Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2017

Семейно планиране при родители с хронична възпалителна болест на червата, кърмене, ваксини и наблюдение на детето

виж като PDF
Текст A
Антония Атанасова1, Августина Георгиева1, Миглена Георгиева2
1Клиника по гастроентерология; 2Втора детска клиника; МУ „Проф. д-р П. Стоянов”, УМБАЛ „Св.Марина”, гр. Варна


Хроничните възпалителни заболявания на червата – болест на Крон (БК) и язвен колит (ЯК), засягат мъже и жени в детеродна възраст. Медицинските специалисти трябва да са готови за проблемите, свързани със семейното планиране, необходимостта от преоценка на лечението преди концепцията; да имат задълбочени познания за безопасност на основните групи медикаменти (аминосалицилати, антибиотици, кортикостероиди, имуносупресори, биологични медикаменти) по време на бременността, в периода на кърмене и влиянието на съответното лечение върху развитието на детето преди и след раждане, както и адаптирането на имунизационния календар.

  
Въведение

Хроничните възпалителни заболявания на червата (IBD) зачестяват в световен мащаб и у нас. Все по-често млади жени в детеродна възраст и мъже при добър контрол на болестта поставят въпроса за семейно планиране – какви са рисковете за тях и за детето както по време на бременността, така и в периода след раждането? Влиянието на язвения колит (ЯК) или болестта на Крон (БК) върху бременността е двупосочно и многопланово: от една страна, болестта влияние върху бременността и изхода . От друга страна, самата бременност оказва влияние върху прогресията и/или активността на IBD, и от трета страна, приеманите медикаменти и/или спирането им също променят хода на болестта, бременността и пуерпериума. От голямо значение е оценката на лечебната стратегия на родителя (майка или баща), който е с IBD преди концепцията, в периода на кърмене, адаптиране на имунизационния календар на детето според приеманите медикаменти по времена бременността и наблюдение на детето в периода след раждането. Много жени с IBD се страхуват да кърмят, тъй като са притеснени за ефекта на лекарствата, които приемат и отделянето им чрез кърмата. Системните наблюдения на специалистите показват, че жените с IBD са по-малко склонни да кърмят. Активирането на болестта след раждане най-често се свързва с преустановяване на лечението поради тези опасения. Едно канадско изследване установява, че жените нямат по-чести тласъци на заболяването, ако са кърмили[37]. Трябва да се изтъкне, че един от най-важните рискови фактори за неблагоприятен изход от бременността и активиране на заболяването се свързва с факта, че често пациентките и/или наблюдаващите ги лекари са склонни да преустановят някои или всички лекарства, приемани преди началото на бременността. Причините за това е страх от потенциален тератогенен ефект, непознаване ефекта на медикаментите върху развитието на бременността, плода и раждането. Спиране на лечението може да има пагубни последствия както за майката, така и за плода, особено ако се касае за пациентки с тежка активност на IBD. Оценката на въздействието на терапията по време на бременност е предизвикателство, тъй като са необходими голям брой пациенти за вписване на редки събития. От друга страна, да се рандомизират пациентки, за да се тества вредата от медикаменти, е неетично, а и самата бременност променя фармакокинетиката на лекарствата, което може да се отрази върху необходимите дози и измерването на серумните нива.


Основни групи медикаменти, въздействието им върху бременността и фертилитета на мъжа

Аминосалицилати. Не е установено, че сулфасалазинът и месалазинът повишават риска от вродени аномалии[8]. През май 2010 г. Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) издаде предупреждение за два медикамента (Asacol и Asacol HD), които имат специално покритие, съдържащо дибутилфталат (DBP). При животни (при прилагане на много високи дози) се наблюдават външни и скелетни малформации и нежелани ефекти върху мъжката полова система[13]. Затова днес Asacol е класиран в клас С медикаменти (Табл. 1), докато другите месалазини са оценени като клас В. Тези пациенти, които получават сулфасалазин, изискват допълнително заместване с фолиева киселина. Тъй като сулфасалазинът инхибира дихидрофолат редуктаза, което намалява депата на фолиева киселина в организ­ма. Суплиментацията с фолиева киселина доказано води до намаляване риска от palatum fissum и сърдечно- съдовата тератогенност[13]. Количест­вата на излъчване на аминосалициловите метаболити в кърмата е незначително и се счита, че рискът при кърмене е нисък[18]. При мъжете сулфасалазинът индуцира олигоспермия, намалена подвижност, абнормна морфология и функция на сперматозоидите, която може да доведе до безплодие в до 60% от мъжете.

Таблица 1: Категория на безопасност според FDA

Категория

Определение

А

Контролирани проучвания при бременни жени не са показали повишен риск от аномалии на плода, ако се прилага по време на първия триместър на бременността. Ако се използва това лекарство по време на бременност, възможността за увреждане на плода изглежда незначителна.

В

Проучвания върху репродукцията при животни не са успели да докажат риск за плода. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени или животински модели. Проучванията върху репродукцията са показали отрицателни ефекти (различни от намаляване на плодовитостта), но липсват адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Няма проучвания, които да са успели да докажат риск за плода по време на първия триместър на бременността.

C

Проучвания върху репродукцията при животни са показали неблагоприятен ефект върху плода, въпреки че не става дума за адекватни и добре контролирани проучвания. Липсват проучвания върху репродукцията на животни и няма адекватни и добре контролирани проучвания при хора.

D

Има доказателства за човешки фетален риск въз основа на нежелана реакция по данни от проучвания или маркетингов опит. Проучванията при хора са показали че потенциалните ползи от употребата на лекарството при бременни жени може да е приемливо, въпреки потенциалните рискове.

X

Проучванията при животни или хора са показали аномалии на плода и/или има налице положителни данни за фетален риск въз основа на докладите за странични ефекти или маркетингов опит. Рискът от употребата на лекарството при бременни жени несъмнено надвишава възможните ползи.

     

Механизмът, чрез който сулфасалазинът нарушава мъжкия фертилитет не е добре изяснен. Нарушена е матурацията на сперматозоидите. Счита се, че оксидативният стрес играе значима роля. Качествата на спермата се възстановяват до два месец след спирането на сулфасалазин. Препоръчва се да се премине на друг вид месалазин за контролиране на болестта[38].

Антибиотици. Въпреки че антибиотиците като клас не се препоръчват за индукция на ремисия при БК или ЯК, някои от тях (напр. хинолони и нитроимидазоли) често се използват при тласък на IBD. Те имат роля в лечението на септични усложнения, фистулизираща болест и предотвратяване следоперативния рецидив на БК (нитроимидазоли). Установено е, че краткосрочното приемане на метронидазол е безопасно по време на бременност, без да се увеличава тератогененият риск и е поставен в категория B за лекарства по време на бременност. Метронидазолът може да се открие в кърмата, но не изглежда да има ефект върху новороденото[26]. Независимо от това въздействието при дългосрочно излагане не е ясно и кърменето по време на лечение с метронидазол не се препоръчва. Хинолоните също са често използвани при пациенти с БК. Тъй като се свързват с костите и хрущялите, те представляват теоретичен риск за артропатии, въпреки че това не е доказано при хора. Те са оценени като категория C медикаменти[20]. Rifaximin е перорален антибиотик с минимално абсорбиране. Наскоро бе показано, че може да бъде ефикасен в индуцирането на ремисия при БК[29]. Клиничният опит с този медикамент е ограничен и въпреки че се смята за "несистемен" антибиотик, няма проучвания при животни или хора, които оценяват безопасността по време на бременност. Оценен е като клас С медикамент по време на бременност.

Кортикостероидите се използват често при пациентите с IBD, въпреки че продължителната им употреба е свързана с множество странични ефект. Повечето проучвания при хората сочат, че няма повишен риск от тератогенност[11]. Някои автори обаче са намерили възможна връзка с labium leporinum и palatum fissum[32]. Важно е да се подчертае, че дозата и продължителността на лечение с кортико­стероиди може да играе важна роля при оценка и разглеждане на риска от нежелани реакции. Проучванията при пациенти с ревматоиден артрит показват, че продължителното лечение и/или дози по-големи от 15 mg преднизон са свързани с вътрематочна инфекция и преждевременно раждане[25]. В едно проучване са включени бременни пациенти, приемащи перорално будезонид за БК. Нито една от 8-те пациентки не е имала усложнения или неблагоприятно развитие на плода, но са необходими по-големи проучвания по отношение на безопасността на будезонид[3]. Кортикостероидите са в категория С медикаменти, като ползите и рисковете от прилагането им трябва да бъдат оценени при всеки отделен случай като част от персонализираната медицина.

Изследвания при пациентки, получавали преднизон или преднизолон са установили, че концентрацията им в кърмата е ниска[4].

Като цяло майките могат да кърмят докато приемат тези лекарства.

Азатиоприн/6-меркаптопурин. 6-меркаптопурин (6-МР) и про-лекарството азатиоприн (AZA) често се използват самостоятелно или в комбинация за лечение на IBD[17]. Метаболизмът на 6-МР и AZA е сложен, като те могат да се метаболизират по различни пътища, като съществуват разлики и при отделните пациенти. При животни, които са получили парентерално AZA, повечето проучвания са намерили повишен риск за няколко малформации: palatum fissum, скелетните аномалии, намаляване размера на тимуса, малформации на лимбичната система, очни и урологични аномалии[22,28]. При тези изследвания използваните дози, както и начинът на приложение (интраперитонеално, подкожно) постига много по-високи концентрации на лекарството от тези, използвани при хора. В действителност повечето от данните за тиопурините по време на бременност са свързани с тяхната безопасност. Плацентарната концентрацията на AZA варира от 64-93% от нивото на кръвта на майката, а концентрацията във феталната кръв достига само 1-5% от съответни майчини нива в кръвта[22]. Повечето изследвания при хора не показват повишена честота на спонтанни аборти, вродени малформации, неоплазии или инфекции при приложение на AZA по време на бременност[35]. Други изследвания са показали повишен риск от вродени малформации, перинатална смъртност и преждевременно раждане при деца, родени от жени, изложени на 6-МР/AZA по време на бременност[23]. Едно проучване намира конкретна връзка между употребата на AZA в началото на бременността и сърдечни малформации (камерни/предсърдно-преградни дефекти)[7]. Допълнителният анализ показва, че много е вероятно тези неблагоприятни последствия да се дължат на активността на основното заболяване, а не са пряко отражение на ефекта на AZA или неговите метаболити. Като се има предвид тежестта на доказателства за тяхната безопасност и известните ефекти на активната болест върху изхода от бременността, настоящата препоръка е да се продължи 6-MP или AZA при опит за забременяване или след зачеването. Кърменето по време на прием на тио­пурини е друга спорна тема. Едно проучване от Дания с 8 пациентки установява, че екскрецията на 6-MP в кърмата е изключително ниска (<0.008 mg/kg телесно тегло/24 часа) и присъства само в рамките на първите 4 часа след приема на медикаменти[6].

Друго изследване от Австрия с 11 IBD пациенти установява, че поколението на пациентки, приемащи AZA, не е имало повишена честота на инфекции, в сравнение с тези, които не са били на такова лечение[2]. В същото проучване е установено, че няма разлика в общото развитие, броя хоспитализации или нормалното развитие на бебетата, кърмени докато майките им са приемали тиопурини[2]. Ензимната активност на тиопуринметилтрансферазата е по-висока при новородените в сравнение с възрастните.

Клиничното значение на този феномен все още не е изяснено. Настоящата препоръка е, че кърменето е с нисък риск при жени, приемащи тиопурини, но за да се намали допълнително експозицията на децата, трябва да се дава мляко, което е отделено 4 часа след приема на медикамента. Друг въпрос, който е обект на разискване, е използването на тиопурини от мъжете, които плануват бременност на партньорката си. Едно ретроспективно проучване, направено в САЩ, показа връзката между употребата на 6-MP от бащата в рамките на 3 месеца от зачеване и появата на вродени аномалии и спонтанен аборт[31]. Впоследствие големи проучвания, направени в Испания и в Германия, опровергаха тези първоначални констатации[14,36]. Азатиопринът не може да повлияе на мъжката плодовитост

Метотрексат. Неговият тератогенен ефект е добре известен дори при ниски дози. Пренаталната експозиция през първия триместър увеличава риска от: хидроцефалия, аненцефалия, черепна дизостоза, церебрални аномалии, дисморфични промени в лицето, скелетни малформации и дефекти в крайниците. В по-късните етапи на бременността, съществува риск от забавяне на растежа и функционални нарушения. Метотрексатът е от категория X медикаменти и не трябва да се използва от бременни или от жени, които обмислят зачеване. Най-честата препоръката е да има период от 3 месеца между последния прием на медикамента и концепцията.

Метотрексатът се отделя в майчиното мляко и не трябва да се използва по време на кърмене[1]. Както при AZA, съществуват опасения относно използването от мъже на метотрексат и риска от тератогенност за децата, родени от партньорките им. Към днешна дата няма доказателства за неблагоприятни резултати от бременността, възникнала от бащи, които са имали неотдавнашен прием на метотрексат. Някои автори са установили, че това може да доведе до обратима олигоспермия, но в повечето от тези проучвания има употреба и на други медикаменти[10]. С оглед на ограничената информация и теоретичния риск от сперматозоидни мутации се предполага, че периодът на „изчистване” на организма е 3 месеца преди да се опита зачеване.

Циклоспорин и такролимус. И двата медикамента са инхибитори на калциневрина и широко се прилагат, за да се избегне отхвърляне на транспланта. Те се използват при някои клинични случаи на IBD с изразена активност и липса на отговор на други имносупресори.

Циклоспоринът преминава през плацентата и има фетални циркулационни нива, които варират от 10 до 50% от нивата в майчината кръв. Няма проучвания, които са показали повишен риск от малформации, въпреки че някои автори, съобщават за ниско тегло при раждане. Мета-анализ на проучванията при трансплантирани пациентки не намира статистически значимо увеличение на тератогенността. При ЯК опитът е ограничен и се свежда до доклади за отделни случаи и едно ретроспективно проучване.

Циклоспоринът присъства в кръвообращението на плода по време на бременността в концентрации, подобни на тези при майката, и кърменето трябва да се избягва[9]. Такролимус може да бъде прилаган за затваряне на фистули при пациенти с БК. Също както и за циклоспорина, опитът е натрупан при пациенти след трансплантация. Наблюдението върху сто бременности не е показало по-лоши резултати като изход от бременността[15]. Установено е, че пренаталното и постнаталнаталното развитие, са подобни с тези на децата, родени от здрави майки. Използване на такролимус по време на бременността се свързва с хиперкалиемия при новороденото. Такролимус се открива в майчиното мляко, но в много ниски концентрации (0.06 μg/kg/дневно). Макар че няколко доклада са установили, че кърменето е безопасно, данните са оскъдни. Също така е важно да се спомене, че фармакокинетиката на такролимус по време на бременност се променя, с поява на повишена концентрация на несвързан такролимус[39].
Биологична терапия. Има голямо количество TNF и неговите рецептори в ендометриума, в децидуалната плацента и в плацентарната тъкан, като той изпълнява ключова роля в репродуктивната система. Установено е при животински модели, че TNF-α защитава ембрионите, изложени на тератогенен стрес. Обратно, има доказателства, че свръхекспресия на TNF (напр. при инфекция при майката) може да предизвика увреда на плацентата, загуба на фетуса, забавяне на растежа[33]. IgG се транспортира през плацентата като част от помощта, която оказва майката на имунната система на плода. Доказано е чрез серийни нива по време на бременност, че диаплацентарният транспорт на IgG се увеличава с гестационната възраст, като се започне с незначителни количества през първия триместър и се достигне до най-високия трансфер през третия триместър. IgG се транспортира от другата страна на човешката плацента чрез активен транспортен механизъм, медииран от фетални Fc рецептори, намиращи се в синцитиотрофобласта (Фиг. 1). И двата медикамента (инфликсимаб и адалимумаб) са открити в новородени с по-високи серумни нива, отколкото в периферната кръв на техните майки, и тези нива остават откриваеми за срок до 6 месеца след раждането. Друга серия от случаи установява, че когато анти-TNF медикаментът е спрян преди 30-та седмица от бременността, нива от медикамента са неоткриваеми при новороденото (но не и при майка)[17]. Експертите на Европейската Крон Колит организация (ЕССО) препоръчват приложението на последната доза на анти-TNF медикамента да се обмисли като се има предвид активността на заболяване на майката и преминаването на медикамента през плацентата. Ако се прецени, че е целесъобразно да се ограничи транспортирането на анти-TNF-медикамента към плода, то лекарството трябва да се преустанови около 24-та гестационна седмица.

Фигура 1: Механизъм на преминаване на IgG през плацентата

В момента приложението след 28-та седмица трябва да се сведе до минимум. Опасенията са, че експозицията на анти-TNF-α-медикамента ще промени узряването на вродената имунна система на бебето и наличието на тези антитела ще увеличат риска от малформации, инфекции и/или намаляване на отговора на ваксините. Поколението на животинските модели, които са получили анти-TNF-медикамент по време на бременността не развиват отклонения в развитието или съзряването на имунната система на децата[21].

Едно европейско наблюдателно проучване спрямо резултатите от бременността дели пациентките в три групи: 1-ва група с пряко излагане на инфликсимаб или адалимумаб (в рамките на 3 месеца преди зачеването и/или по време на бременността до втория триместър); 2-ра група с непряка експозиция (майката е получила анти-TNF преди бременността) и 3-та група, които не са били лекувани с анти TNF нито преди, нито по време на бременността. Не са открити никакви разлики в резултатите сред пациентките с IBD, независимо от анти-TNF-α експозицията[34]. Тези данни отново подкрепят факта, че самата болест и нейната активност (а не лечение) е основният фактор, отговорен за по-лошите резултати от изхода на бременността. Докладът от регистъра на Crohn’s Therapy, Resource, Evaluation and Assessment Tool (TREAT) показва, че в сравнение с данните от общото американско население, тези пациентки, които са били изложени на инфликсимаб по време на бременност имат подобен изход от бременността като останалото население. Актуални данни от този регистър показват, че сред живородените 92.4% са без дефекти и 90.2% нямат нежелани събития[19]. Друг регистър за бременност, IBD и изход от бременността (Pregnancy in IBD And Neonatal Outcomes – PIANO) провежда проспективно мултицентрично проучване с цел да се определи дали приложението на AZA/6-МР и/или анти-TNF-α по време на бременност влошава изхода от бременността[27]. В предварителен доклад авторите посочват, че няма повишен риск за вродени аномалии при приложението на тези медикаменти. Въпреки това децата, родени от жените, които са получавали комбинирана терапия с адалимумаб или инфликсимаб плюс 6-МР/AZA имат 35% (95% CI 10-80%) повишен риск от инфекция до 9-12 месечна възраст, в сравнение с тези, които са получавали монотерапия. Резултатите от развитието на децата (височина, тегло, физическо развитие) са сходни между групите, получавали монотерапия и комботерапия[27]. Има ограничена информация за това дали инфликсимаб или адалимумаб могат да се открият в кърмата. Посредством използване на различни методики са намерени откриваеми количества, макар и много ниски нива на медикаментите в кърмата. Не е ясно клиничното значение на антителата срещу моноклоналните лечебни антитела, които се откриват в млякото, тъй като при перорален прием те се разграждат в стомаха на бебето от стомашна киселина. В момента препоръката е, че кърменето е с нисък риск при употреба от страна на майката и на двата медикамента – инфликсимаб и адалимумаб. Няма доказателства, че инфликсимаб или адалимумаб могат да засегнат мъжката фертилност. Има проучване, направено сред 10 мъже, което установява, че след инфузия с инфликсимаб, подвижността на сперматозоидите и броят на нормалните овални форми намалява. Други изследвания са показали обратно подобрение в подвижността на сперматозоидите и тяхната виталност, което вероятно се дължи на намаление активността на заболяването[30]. Цертолизумаб пегол е хуманизирано моноклонално антитяло, Fab-фрагмент, свързан с полиетилен гликол (PEG) с активност срещу TNF. За разлика от инфликсимаб или адалимумаб, цертолизумаб пегол не притежава регион Fc, което теоретично възпрепятства транспорта през плацентата. Едно скорошно проучване разглежда нивата на лекарството при бебета, чиито майки, приемат лекарството. Авторите установяват, че нивата на цертолизумаб при кърмачета е под нивото на откриване. От 10 изследвани новородени всички са имали концентрации на цертолизумаб <2 μg/ml. Клиничният опит с цертолизумаб по време на бременност е ограничен до доклади за отделни случаи[24]. PIANO регистърът сочи, че използването на цертолизумаб пегол по време на бременността не е свързано с повишен риск от малформации или инфекции, дори когато е в комбинация с имуномодулатор[27]. Той не преминава през плацентата, както другите анти-TNF агенти и вероятно е безопасен за приложение по време на кърмене[37].

Natalizumab е хуманизирано моноклонално антитяло IgG4-α-4 интегрин, което води на постигане и поддържане на ремисия при пациенти с БК с високи нива на С-реактивен протеин. Поради повишения риск за развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, той е запазен за пациенти с умерена до тежка форма на БК, рефрактерни на други средства. FDA класира натализумаб по време на бременност с ниво на безопасност С. В животински модели натализумаб не води до увеличаване на риска от спонтанен аборт или тератогенност. При морски свинчета неговата употреба не влияе на плодовитостта на мъжките екземпляри, но може да намали честотата на бременностите при женските експериментални животни, третирани с много висока доза (30 mg/kg).

Основният опит при хора е при пациенти с множествена склероза. Германско проучване установи, че от 29 случая, 28 са здрави деца и само при едно дете се наблюдава малформация (хексадактилия)[12]. Няма опит с кърменето по време на приложението му.

На сегашния етап кърмене не се препоръчва[37]. Според препоръките на eкспертите от ЕCCO 5-ASA деривати, тиопурини, анти-TNF медикаменти и кортикостероиди имат нисък риск за кърмените бебета (Табл. 2 и 3)[37].

   
Таблица 2: Медикаменти и препоръки според FDA и ЕССО

Медикамент

Fda

Ecco

Данни

5-АСА

В

Безопасни

Няма повишен риск от лоши резултати от бременността.

Asacol и Asacol HD

С

 

Съдържат дибутилфталат – риск от урогенитални малформации.

Adalimumab и infliximab

В

Вероятно безопасни

Mинимален трансфер към плода през първия триместър, но висок трансфер през третия триместър. Повишен риск от неонатални инфекции при комбиниране с тиопурини.

Azathioprine/

6-mercaptopurine

D

Безопасен

Нисък риск.

Certolizumab pegol

В

 

Минимален трансфер към плода през цялата бременност.

Кортикостероиди

С

Безопасни

Възможна поява на labium leporinum и palatum fissum.

Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон са средства на избор.

Cyclosporine

С

Вероятно безопасен

Преминава през плацентата.

Няма данни за повишен риск от тератогенност.

Natalizumab

С

 

Много ограничен опит по време на бременността, но вероятно безопасен.

Metronidazole

В

Вероятно безопасен

Няма повишен риск от тератогенен ефект.

Methotrexate

Х

Противопоказан

Абсолютни контраиндикации.

Трябва да се спре поне 3 месеца преди концепцията.

Хинолони

С

Вероятно безопасни

Теоретичен риск за артропатии, но не са доказани при хора.

Вероятно безопасни.

Tacrolimus

С

 

Няма тератогенност, но използването му по време на бременност може да даде хиперкалиемия при новороденото.

Benzodiazepines

D

 

Мидазолам може да се използва, но трябва да се избягва.

Да се прилагат други алтернативи за седация.

Fentanyl

С

 

Има съобщения за токсичност на плода. Би трябвало се избягва.

Propofol

В

 

Безопасен. Средство на избор.

Да се прилага от опитен анестезиолог.

Meperidine

В

 

Няма данни за тератогенност.

   
Таблица 3: 3 МедикаментА и препоръки за кърмене

Медикамент

Препоръки ЗА Кърмене

5-АСА

Отделянето на метаболити на аминосалицилатите е незначително, и се счита има нисък риск при кърмене.

Adalimumab и infliximab

Може да се открият в кърмата в незначителни количест­ва. Кърменето е с нисък риск при използване от майките.

Azathioprine/

6-mercaptopurine

Незначителни количества, ако се измерва 4 часа след поглъщане.

Certolizumab pegol

Вероятно безопасно е да се използва по време на кърмене.

Кортикостероиди

Нивата в кърмата са много ниски.

Cyclosporine

Кърменето трябва да се избягва, тъй като се открива в млякото и може да попадне в новородено.

Natalizumab

Няма данни, в момента не се препоръчва кърмене.

Metronidazole

Може да се открие в кърмата. Резултатите от дългосрочната експозиция не са ясни. Кърменето не се препоръчва.

Methotrexate

Преминава в кърмата и не би трябвало да се използва по време на кърмене.

Квинолони

Ограничени данни, вероятно е безопасно, но резултатите от дългосрочната експозиция са неизвестни.

Tacrolimus

Открива се в кърмата в много ниска концентрация, вероятно е безопасен.

  
Прилагането на живи ваксини при новороденото заслужава специално внимание. Могат да бъдат открити нива на инфликсимаб и адалимумаб в бебето до 6 месеца след раждането. Използването на живи ваксини (Bacillus Calmette-Guérin – BCG), ваксините срещу ротавирус, паротит, морбили, ру­беола, варицела зостер, полиомиелит са противопоказани в този период от време. Има описан случай от Англия на здраво бебе, което е било изложено на инфликсимаб in utero и не е кърмено. Получава BCG ваксина на 3-месечна възраст и на 4, 5 месеца развива дисеминирана форма на туберкулоза, която завършва летално[5].


Проследяване на времето на бременността

Уместно е мониториране на всеки 8-12 седмици на пациентките, които приемат AZA или анти-TNF с лабораторни тестове. Ако е възможно, трябва да се спре анти-TNF-медикаментът преди 20-та седмица. Желателно е да се обсъди начин на раждане: секцио при анално засягане при БК или IPAA пауч. При активация на болестта би следвало да се прилагат интравенозно стероиди и анти-TNF медикаменти. Ако усложненията изискват използването на антибиотици, за предпочитане е да се прилага amoxicilline с клавуланова киселина.


Проследяване след раждане

Необходимо е да се обсъди с пациентката дали и кога някои лекарства трябва да бъдат рестартирани, като се внимава за релапс в седмиците след раждане. Задължително би следвало да се обсъди кърменето. В днешно време е желателно да се работи в екип с педиатър не само при вътреутробно излагане на TNF инхибитори, като се обсъдят възможните последици при ваксинации на новороденото и се изготви промяна в графика за извършване на имунизациите, като част от персонализираната медицина.


Заключение

Основното послание към пациенти с IBD е, че те могат да имат деца, но бременността трябва да се планира внимателно, след като се постигне адекватен контрол на болестта. Жените трябва да знаят, че лечението с помощта на утвърдени лекарства с нисък риск трябва да продължи и по време на бременността, за да се предотврати активиране на болестта, което би могло да навреди както на бременната, така и на нейното дете. Уместно е грижите преди концепцията, по време на цялата бременност, както и след раждането да са от екип: гастроентеролог, детски гастроентеролог, акушер-гинеколог, които да наблюдават бременната и нейното дете.

  

 

   

книгопис:
1.    American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:776–89.
2.    Angelberger S, Reinisch W, Messerschmidt A, et al. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding. Journal of Crohn’s and Colitis 2011;5:95–100.
3.    Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Issa M, et al. Budesonide induction and maintenance therapy for Crohn’s disease during pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases 2009;15:25–8.
4.    Beitins IZ, Bayard F, Ances IG, Kowarski A, Migeon CJ. The transplacental passage of prednisone and prednisolone in pregnancy near term. Journal of Pediatrics 1972;81:936–45.
5.    Cheent K, Nolan J, Shariq S, Kiho L, Pal A, Arnold J. Case report: fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn’s disease. Journal of Crohn’s and Colitis 2010;4:603–5.
6.    Christensen LA, Dahlerup JF, Nielsen MJ, Fallingborg JF, Schmiegelow K.Azathioprine treatment during lactation. Alimentary Pharmacology and Therapeutics2008;28:1209–13.
7.    Cleary BJ, Kдllйn B. Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology 2009;85:647–54.
8.    Diav-Citrin O, Park YH, Veerasuntharam G, et al. The safety of mesalamine in human pregnancy: a prospective controlled cohort study. Gastroenterology 1998;114:23–8.
9.    Flechner SM, Katz AR, Rogers AJ, Van Buren C, Kahan BD. The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. American Journal of Kidney Diseases 1985;5:60–3.
10.    French AE, Koren G. Motherisk team: effect of methotrexate on male fertility. Canadian Family Physician 2003;49:577–8.
11.    Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reproductive Toxicology 2004;18:93–101.
12.    Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Multiple Sclerosis Journal 2011;17:958–63.
13.    Hernаndez-Diaz S, Mitchell AA, Kelley KE, Calafat AM, Hauser R. Medications as a potential source of exposure to phthalates in the US population. Environmental Health Perspectives 2009;117:185–9.
14.    Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer C. Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine. Reproductive Toxicology 2012;34:364–9.
15.    Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, Gadgil SD, Hagiwara D. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation 2000;70:1718–21.
16.    Kane S, Ford J, Cohen R, Wagner C. Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn’s disease before and after delivery. Journal of Clinical Gastroenterology 2009;43:613–6.
17.    Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, Ullman TA, Talley NJ, Moayyedi P. Efficacy of immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 2011;106:630–42.
18.    Klotz U, Harings-Kaim A. Negligible excretion of 5-aminosalicylic acid in breast milk. Lancet 1993;342:618–9.
19.    Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn’s disease: more than 5 years of follow-up in the TREATTM registry. American Journal of Gastroenterology 2012;107:1409–22.
20.    Loebstein R, Addis A, Ho E, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998;42:1336–9.
21.    Martin P, Cornacoff J, Treacy G, et al. Effects of administration of a monoclonal antibody against mouse tumor necrosis factor alpha during pregnancy and lactation on the pre- and postnatal development of the mouse immune system. International Journal of Toxicology 2008;27:341–7.
22.    Matalon ST, Ornoy A, Lishner M. Review of the potential effects of three commonly used antineoplastic and immunosuppressive drugs (cyclophosphamide, azathioprine, doxorubicin on the embryo and placenta).Reproductive Toxicology 2004;18:219–30.
23.    Nirgеrd B, Pedersen L, Fonager K, Rasmussen SN, Sorensen HT. Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a population-based cohort study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2003;17:827–34.
24.    Oussalah A, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Certolizumab use in pregnancy. Gut 2009;58:608.
25.    Оstensen M, Firger F. Management of RA medications in pregnant patients. Nature Reviews Rheumatology 2009;5:382–90.
26.    Passmore CM, McElnay JC, Rainey EA, D’Arcy PF. Metronidazole excretion in human milk and its effect on the suckling neonate. British Journal of Clinical Pharmacology 1988;26:45–51.
27.    PIANO: a 1000 patient prospective registry of pregnancy outcomes in women with IBD exposed to immunomodulators and biologic therapy 2012;1.
28.    Polifka JE, Friedman JM. Teratogen update: azathioprine and 6- mercaptopurine. Teratology 2002;65:240–61.
29.    Prantera C, Lochs H, Grimaldi M, Danese S, Scribano ML, Gionchetti P. Rifaximin-extended intestinal release induces remission in patients with moderately active Crohn’s disease. Gastroenterology 2012;142, 473–81.e 4.
30.    Puchner R, Danninger K, Puchner A, Pieringer H. Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathersexposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clinical and Experimental Rheumatology 2012;30:765–7.
31.    Rajapakse RO, Korelitz BI, Zlatanic J, Baiocco PJ, Gleim GW. Outcome of pregnancies when fathers are treated with 6-mercaptopurine for inflammatory bowel disease. American Journal of Gastroenterology 2000;95: 684–8.
32.    Rodriguez Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case–control study. Teratology 1998;58:2–5.
33.    Salminen A, Paananen R, Vuolteenaho R, et al. Maternal endotoxin-induced preterm birth in mice: fetal responses in toll-like receptors, collectins, and cytokines. Pediatric Research 2008;63:280–6.
34.    Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Outcome of pregnancy in women with inflammatory bowel disease treated with antitumor necrosis factor therapy. Inflammatory Bowel Diseases 2011;17:1846–54.
35.    Shim L, Eslick GD, Simring AA, Murray H, Weltman MD. The effects of azathioprine on birth outcomes in women with inflammatory bowel disease (IBD). Journal of Crohn’s and Colitis 2011;5:234–8.
36.    Teruel C, Romбn AL-S, Bermejo F, et al. Outcomes of pregnancies fathered by inflammatory bowel disease patients exposed to thiopurines. American Journal of Gastroenterology 2010;105:2003–8.
37.    van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, Kolacek S, Juillerat P, Mulders AG, Pedersen N, Selinger C, Sebastian S, Sturm A, Zelinkova Z, Magro F; European Crohn’s and Colitis Organization. J Crohns Colitis. 2015 Feb;9(2):107-24. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflammatory bowel disease.
38.    Zelissen PM, van Hattum J, Poen H, Scholten P, Gerritse R, Velde te ER. Influence of salazosulphapyridine and 5-aminosalicylic acid on seminal qualities and male sex hormones. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1988;23:1100–4.
39.    Zheng S, Easterling TR, Umans JG, et al. Pharmacokinetics of tacrolimus during pregnancy. Therapeutic Drug Monitoring 2012;34:660–70.