Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2017

Съвременни акценти върху диагнозата и лечението на най-честите алергични болести

виж като PDF
Текст A
доц. д-р В. Цветкова, дм
УМБАЛ "Д-р Георги Странски", гр. Плевен


Под термина „алергия” понастоящем се разбира повишена чувствителност на имунната система обикновено към безвредни субстанции от околната среда. Клинично тази свръхчувствителност се проявява под формата на алергичен ринит, конюнктивит, бронхиална астма, уртикария, оток на кожата и гастроинтестинални прояви. Животозастрашаваща проява на алергията е системната реакция – анафилактичен шок.

През 2011 г. световната алергологична организация „бие камбаната”, че алергичните болести се увеличават в световен мащаб с безпрецедентна сложност и тежест. Алергичните болести засягат над 1 млрд. хора на планетата. През 2050 г. се очаква засегнатите да достигнат 4 млрд., явление със значителен ефект върху икономиките на държавите чрез по-високи разходи за здравеопазване, намалена производителност, отсъствие от училище или работа. В следващите години последователно бяха публикувани световен атлас по Алергология (2013), световен атлас по Аст­ма (2014) и световен атлас по Алергичен ринит и Хроничен риносинуит (2015). Целта на публикуваните документи е повишаване осведомеността на хората относно глобалната епидемия от алергични болести и тяхната тежест, осъзнаване необходимостта да се признаят като основен проблем в националните здравни стратегии. Подчертава се важността на ранната диагностика и лечение на атопиите и позиционирането им като приоритет в областта на научните изследвания и иновативни решения за цялостен терапевтичен подход.


Алергичен ринит

Една от най-честите алергични болес­ти е алергичен ринит (АР), засягащ повече от 30% от човешката популация с подчертано социално значение. Причините за широкото разпространение не са напълно изяснени. Лечението на болестта в Европа се оценява над 150 млрд. евро годишно. Първото клинично описание на сенна хрема е направено от John Bostock през 1819 г., когато в Англия са диагностицирани 28 пациенти с оплаквания, отговарящи на днешното описание на болестта.

Съвременното схващане за АР го определя като възпалително IgE медиирано заболяване на носната лигавица в резултат на алергичен имунен отговор към инхалаторни алергени при предварително сенсибилизирани индивиди. Най-честите клинични симптоми се групират в две групи: Специфични – назална конгестия, ринорея, сърбеж в носа и/или очите, кихане; и Неспецифични – умора, нарушена концентрация, намалена работоспособност.

Високите концентрации на алергени във въздуха, замърсяване, престой на закрито, диетични фактори и пушене, оказват съществено влияние за отключване симптомите на болестта. Диагнозата се поставя предимно чрез доказване на сенсибилизация с кожно-алергични тестове след подробна анамнеза, необходима за разграничаването на АР от различните форми на неалергичен ринит. Изследванията за визуализиране на носните кухини с риноскопия и ендоскопия предо­ставят допълнителна информация. Цитологично изследване, определяне на медиатори в назален смив, провокационни тестове със специфични алергени и риноманометрия допълнително допринасят за диагнозата. Класическият подход за лечение на АР включва т.нар. контролиращи медикаменти чрез назални КС, системни и локални Н1 блокери, комбинация от назален кортикостероид и назален антихистамин, левкотриен рецепторни антагонисти. Симптомите се облекчават с орални или назални деконгестанти и антихолинергични медикаменти. Интересен вариантен подход предоставят нефармакологичните методи на лечение с изотоничен или хипертоничен назален спрей, термална вода и микроцелулозен прах с цел овлажняване на носната лигавица и намаляване на възпалението. Към групата на немедикаментозно лечение се отнася Ринолайт-светлинна терапия с имуносупресивно действие чрез локална и системна имуномодулация. Използването на акупунктура е с неясен механизъм. Предимство на алтернативните методи е ограниченият брой или никакви странични ефекти. Терапията с тях обаче се нуждае от допълнителни проучвания и оценка в бъдещето.

Съвременното лечение на АР включва и т.нар. специфични (алрегенни ваксини, имунотерапия) и неспецифични (омализумаб) анти-IgE медикаменти. За разлика от алерген-специфичната имунотерапия, анти-IgE лечението вероятно не модифицира болестта. Проучвания върху анти-IL4, IL-5 и IL-13 биха разширили патогенетичния подход, използвайки актуалните таргетни терапии в много области на медицината в сегашно време.


Бронхиална астма

Терминът “астма” е с гръцки произход – „aazein”, използван за първи път от от Aretæus the Cappadocian преди 2000 г. Разпространението е епидемично. По данни на СЗО в световен мащаб болестта засяга между 100-150 млн. души. През последните 20 год. особено внимание се отделя на детската астма. Особеностите при диагнозата, клиничните прояви и лечението при децата се определят от спецификата на отделните възрастови групи. Колкото е по-малко детето, толкова е по-ограничена информацията за ефективността и безопасността на лечението. Липсва стандартизиран терапевтичен подход, насочен към ефикасност и безопасност на лечението. Обичайно медикаментозното поведение е като при възрастните с израстването на децата. Установява се, че експозицията на тютюнев дим през бременността е риск за персис­тираща астма. Ранният контакт с Rhinovirus и RSV оказва влияние върху протичането на болестта, а контак­тът с битови алергени и сенсибилизация в детската възраст са причина за нарушение на белодробната функция. При новородените, бебета и малки деца, първият епизод на свиркащо дишане вероятно трудно се различава от остър бронхиолит или вирусна инфекция и често не се дължи на астма. В тази възраст „вирус индуцирано свиркащо дишане” е по-често поставяна диагноза. Следователно лечението с инхалаторни кортикостероиди показва по-ниска ефективност в сравнение с ефекта при по-големи деца. Бронхиалната астма при възрастни се характеризира с персистиращо възпаление на бронхите (често резистентно на КС лечение), бронхиална хиперреактивност и ремоделиране. Сложна мрежа от молекули, вариращи при един и същ пациент и между двама пациенти, налага разработване на т.нар. „endotype” специфични диагностични тестове и терапевтични стратегии, основани на механизъм на действие. Класификация на астмата по ендотипове систематизира и обяснява наблюдаваните различия едновременно в клиничните изяви и терапевтичния отговор. Една от тези класификации диференцира астматичните ендотипове по следния начин: възпалителни, ремоделиращи, фармакогенетични, епигенетични, инфекциозни и неврологични. Актуален подход за диагноза на астмата е определяне на т.нар. биомаркери. В исторически план биомаркерите за алергия и в частност за БА са характеризирани предимно по кръвен път. Установяването им в определени клетки или на мястото на възпаление са проучени наскоро и предизвикват все по-голям интерес. До този момент са открити над 161 биологични маркери за аст­ма с различен произход: епителен, от инфилтрат, смесен, клетъчно-повърхностни върху имунни клетки – еозинофили, неутрофили, базофили, мастоцити, макрофаги, T и B клетки, фиброцити, филагрин, IL-33. Различните молекулни модели служат като предиктори на т.нар. биологично лечение. Астма, атопичен дерматит и други алергични болести всъщност са комплексни синдроми, включващи различни ендотипове, и клетъчните и молекулярни патофизиологични механизми са хетерогенни. Обяснението за неуспеха на някои клинични проучвания не е взето под внимание ендотипа. Определянето на ендотипа и откриването на специфичния биомаркер, свързан с него, е изключително важно.

Цел на лечението на БА е контрол над протичането на болестта. Лошият контрол често се дължи на възпаление на дисталните отдели на бронхите или неконтролирани съпътстващи заболявания. Съвременните терапевтични стратегии включват използване на контролиращи и облекчаващи медикаменти и т.нар. таргетирана терапия. Биологичното лечение е идеално за бъдещето на персонализираната медицина. Лекарствата от тази група са синтезирани от живи организми – Mabs (моноклонални антитела). За разлика от химически съединения и малки молекули, които наричаме агонисти или антагонисти, биологичният агент свързва специфичен фактор: цитокин или рецептор. Идеалната ситуация за таргетираната терапия е приложима за астма и за конкретния пациент. Медикаменти, разработени срещу еозинофили – mepolizumab, reslizumab, benralizumab, не намират широко приложение. Анти-IL-4 и анти-IL-13: lebrikizumab, tralokinumab, dupilumab, рitrakinra не са доказали своята ефективност. Omalizumab е единственият регистриран биологичен препарат за алергична аст­ма в България. Основни фармакологични ефекти са понижаване нивата на общите IgE и експресията на FcεR1 рецептора върху базофили, мастоцити и кожни дендритни клетки.


Атопичен дерматит

АД обикновено предхожда останалите атопични болести и се приема като причина за атопичния марш. Дефект в бариерната функция на епитела в следствие на генна мутация позволява навлизането на алергени и микроорганизми в епитела, иницииране на възпалителен процес, активиране на кератиноцити. Установява се, че хистаминът подтиска диференциацията на епидермалните кератиноцити чрез намаляване експресията на „свързващите протеини”. Имунно възпаление и освобождаване на медиатори причинява вторично увреждане на кожната бариера. Съвременни изследвания доказват въздействие на медиатори с дермален произход върху бронхиалния епител с последващо бронхиално възпаление. Като пример TSLP (thymic stromal limphopoetin) е цитокин, произведен от епителните клетки, стимулиращ Тh2, Тh17 и Ео възпаление. В патофизиологичен аспект се установява изтъняване на епидермиса и роговия слой. На мястото на атопичните лезии се наблюдава повишена експресия на IL-33, активиращ ILCs, NKTs, базофили и мастоцити. Лечението на АД има за цел преминаване от стратегия “избягване” към “индукция” на толеранс. Класическата терапия включва емолиенти, съдържащи урея и локални кортикостероиди. Към тях се присъединява актуалната група на калциневриновите инхибитори (ЛТА). Левкотриеновите антагонисти намаляват субстанция Р и подтискат калциневрина, отговорен за активацията на провъзпалителни цитокини. Обичайно ЛТА се прикрепват към Т-лимфоцитите в епидермиса и не проникват в дермалния слой на кожата. Полезният ефект се изразява в понижаване на сърбежа, намаляване употребата и системна резорбция на локални КС. Първична профилактика с пробиотици и вит. А в неонаталния период се оказват неуспешни. Ефектът на вит. Д се изучава. Модерен и успешен е подходът с таргетирана терапия – Omalizumab, анти-IL4 и/или анти-IL13.


Уртикария и ангиоедем

Хроничната уртикария (ХУ) е мастоцит зависима болест представяща се с обриви и/или ангиоедем. В някои случаи при пациенти с хронична спонтанна уртикария болестта е „самолимитираща” или се представя с нарушен автоимунитет. В литературата се обсъждат като причина различни коагулационни и психосоциални фактори. Епидемиологично проучване сред китайска популация установява корелация на ХУ с автоимунитет и консумация на алкохол. Съвременното лечение се базира основно на неседиращи Н1 блокери – ефективни при спонтанни индуцирани форми, понякога в по-високи дози от препоръчаните (четирикратно). В някои Европейски страни Omalizumab е одобрен през 2014 г. като втора линия терапия, ефективен при случаи на папуло-еритемни реакции, индуцирани от PAF, независими от мастоцитна дегранулация.


Медикаментозна алергия

Реакциите на свръхчувствителност засягат 10% от общата популация и 15% от всички странични действия към медикаменти. МА е имунно медиирана свръхчувствителност с участие на специфични имуноглобулини или Т-лимфоцити. Като бързи реакции се определят клинични симптоми <1 час след прием на медикамент с прояви на: уртикария, ангиоедем, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, бронхоспазъм, анафилаксия, гастроинтестинални симптоми.

Късни реакции >1 час до няколко дни след лечение с определен медикамент и предимно кожни симптоми: уртикария, erythema fix, васкулит, Токсична епидермална некролиза, синдром на Стивън Джонсън, DRESS синдром.

Реакции с късно начало > няколко дни до седмици след прием на медикамент с хетерогенни клинични прояви, ангажиращи изолиран орган или няколко системи (мултиорганно засягане).

Оценката на пациенти е сложен процес, тъй като in vivo тестовете отнемат време и могат да бъдат потенциално опасни, особено провокационните. Наличните in vitro методи могат да бъдат класифицирани в две основни групи: тези, които помагат да се характеризира активната фаза на реакцията и тези, които помагат за идентифициране на причинителя. Не биха могли да се използват за оценка на всички видове медикаментозни реакции. Тъй като по-голямата част от лекарствените алергени не се доказват с кожни тестове, важно е разработването на специфични реагенти особено свързани с две нови таргетни групи: пациенти на химиотерапия или лекувани с моноклонални антитела.

Базофил активационен тест (БАТ) предоставя in vitro доказателства за IgE сенсибилизация чрез експресия на CD63 и CD203 маркери в присъствие на лекарствени причинители, напр. общи анестетици, химиотерапевтици и др. Интересен е серумният тест за хистаминолиберация от базофили и определяне нивата на триптаза, корелиращи със степента на лекарствена свръхчувствителност.

Т-клетъчно медиирани медикаментозни реакции се доказват с patch тест, lymphocyte transformation tests (LTT) и маркери на възпаление granzyme B и granulysin.

Лечението на лекарствено предизвикана анафилаксия трябва да се провежда бързо и правилно, в съответствие с международните консенсуси, а медикаментът незабавно се спира. В останалите случаи е важна оценката – риск/полза, ако рискът от продължаване прилагане на лекарството надхвърля ползите. Окончателната диагноза позволява индивидуални профилактични стъпки: писмен документ, посочващ лекарството, електронно медицинско досие, списък с възможни алтернативи. Премедикацията с КС и АХ при прилагане на йодконтрастни вещества, лекарства за химиотерапия, анестетици и миорелаксанти е полезна стратегия за превенция на МА.
   

Нерешени клинични проблеми, свързани с МА

Недостатъчни епидемиологични проучвания върху фактори, честота и рискове за отделните лекарства.

Необходимост от нови диагностични методи за доказване на остри медикаментозни алергии с кожна изява.

Предвиждане и справяне с медикаментозни реакции, засягащи черен дроб, бели дробове, бъбреци и костен мозък.


Хранителна алергия

Значителната хетерогенност на клинични симптоми е предизвикателство за диагноза и лечение на ХА. Технологичният напредък прави възможно разкриването на молекулярните механизми на ХА, фено- и ендотипизиране на болестта и намиране на прецизно лечение. Болестта засяга бебешка, ранна детска и зряла възраст. Генетични мутации, генни вариации или епигенетични промени се свързват с ранно начало на хранителните алергии. Tрег. и Th1 лимфоцити се приемат като биомаркери, които биха предсказали хода на заболяването. Над 170 храни се свързват с ХА, най-чести от които: мляко, яйца, пшеница, риба, миди, фъстъци, соя, черупчести плодове. Диагнозата включва анамнеза със задълбочено проучване на хранителния статус особено при децата и свързаните атопични болести-атопична екзема, ринит и астма. Кожно-алергични тестове и определяне на специфични IgE в серум със стандартизирани алергени са рутинна практика, но оралните провокационни тестове (ОПТ) са златният стандарт за диагноза на ХА. Преди провеждането им се прилага елиминационна диета за 2-4 седмици. Фазата на избягване се последва от повторно въвеждане на елиминираната храна и орална провокация. ОПТ се използват за потвърж­даване на диагнозата, проследяване и мониториране на болестта, или установяване на т.нар. толерантност към определена храна. Използват се открити или “слепи” методи, единични или двойно-слепи. В много случаи откритият метод с подозирана храна недвусмислено доказва хранителна алергия. Двойнослепите плацебо-контролирани методики се считат за златен стандарт. Храната и плацебо при изследването са сензитивно неразличими. ОПТ се прекратява при клинична изява на алергична реакция или прием на последна доза без клинични симптоми. Обещаващи диагностични методи са т.нар. молекулярни, компонентни диагностични тестове (CRD), определяне на специфични IgE срещу индивидуални алергенни молекули от храни или синтетични линейни пептиди от хранителни алергени – мляко, фъстъци, яйца, скариди. Базофил-активационият тест, подобно при МА, е обещаваща методика.

Ключов момент в лечението са диетичните ограничения за елиминиране на хранителните алергени, виновни за симптомите, съобразени с индивидуалните хранителни нужди. Не бива да се забравя фактът, че значителна част от храните съдържат протеини, които биха предизвикали анафилаксия. Оценка на риска от системни реакции е от решаващо значение за лечение на пациенти с ХА.

 
   
   

    
книгопис:
1.    Precision medicine in allergic disease-food allergy, drug allergy, and anaphylaxis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Muraro A, Lemanske RF Jr, Castells M, Torres MJ, et all. Allergy. 2017 Jan 25. doi: 10.1111/all.13132.
2.    EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. A. Muraro, T. Werfel, K. Hoffmann-Sommergruber, G. Roberts, K. Beyer, et all. Allergy. 2014 Aug;69(8):1008-25.
3.    Current and future biomarkers in allergic asthma. U. M. Zissler, J. Esser-von Bieren, C. A. Jakwerth, A. M. Chaker, & C. B. Schmidt-Weber. Allergy 2016; 71: 475–494.