Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2017

Интрахепатална холестаза на бременността

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Диана Ганчева, дм
Клиника по хепатогастроентерология, УМБАЛ "Св. Марина", гр. Варна


Интрахепаталната холестаза на бременността (Intahepatic cholestasis of pregnancy – ICP) е чернодробно заболяване, уникално за бременността. Характеризира се със сърбеж, повишени равнища на серумните аминотрансферази и жлъчни киселини. Обикновено се проявява по време на втория или третия триместър на бременността и спонтанно се подобрява 2-3 седмици след раждането.

Епидемиология

Честотата на ICP варира в широки граници – от 0.5 до >20% между различните етнически групи и географско местоположение.

Честотата е била най-висока в Боливия и Чили преди няколко десетилетия (до 14% от всички бременности преди 1975 г.), но е намаляла значително през последните години на по-малко от 2% от всички раждания. В Скандинавските и Балтийските страни ICP се среща при 2% от всички бременности, докато в други региони на Европа, Азия, Северна Америка и Австралия честотата е по-малка от 1%. Докато честотата напоследък намалява в районите с преди висока честота, тя се увеличава в районите с ниско разпространение, възможно в резултат на увеличеното познание за болестта. ICP се среща по-често през зимните месеци в Чили и Скандинавия. ICP може да се повтори при последваща бременност. Бременните с фамилна анамнеза за ICP (чиито майка или сестра са имали холестаза) са с по-висок риск. В риск са и бременните с многоплодна бременност, няколко бременности, напреднала възраст на майката, както и наличие на епизоди на сърбеж при употреба на орални контрацептивни средства.


Етиология и патогенеза

Генетични и хормонални фактори, както и фактори на околната среда допринасят за развитието на това състояние. Мутации в хепатоцелуларния транспортер ABCB4 (MDR3), осигуряващ секрецията на фосфатидилхолина (лецитин) в жлъчката, се среща в около 15% от случаите с ICP. Мутации в ABCB11(BSEP) (АТФ-зависим транспортер на жлъчни киселини в лумена на жлъчното каналче – BSEP, Bile Salt Exporter Pump), ATPB8B1 (кодира протеина familial intrahepatic cholestasis type 1 – FIC1) или генът на фарнезоид Х рецептора (FXR) (ядрен рецептор, регулатор на жлъчно-киселинния синтез и транспорт в хепатоцита) са по-рядко срещани при пациентки с ICP.

Ролята на естрогените е ясно установена при ICP. Холестазата се появява най-често през третия триместър на бременността, когато нивата на естрогена достигат максимални стойности. ICP при многоплодна бременност е свързана с по-високите нива на естрогени, отколкото при едноплодна бременност. Прогестеронът и неговите метаболити вероятно също играят роля в патогенезата на ICP. Пациентки с ICP имат сигнификантно повишени нива на моно- и бисулфатните метаболити на прогестерона и повишено съотношение 3-α-хидроксилирани стероиди/3-β-хидро­ксилирани сте­роиди. Установено е in vitro, че функцията на основните хепатоцелуларни ABC транспортери (АТФ-свързана фамилия от мембранни транспортери, осигуряващи активния транспорт през каналикуларната мембрана – ABC транспортери) е нарушена на посттранскрипционно ниво от високите нива на естрогенните глюкурониди и прогестерона.

Сезонните вариации, непълен рецидив при последващи бременности, както и намаляването на честотата на ICP в регионите с висока честота във връзка с подобреното хранене, показват, че външните въздействия, като хранителни фактори и дефицит на селен, може да допринасят за ICP.


Клинична картина

Сърбежът е основният клиничен симптом на ICP в около 80% от случаите. Може да е лек и поносим, но може да е тежък и нарушава качеството на живот на пациентките. По-изразен е през нощта и нарушава съня. Локализиран е предимно по дланите и ходилата и няма специфични кожни лезии, освен следите от разчесване. Появява се през третия триместър, след 30-та гестационна седмица, но са описани случаи на по-ранна поява – през 6-та до 10-та седмица. Сърбежът изчезва спонтанно през първите дни след раждането.

Лека жълтеница, с леко до умерено повишен билирубин, може да се появи в около 10-15% от пациентките. ICP с иктер без сърбеж е много рядка. Жълтеницата се развива обикновено 1-4 седмици след появата на сърбежа, но понякога може да е първи симптом.

Може да се наблюдава субклинична стеаторея заедно с малабсорбция на мазнини, която може да доведе до дефицит на витамин К.

Честотата на образуване на жлъчни камъни и холецис­тит е по-висока при жени с анамнеза за ICP (както и при техни роднини от първа степен), отколкото в нормалната популация. Коремна болка, повишена температура и неразположение са необичайни симптоми.


Лабораторни показатели

Основните биохимични промени са повишените серумни жлъчни киселини (ЖК) и аминотрансферазна активност.

Повишените серумни ЖК може да бъде първо и единствено лабораторно отклонение и са над 10 µmol/L. Нивата може да са повишени 10-100 пъти над нормата и концентрация над 40 µmol/L е свързана с повече фетални усложнения. Нормалната концентрация на ЖК не изключва диагнозата. Освен това определянето на ЖК не е рутинен тест и не е наличен във всички центрове. Специфично за ICP е, че холевата киселина е повишена повече в сравнение с хенодезоксихолевата за разлика от нормалните бременни или небременните жени. Значително се повишава съотношението холева/хенодезоксихолева киселина.

Интерес представлява подгрупа от безсимптомни здрави бременни жени с ЖК над горната граница на нормата в края на бременността и с нормални чернодробни тестове, която е дефинирана като асимптомна хиперхоланемия на бременността.

Съставът на ЖК при жени с ICP е свързан с промяна в полза на по-хидрофобен характер, с по-високи нива от литохолева киселина и неконюгирани серумни ЖК, показвайки че тези промени могат да са допълнителен полезен параметър в диференциалната диагноза на ICP и асимптомната хиперхоланемия.

Серумните аминотрансферази са също повишени 2-10 пъти над нормата при 20-60% от пациентите със сърбеж.

Аланинаминотрансферазата (АЛАТ) е много чувствителен тест за диагнозата на ICP. Може да надвиши 1000 U/L в изключителни случаи, наподобявайки остър вирусен хепатит, който трябва да се изключи със съответните серологични тестове. Серумните ЖК и активността на АЛАТ намаляват бързо след раждането и по правило се връщат до нормата за няколко седмици.

Серумното ниво на гамаглутамилтрансферазата (ГГТ) е нормално или леко повишено в половината от пациентките, достигайки до 4 пъти над горната граница на нормата. Налице са данни, че повишените нива на ГГТ показват нарушена MDR3 функция, докато ГГТ е нормална в случаите на BSEP-свързани форми на естроген-асоциирана холестаза, аналогично на формите на прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC).

Нивото на алкалната фосфатаза (АФ) може да надвишава 7-10 пъти нормата. АФ се повишава през втория и третия триместър на бременността, главно в резултат на продукцията на плацентарния изоензим. Затова е трудно да се интерпретира и не е полезен тест в диагнозата на холестазата на бременността.

Протромбиновото време е нормално. Може да бъде удължено при развитие на дефицит на вит. К, който трябва да бъде лекуван преди раждането.


Диагноза

Диагнозата ICP се основава на наличието на сърбеж, появяващ се по време на бременността, който е свързан с повишени серумни аминотрансферази и/или ЖК, след изключване на други причини за абнормни чернодробни тес­тове. Симптомите и лабораторните отклонения спонтанно преминават след раждането. Чернодробна биопсия рядко е необходима за диагнозата на ICP. Когато се извърши, показва чиста холестаза, с жлъчни тромби (запушалки) в хепатоцитите и каналикулите.


Диференциална диагноза

Множество заболявания, протичащи със сърбеж, трябва да се имат предвид в диференциално-диагностично отношение (кожни заболявания, алергични реакции, бъбречни и хематологични заболявания).

ICP рядко може да е свързана с друго чернодробно заболяване, характерно за бременността, като хиперемезис гравидарум (в първия триместър), в третия триместър – с прееклампсия, остра чернодробна стеатоза на бременността, HELLP синдром (Hemolysis, Elevated Liver enzyme levels and Low Platelet count). Интеркурентни причини за чернодробна болест по време на бременност са остър вирусен хепатит, цитомегаловирусна инфекция, алкохолен хепатит, както и лекарствено чернодробно увреждане. Инфекция на пикочните пътища може да предизвика холестаза или да бъде свързана с ICP. Хроничното черно­дробно заболяване може да се влоши по време на бременността или да бъде установено за първи път през този период. Необходимо е изключване и на обтурационна холестаза по време на бременност.


Изход за майката

Прогнозата за майката е добра. Симптомите преминават бързо след раждането, заедно с нормализиране на чернодробните показатели. Холестазата се повтаря при следваща бременност в 45-70% от случаите. ICP не е противопоказание за приложението на орални контрацептивни средства, като това може да започне след нормализиране на чернодробните показатели. Персистирането на абнормни тестове налага обсъждане на друга подлежаща хронична чернодробна болест. По правило дългосрочната прог­ноза за майката е добра. Скорошни проучвания във Финландия и Швеция обаче намират, че пациентките с ICP имат значително увеличен риск за жлъчнокаменна болест, неалкохолна чернодробна цироза и хепатит С. Това подчертава важността от провеждане на серологични тестове за хепатит С при всички пациентки с ICP.


Изход за плода

Холестазата на бременността увеличава риска от преждевременно раждане (до 19-60%). Активното ръководене и индуциране на раждането поради риска от интраутеринна фетусна смърт може би са отговорни за по-високия процент недоносени. Други наблюдавани усложнения са наличие на мекониум в амниотичната течност (27%), брадикардия на плода (14%), смърт на плода (0.4-4.1%), които са свързани с нива на ЖК над 40 µmol/L. В патогенезата на усложненията на плода се обсъжда ролята на ЖК или техните токсични метаболити. ЖК индуцират контракции на хорионните съдове на плацентата, чувствителността на миометриума на здрави жени към окситоцина се повишава под действието на холевата киселина. Холевата киселина (при животни – агнета) стимулира мотилитета на дебелото черво, увеличавайки отделянето на мекониум в околоплодната течност. В проспективно проучване при пациентки с ICP и нива на ЖК над 40 µmol/L честотата на наличието на мекониум в околоплодната течност е била 44% в сравнение с 22% в групата с лека ICP.


Лечение

Основна цел на фармакологичното лечение е да се облекчат симптомите на майката и да се подобри изходът за плода.

Понастоящем хидрофилната урзодезоксихолева киселина (УДХК) е най-ефективното лечение на ICP и е препоръчвана като първа линия терапия на ICP.

УДХК е хидрофилна нетоксична ЖК, която присъства в човешката жлъчка в ниска концентрация от около 3% от общото количество жлъчни киселини. Тя е 7β-хидрокси епимер на първичната жлъчна киселина хенодезоксихолева киселина. УДХК протектира клетъчните мембрани срещу детергентния ефект на хидрофобните ЖК. Тя стимулира екскресията на токсичните ЖК. Намалява реабсорбцията на ЖК в дисталния отдел на илеума. Регулира анионния обмен и каналикуларния транспорт в черния дроб, което обяснява понижението на билирубина под нейно влияние. Притежава антиапоптозен, антифибротичен, антихолестатичен, имуномодулиращ, хипохолестеролемичен, холеретичен, хепатопротективен и литолитичен ефект. Този широк терапевтичен спектър я прави незаменимо средство в лечението на чернодробнитe заболявания, протичащи със или без холестаза.

Установено е значителното подобрение на сърбежа при ICP, както и намаляване активността на аминотрансферазите и нивата на ЖК на фона на лечение с УДХК в 67-80% от пациентките в сравнение с холестирамин и дексаметазон. Лечението с УДХК или S-аденозилметионин подобрява сърбежа, но комбинираната терапия в някои случаи може да засили техния ефект в сравнение на монотерапията с УДХК. УДХК е ефективна както при лека холестаза, така и при тежки форми на ICP. Терапията с УДХК е благоприятна за изхода на плода. УДХК, като хидрофилна ЖК, оказва хепатопротективен ефект и подобрява хепатобилиарния транспорт на ЖК, както и транспорта на ЖК през плацентата. Препоръчваната доза е 10-20 mg/kg дневно.

S-аденозилметионин (адеметионин) е по-малко ефективен от УДХК, но може да има допълнителен ефект. При липса на адекватно повлияване на сърбежа от стандартна УДХК терапия за няколко дни дозата ù може да се повиши до 25 mg/kg дневно или да се има предвид алтернативна терапия в комбинация с S-аденозилметионин или рифампицин. Адеметионинът може да понижи равнището на блирубина и да намали интензивността на сърбежа. Екзогенният адеметионин не е показал мутагенна активност in vitro и in vivo.

Приложението на високи дози от препарата при жени в последния триместър на бременността не е съпроводено с никакви странични ефекти. Заедно с това обаче експертите препоръчват в първия триместър да се назначава адеметионин само при наличие на абсолютни показания.

Лечението с дексаметазон (12 mg/дневно) подпомага зрелостта на феталния бял дроб, но е неефективен в редуциране на сърбежа и нивата на АЛАТ при ICP. Поради това този медикамент не е адекватна терапия на ICP.

Холестираминът, който намалява абсорбцията на ЖК в илеума и повишава тяхната фекална екскреция, също е използван при ICP.

Той е по-малко ефективен от УДХК в повлияване на сърбежа и подобряване на чернодробните тестове и е свързан с повече странични ефекти.

Витамин К в доза 10 mg/дн. трябва да се добави при наличие на удължено протромбиново време за намаляване на риска от кървене на майката, плода или новороденото.


Планиране на раждането

Препоръчва се раждане между 37-та и 38-та седмица. В ерата преди УДХК при тежките форми на ICP, раждане се е индуцирало дори през 36-та седмица след установяване на белодробна зрялост. Поради липса на консенсус, основан на доказателства, времето на раждане се обсъжда индивидуално.

В случаите на холестаза на бременността е необходимо тясно сътрудничество между акушер-гинеколози и гастроентеролози с оглед адекватна диагноза и терапевтично поведение.
  

  
  

   
книгопис:
1.    Ивашкин, В. Т., А. О. Буеверов. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, 2009, №5, 24-29.
2.    Кучерявый, Ю. А., С. В. Морозов. Гепатопротекторы: рациональные аспекты примемения. Москва, 2012.
3.    Bacq, Y., L. Sentilhes. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Diagnosis and Management. Clin. Liver Dis., 4, 2014, N 3, 58-61. Doi: 10.1002/cld.398.
4.    Cross Health Care Boundaries Maternity Clinical Guideline. NHSTrust, Nottingham University Hospital, March 2015.
5.    EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Cholestatic Liver Diseases. J. Hepatol., 51, 2009, N 2, 237-267.
6.    Kondrackiene, J., L. Kupcinskas. Liver disease in pregnancy: diagnosis and treatment. In: Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune. Falk Symposium 157, Oct. 2006, Ed. A. M. Diehl, N. Hayashi, M. P. Manns, T. Sauerbruch, 2007, Springer, 43-53.
7.    Nguyen, K. D., V. Sundaram, W.S. Ayoub. Atypical causes of cholestasis. Worlg J. Gastroenterol., 20, 2014, N 28, 9418-9426. Doi: 10.3748/wjg.v20.i28.9418.
8.    Obstetric cholestasis – Clinical guidelines for diagnosis and management. NHSTtust, Royal Cornwall Hospital, Feb 12, 2014.
9.    Pascual, M. J., M. A. Serrano, M. Y. El-Mir, R. I. R. Macias, F. Jimenez, J. J. G. Marin. Relationship between asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy and progesterone metabolism. Clin. Sci., 102, 2002, N 5, 587-593.
10.    Pauli-Magnus, C., P. J. Meier, B. Stieger. Genetic Determinants of Drug-induced Cholestasis and Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Semin. Liver Dis., 30, 2010, N 2, 147-159.
11.    Puls, T., U. Beuers. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007, 2:26. Doi: 10.1186/1750-1172-2-26.
12.    Ukomadu, C. Hepatic complications of pregnancy. In: Current Diagnosis & Treatment. Gastroenterology, Hepatology, & Endoscopy. Ed. H. J. Greenberger. 2nd ed. McGraw-Hill Companies, Inc., 2012, 105-110.