Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2017

Желязодефицитна анемия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Иванка Ненова, проф. д-р Жанет Грудева-Попова
МУ-Пловдив, Катедра по Клинична онкология


По данни на Световната здравна организация железен дефицит се среща при 30-40% от населението на индустриализираните държави[1]. Особено застрашени са деца, подраст­ващи, бременни и кърмещи жени. Желязодефицитната анемия и анемията при хронични болести са най-често срещаните хематологични заболявания.

Обичайните прояви при по-леките степени на анемия са отпадналост, сънливост, апатия, световъртеж, главоболие, учестен пулс или екстрасистолия при усилие. При хемоглобин под 80 G/l може да има тахикардия или аритмия, задух в покой, гръдна болка (ангина пекторис), синкоп, периферни отоци, съществен е рискът от миокарден инфаркт. Влошени са когнитивните (познавателни) функции и психоемоционалното състояние на пациентите, особено при деца и в напреднала възраст.

При бременни желязодефицитната анемия е честа и е свързана с повишен риск от преждевременно раждане, а в тежки случаи – повишена майчина и детска смъртност.

Анемията с абсолютен железен дефицит е последица на три основни фактора: повишена консумация, ограничено доставяне на желязо и хронична кръвозагуба или малабсорбция.


Обмяна на желязото

Желязото е важен олигоелемент. Необходим е за кислородния транспорт, тъканното дишане, синтез на ДНК/РНК, клетъчната пролиферация и диференциране, регулация на генната експресия. Регулиращите механизми в организма осигуряват баланс между чревната абсорбция, консумацията на желязо и запасите от него[4].

Желязото постъпва с храната. В проксималната част на дуоденума се резорбира, повърхността за резорбция е многократно увеличена от микровилите в апикалната част на ентероцитите, където нехемовото желязо се превръща от фери-Fe3+ във феро-Fe2+ форма и навлиза в абсорбтивните ентероцити с помощта на преносител (Divalent Metal ion Transporter – DMT1). Преминало в чревния епител, част от желязото се губи с излющването на старите ентероцити. Останалата част се изнася през мембраната на ентероцита в посока на кръвния ток с участието на друг транспортен белтък – феропортин. Изнесеното желязо се залавя от трансферина (Tf) – плазмения преносител на желязо, който го поддържа разтворимо в циркулацията и екстравазалното пространство и го доставя до бързо делящите се клетки. Нормалното насищане на Tf с желязо е около 30%. Когато Tf се насити, в плазмата остават железни йони, минават свободно в клетките (сърце и черен дроб), натрупват се интрацелуларно и ги увреждат.

Бързоделящите се клетки, като еритроидни предшественици, имат рецептори за трансферин (ТfR). Участъци от клетъчната мембрана, носещи комплекса Tf-ТfR1, се инвагинират и образуват покрити с клатрин ендозоми – рецептор-контролираната ендоцитоза на трансферина. Следва трансмембранният транспорт на комплекса Tf-ТfR1, освобождаване на желязото.

В еритроидните клетки желязото се използва за синтез на хем и трябва да преодолее митохондриалната мембрана. Това става с помощта на трансмембранен протеин, митоферин, който внася желязо в митохондриите.

Част от постъпилото в клетките желязо се съхранява в приемлива за клетките неактивна форма в интрацелуларния протеин феритин, който контролира освобождаването му при нужда. Феритинът е прекурсор на хемосидерина, който е по-богат на неизползваемо желязо. Хемосидеринът е хетерогенен агрегат от желязо и лизозомни компоненти.

Хепсидин – основен регулатор на обмяната на желязото

Хепсидинът е хормон, синтезиран от хепатоцитите[4]. За първи път е описан през 2001 г. от три независими лаборатории като синтезиран от черния дроб (“hep” = hepar) компонент на вродения имунитет с антимикробна активност (HAMP, Hepcidin AntiMicrobial Peptide).

Той потиска износa на желязо от дуоденалните ентероцити и от ретикуло-ендотелните макрофаги (депо на желязо), свързвайки се с разположения върху клетъчната повърхност протеин феропортин, осигуряващ транс­мембранния транспорт на желязото. Комплексът хепсидин-феропортин се интернализира в цитоплазмените лизозоми и се хидролизира. Премахвайки феропортина от плазмената мембрана, хепсидинът прекъсва износа на желязо от клетките. В резултат, абсорбираното желязо се задържа в чревния епител, рециклираното желязо от остарелите еритроцити се натрупва в макрофагите, а това в циркулацията намалява – настъпва хипоферемия.

Така антимикробният и острофазов протеин хепсидин се счита за основен негативен регулатор на желязната абсорбция и кинетика в организма. Доказан стимулатор на хепсидина е IL-6.

При кръвозагуба плазмената концентрация на хепсидин намалява бързо (регулатор е еритроферонът), а се повишава абсорбцията на желязо от храната, както и освобождаването му от депата.

Нормата му в серума е: мъже 29.0-254.0; жени 17.0-286 ng/ml.


Други фактори, поддържащи хомеостазата на желязото

Tрансферинът (Tf) е транспортен протеин за желязо в кръвта и екстрацелуларните течности. Има повишен афинитет към тривалентното желязо. Сатурацията му при обичайни условия е около 30%. Нормата на серумния трансферин е 2.0-4.0 g/l.

Разтворим трансферинов рецептор (sTfR). Разтворимият TfR «отразява» количеството на трансфериновите рецептори върху повърхността на костномозъчните еритробласти. Така повишеното sTfR отразява повишения брой на еритробластите и повишената нужда на еритропоезата от желязо. Нормата на разтворимия трансферинов рецептор е 1.0-2.9 µg/ml.

Феропортинът е единственият познат „клетъчен износител” на желязо Взаимодействието хепсидин-феропортин е критично за поддържане на нормална хомеостаза на желязо.

Феритин и серумен феритин. Феритинът е главно интрацелуларен протеин. Малка част от него се среща като серумен феритин. Ниво на серумен феритин над 1000 mg/L е индикатор за натоварване с желязо. Серумната норма е за мъже 16.0-323.0 и за жени 7.0-283 ng/ml.

Zinc Protoporphyrin (ZPP) е много информативен при дефицит на желязо, анемия при хронични заболявания, хронична оловна интоксикация. Той е ранен продукт в синтеза на хема. Може да се разглежда като индикатор за еритропоетично желязо. Серумна норма: 0-40 μg/dl.


Анемия с абсолютен железен дефицит

Желязодефицитната анемия в повечето случаи се представя като хипохромна, микроцитна анемия с класически биохимични отклонения  – намалени серумно желязо, феритин и трансферинова сатурация, което прави диагнозата относително категорична.

Показателите, които могат да се използват за диагностика, се разделят на:

  • Показатели за скрининг – хемоглобин, среден обем на еритроцити (mcV), хипохромия на еритроцити, серумно желязо, сатурация на трансферин, цинк протопорфирин (ZPP).
  • Дефинитивни показатели – за железните депа е феритин, за тъканното желязо е разтворимият трансферинов рецептор (sTfR).
    Според дефинициите на NCCN 2012 г.: абсолютен железен дефицит има при серумен феритин <30 µg/l и намален TSAT<15%.

При функционалния железен дефицит има TSAT<20% с нормален или повишен до 800 µg/l серумен феритин (NCCN 2012).


Анемия при хронични заболявания

Анемията при хронични заболявания (AХЗ) е често срещана в клиничната практика цитокин-медиирана анемия[5,6]. Среща се при възпалителни процеси с различна генеза: хронични инфекции, автоимунни заболявания, авансирали малигнени заболявания.

Характеризира се с хипоферемия при адекватни железни запаси в ретикуло-ендотелната система, т.е. касае се за функционален железен дефицит.

Основен патогенетичен механизъм е следният: засилен внос на желязо (активиран DMT1) и дефектен износ на желязо от макрофагите (супресия на феропортина), с резултат – ретенция на желязо в макрофагите. Така желязото се изтегля от циркулацията и от местата на еритропоеза към складирания резерв в ретикулоендотелната система.

Главна роля при този тип анемия играят цитокините: tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-6, които са с високи нива. Те стимулират продукцията на хепсидин и намаляват количеството на феропортин.

Откриването на хепсидина дава отговор на въпроса защо най-често тази анемия не се повлиява от феротерапия. Идеалният подход на този етап е лечението на основното заболяване.

За анемията при хронични болести е характерно още и увреждането на имунитета: желязото повлиява диференцирането на лимфоцитните клонове и имунния потенциал на макрофагите.

Въпреки че анемията при хронични заболявания има белези на железен дефицит, степента на анемията, хипо­хромията и микроцитозата рядко са така изявени, както при истинската желязодефицитна анемия. Характерна е редуцираната концентрация на трансферин поради ниска продукция.

За нуждите на практиката това състояние може да бъде оценено с изследване и на CRP, чието ниво корелира с нивото на IL-6.

В някои случаи на анемия при хронични заболявания преобладава железният дефицит, например при малигнени заболявания, усложнени с кръвозагуба. Тогава, понеже серумният феритин е острофазов протеин и може да бъде повишен, някои автори препоръчват да се оцени комбинацията от серумен феритин (може да е повишен), CRP, sTfR и хемоглобиново съдържание на ретикулоцитите, които показатели характеризират най-добре абсолютния железен дефицит.


Резистентна на лечение желязодефицитна анемия

Резистентност към лечение има при липса на отговор след лечение с поне 100 mg елементарно желязо дневно в продължение на 4-6 седмици[7]. При липса на яснота след стандартните диагностични процедури (конвенционални рентгенови и ендоскопски изследвания) трябва да се изключат целиакия, автоимунен атрофичен гастрит и инфекция с Helicobacter pylori (НР). Тази инфекция е съпроводена с нарушена абсорбция на желязото, допуска се и консумация на желязо от храната, както и окултно кървене. Железен дефицит и H. pylori инфекция са характерни за младата възрастова група, а при по-възрастните се развива дефицит на вит. В12, което дава основание да се подозира, че ранната инфекция постепенно се замества от автоимунна болест и деструкция на стомашната мукоза.

При 5-6% от случаите на неясна желязодефицитна анемия се доказва целиакия. Доказването ù изисква дистална дуоденална биопсия, anti-TTG IgA (Tissue Transglutaminase Antibody) и генетично изследване за HLA-DQ2 и -DQ8 генотип.

На последно място трябва да се мисли за наследствена рецесивна анемия, дефект в ген, кодиращ maltriptase-2, серин протеаза, която повишава отделянето на хепсидин и редуцира експресията на феропортин. Това води до малабсорбция на пероралното желязо. За разлика от придобитата анемия с абсолютен железен дефицит, тук серумните нива на хепсидин са неадекватно високи при много ниски серумни нива на желязо и ниска трансферинова сатурация, а феритинът е висок. Анемията е по-тежка в детска възраст.

За профилактика на желязодефицитни­те състояния се препоръчва дневен прием на 10-30 mg желязо, а за бременни жени след 3 л.м. – 60 mg. Лечението на желязодефицитната анемия включа подходяща диета; лечение с перорални железни препарати поне 3 месеца; при необходимост – парентерални (ве­­нозни) железни препарати[8,9]. Само при животозастрашаващи състояния (хемоглобин под 60 G/l, със заплашващи симптоми на сърдечна, коронарна или мозъчно-съдова недостатъчност) се прави трансфузия на еритроцитна маса.

Препоръчва се пероралният прием на железни препарати като по-физиологичен, безопасен и евтин. Двувалентните железни соли имат по-висока бионаличност в сравнение с тривалентните. Стандарт са препаратите на железен (феро) сулфат, други феро-препарати съдържат железен глюконат и фумарат. Има и форми с пролонгирано освобождаване (Tardiferron), които се понасят по-добре от стомашно-чревния тракт. Тривалентните железни препарати съдържат полималтозен комплекс.

В случаите, когато пероралният прием предизвика гастроинтестинални смущения, се обсъжда приложението на препарати за интравенозно приложение. Съвременните препарати (железен глюконат, карбомалтоза, глюконат-сукрозен железен комплекс) не предизвикват анафилактични реакции, но е необходимо внимателно мониториране, за да се избегне свръхнатоварване с желязо.

Лечението на анемия при хронични заболявания включва следните методи: трансфузия на еритроцитна маса при хемоглобин под 80 G/l; рекомбинантен еритропоетин при ендогенните еритропоетинови нива под 100 ng/ml; само в редки случаи комбиниране на феротерапия с еритропоетин.

При резистентна на лечение желязодефицитна анемия е възможна само частична корекция след по-продължителен перорален прием или венозни препарати. При HP инфекция се провежда ерадикация успоредно с феротерапия.

Има клинични изпитвания за въздействие върху хепсидиновия обменен път с лечебни цели посредством антагонисти на хепсидина при анемия с хронични заболявания[10].

И така, нерядко тази „класическа“ анемия, оказвайки се многолика, може да създаде предизвикателства пред лекарите. В трудни случаи е необходима специализирана консултация и подробни лабораторни изследвания.

  

   

    
книгопис:
1.    WHO 2001. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control A guide for programme managers.
2.    Powers JM, Buchanan GR. Diagnosis and management of iron deficiency anemia. Hematology/Oncology Clinics of North America 2014; 28(4):729-745.
3.    Hershko C, Ronson A, Souroujon M, et al. Mechanisms of iron regulation and of iron deficiency. European hematology Association 2007; Education Book –Hematology:1-8.
4.    Swinkels W, Fleming R. Hepcidin as a potential new biomarker for disorders of iron metabolism. Haematology 2009; 2:28-31.
5.    Theurl I, Aigner E, Theurl M, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009; 113(21):5277-86.
6.    Weiss G, Goodnough L. Anemia of Chronic Disease. N England J Medicine 2005; 352:1011-23.
7.    De Falco L, M.Sanchez, L.Silvestri et al. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica 2013;98,6,845-852.
8.    Santiago P. Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: A Clinical Overview. Scientific World Journal. 2012;2012:846824.
9.    Chaim H, C. Camaschella How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014; 123:326-333.
10.    Poli M, Asperti M, Ruzzenenti P et al. Hepcidin antagonists for potential treatments of disorders with hepcidin excess. Front Pharmacol. 2014; 28;5:86.