните левкоцити и макрофагите).
  • Количествено определяне на ензимната активност: аденозин деаминаза, нуклеозид фосфорилаза.
  • Dihydrorhodamine (DHR) флоуцитометрично измерване на респираторния „взрив“ (нитроблаутетразолиум редукционен тест, определяне на фагоцитната функция).
  • Протеинен и мутационен анализ: Jak3, ZAP-70, RAG1, RAG2 RFXANK и др.
  • Пропердин (при мъже с Neisseria инфекции).
  • Рентгенография на бял дроб, КАТ на черен дроб и слезка при показания.


Терапия

Неспецифична терапия

  • Антибиотична профилактика на инфекциозните усложнения.
  • Антимикотична терапия.

Специфична терапия

  • Заместителна терапия с интравенозни имуноглобулини (IVIG): показана е при пациенти с рецидивиращи инфекции и доказан дефицит на антитела. Заместителната терапия може да е животоспасяваща и да намали риска от повторни инфекциозни усложнения и белодробни усложнения. Обикновено на заместителна терапия подлежат пациенти с Х-свързана агамаглобулинемия, чест вариабилен имунен дефицит (придобита хипогамаглобулинемия), тежък комбиниран имунен дефицит, хипер IgM синдром и синдром на Wiskott-Aldrich. Заместителна терапия е индикирана при пациенти с доказан изолиран дефицит на субкласовете на IgG или ниско ниво на IgM само при липса на ефект от антибиотична профилактика на инфекциозните усложнения. Заместителна терапия с интравенозен IgG глобулин не е показана при пациенти с изолиран IgA дефицит поради повишен риск от образуване на anti-IgA антитела от IgE изотип и развитие на тежка или фатална анафилактична реакция при последващо въвеждане на IgA-съдържащи кръвни продукти. Дозиращият режим следва да осигури минимално ниво (измерени преди следващата инфузия) от поне 4-6 g/l. Препоръчителната начална доза е 0.4-0.8 g/kg телесно тегло (т.т.), последвана от 0.2 g/kg т.т. всеки три седмици. Интервалът на дозиране за постигане на постоянно ниво на IgG варира от 2 до 4 седмици[4].
  • Алогенна трансплантация на стволови клетки (ало-СКТ) от родствен или неродствен донор е опция за дефинитивна терапия при пациенти с вроден имунен дефицит[5-8], но поради високата (свързана с трансплантацията) смъртност и риска от развитие на тежка форма на реакция на присадката срещу приемателя, както и късните усложнения, асоциирани с терапевтичната процедура ало-СКТ, не е стандартна терапевтична процедура и се обсъжда при малък брой пациенти с Т-клетъчен имунен дефицит.
  • Експериментална терапия: генна терапия, инвитро модификация на клетъчната активност и др.[9].
     

 

 
  
книгопис:
1.    Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed. Cherchill Livingstone: Elsivier Press; 2008.
2.    Stites DP, Terr AT. Basic and Clinical Immunology 7th ed. Lebanon: Appletin & Lange; 1991:319.
3.    Smith CIE, Ochs HD, Puck JM: Genetically determined immunodeficiency diseases: A perspective. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, ed. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach, 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006:3.
4.    Имуновенин-Интактл КХП 2006
5.    Frank J, Pignata C, Panteleyev AA, et al: Exposing the human nude phenotype. Nature 1999; 398:473.
6.    Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, et al: Impact of donor type on outcome fo bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: Collaborative study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood 2001; 97:1598.
7.    Bertrand Y, Muller SM, Casanova JL, et al: Reticular dysgenesis: HLA non-identical bone marrow transplants in a series of 10 patients. Bone Marrow Transplant 2002; 29:759.
8.    Buckley RH: Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution. Annu Rev Immunol 2004; 22:625.
9.    Lai C-H, Chun HH, Nahas SA, et al: Correction of the ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci 2004; 1010:15676.