Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2017

Деснокамерна дисфункция при сърдечна недостатъчност със запазена систолна функция

виж като PDF
Текст A
Лили Владимирова, Кирил Карамфилов, Добрин Василев
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, МУ София


Сърдечната недостатъчност (СН) със запазена фракция на изтласкване (СНЗФИ) е проблем с нарастващо значение за съвременната медицинска практика[1,2]. За разлика от СН с намалена фракция на изтласкване (СННФИ) терапевтичните възможности при нея все още са силно ограничени.

Според ръководството за лечение на сърдечна недостатъчност на Европейското кардиологично дружество, публикувано през 2016 г., дефиницията на СНЗФИ включва симптоми със/без белези на СН при левокамерна (ЛК) фракция на изтласкване (ФИ) ≥50%, повишени нива на натрийуретични пептиди (brain natriuretic peptide, BNP>35 pg/mL и/или NT-proBNP>125 pg/mL) и един от следващите допълнителни критерии: структурна сърдечна болест (ЛК хипертрофия и/или левопредсърдна дилатация), диастолна дисфункция. При диагностични проблеми (тест с натоварване или инвазивна хемодинамична оценка на налягането на ЛК пълнене) може да бъде необходимо за потвърждаване на диагнозата. Авторите признават, че диагнозата на СНЗФИ представя повече предизвикателства от тази на СННФИ[2].

Първичната патофизиологична аб­нор­м­ност е нарушеното ЛК пълнене в резултат на нарушена релаксация[3], като повишеното ЛК теледиастолно налягане (ТДН) и левопредсърдно (ЛП) налягане водят до белодробна венозна хипертония, повишена белодробна артериална резистентност и пулмонална хипертония (ПХ)[4]. Дефиницията на ПХ е средно налягане в белодробната артерия (СрНБА) ≥25 mmHg, измерено при дясна сърдечна катетеризация[5]. Въпреки това с цел скрининг широко се използва ехокардиография.

Съвременни проучвания показват, че ПХ и деснокамерната (ДК) дисфункция са от критична важност в рамките на синдрома на СНЗФИ[6,7]. Честотата на съпътстващата ДК дисфункция варира в широки граници – от 4 до 48% в различни проучвания[8,9]. ДК дисфункцията се свързва предимно с развитието на ПХ[8,9], но ДК ремоделирането може да се наблюдава и при състояния, независими от пулмоналните налягания, като миокардна дисфункция, исхемия, неврохормонална активация[10]. В някои проучвания ДК дисфункцията представлява лош прогностичен фактор[6,11,12].

В съвременен мета-анализ, включващ 34 проучвания с 4 835 пациенти, се изследва честотата на ДК дисфункцията при СНЗФИ. Включени са пациенти с физикални белези и/или симптоми на СН и хоспитализация в рамките на 12 месеца при нормална или леко редуцирана ФИ ≥45%. Критериите включват и поне един от следните показатели: значимо структурно сърдечно заболяване, ЛК диастолна дисфункция, повишено налягане на ЛК пълнене при хемодинамични тестове. ДК дисфункцията се дефинира като промяна в ДК площ в систола и диастола (RV fractional area change, FAC) <35%, систолно изместване на трикуспидалния клапен пръстен (tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) <16 mm или систолна скорост на трикуспидалния пръстен (s‘<9.5 cm/s)[13]. ПХ се приема при СрНБА ≥25 mmHg, при липса на инвазивно измерено налягане – при систолно налягане в белодробната артерия (СНБА) ≥35 mmHg при ехокардиография[14].

Средната честота на ДК дисфункцията, дефинирана според TAPSE, е 31%, като честотата на TAPSE <16 mm варира между 26% и 49%. Средната стойност на FAC е 45.6% и честотата на ДК дисфункцията според FAC е 18%, като FAC е <35% в 4% до 33%. Средната стойност на s’ е 11.3 cm/s, а при 26.6% от случаите се установява ДК дисфункция според този критерий. При 70% от пациентите в анализираната популация се установява СрНБА ≥25 mmHg (включени в мета-анализа са две проучвания), а честотата на СНБА ≥35 mmHg е 53% в десетте проучвания, основани на ехографски критерии. Установява се корелация на ДК дисфункцията с ПХ, намалена ФИ, предсърдно мъждене (ПМ), мъжки пол, по-тежка ЛК диастолна дисфункция, коронарна артериална болест, по-висок индекс на телесна маса[13].

Прогностичната стойност на TAPSE е проучена в 6 проучвания, на FAC в 3 проучвания, а тази на s’ не е включена в тези данни. Hazard ratio (HR) за отношението на TAPSE към смъртността е 1.26 за намаляване с 5 mm (95% доверителен интервал (confidence interval, CI) 1.16–1.38, p<0.0001), а на хоспитализациите за СН е 1.38 (95% CI 1.21–1.58, p<0.0001). HR за FAC по отношение смъртността е 1.16 за намаляване с 5% (95% CI 1.08–1.24, p<0.0001), а по отношение на хоспитализацията за СН е 1.09 (95% CI 1.00–1.19, p=0.07). HR за смъртност е 1.26 за 5 mmHg повишение в СрНБА (95% CI 1.15–1.38, р<0.0001) и 1.15 (95% CI 1.12–1.18, р<0.0001) за 5 mmHg повишение в СНБА. По отношение на хоспитализациите за СН, HR е 1.13 за 5 mmHg повишение в СНБА (95% CI 1.09–1.17, p<0.0001)[13].

В този системен анализ на ДК дисфункцията и ПХ при СНЗФИ честотата на ДК дисфункцията варира в зависимост от използвания метод – 28% според TAPSE, 18% според FAC и 26.6% според s’, при честота на ПХ 68%, оценена според СрПАН и СПАН. Както ДК дисфункцията, така и ПХ имат прогностична стойност при СНЗФИ[13]. ДК дисфункцията е диагностицирана преобладаващо на базата на ехокардиографски критерии, предимно TAPSE и FAC, като в това проучване честотата е различна на базата на двата критерия[13]. Като възможен механизъм авторите предлагат различните компенсаторни контрактилни механизми, които двата показателя отразяват при сложната ДК геометрия. При повишено следнатоварване ДК акцелерира трансверзалната си контракция, което би довело до промяна предимно на FAC, съответно на намаленото лонгитудинално скъсяване, отразено от TAPSE[15]. Тоест ДК функцията може да бъде надценена, използвайки TAPSE, и подценена чрез FAC. От значение е и промяната в ръководствата на граничните стойности за тези показатели, което също би променило интерпретацията им[14-16], както и необходимостта от оптимален акустичен прозорец.

В проучване на Guazziи сътр. се оценява съотношението на TAPSE и СНДК за оценка на взаимодействието на ДК и белодробната артерия (БА), идентифициране на специфични клинични фенотипове и прогнозата при пациентите със СНЗФИ[17]. Изследователите показват, че пациентите, които се намират в групата с най-ниско съотношение TAPSE/СНДК, имат най-висока вероятност за симптоматика на СН и най-лоша прогноза. От друга страна, това съотношение има ограничена корелация със съотношението между телесистолния еластанс (Ееs), като показател, независим от пред- и следнатоварване, и корелиращ с ДК контрактилитета и белодробния артериален еластанс (Ea) – Ees/Еа[18]. TAPSE, като стойност, е резултат и на транслационни движения и вероятно ДК стрейнът би бил предпочитан маркер за оценка на ДК дисфункцията[19]. Прогностичната стойност на ДК s’ при СНЗФИ все още е неизвестна, а данните от магнитно-резонансната томография (МРТ) все още са недостатъчни.

ДК дисфункцията при СН се описва предимно при покой, но в последните години се показва, че въпреки ДК систолната и диастолна функция може да бъде запазена в покой, пациентите със СНЗФИ може да имат нарушен ДК резерв при натоварване, подобно на ЛК механика[20]. Вероятно ДК дисфункцията при СНЗФИ протича паралелно на ЛК нарушенията във функцията в ранните стадии, а не е само резултат на влошаване на СН[20].

СНЗФИ е хетерогенен синдром с висока заболеваемост и смъртност, но проведените до момента проучвания не са показали предимства на определени терапевтични подходи, вероятно поради това че не са насочени към определени фенотипове. В проучване, проведено чрез сърдечна катетеризация при 12% от пациентите със СНЗФИ и ПХ, се установява комбинирана пре- и посткапилярна ПХ, дефинирана като повишен диастолен градиент на налягането (градиент между диастолното налягане в БА и пулмокапилярното налягане (ПКН) и повишеното белодробно съдово съпротивление (БСС). Изолираната посткапилярна ПХ при СН се характеризира с пасивно повишаване на налягането без значима белодробна вазоконстрикция или ремоделиране на малките по калибър белодробни артерии. Поради липса на прекапилярен компонент повишеното БАН е пропорционално на повишаването на левостранните налягания на пълнене и се нормализира напълно при понижаването им. На този етап диастолният белодробен градиент и БСС са нормални. При комбинираната пре- и посткапилярна ПХ насложената прекапилярна компонента повишава БАН диспропорционално на левостранните налягания на пълнене и не се нормализира при острото им понижаване[21].

Хемодинамичните характеристики на пациентите с комбинирана ПХ са подобни на тези с пулмонална артериална хипертония (ПАХ) със сходно повишаване на СНБА и намален сърдечен дебит, но при по-високо ПКН (което по дефиниция е ≥15 mmHg) и по-ниско БСС[11]. При комбинирана ПХ за разлика от изолирана посткапилярна ПХ се установява нарушено взаимодействие на ДК и БА и има по-лоша прогноза[17]. Пациентите с комбинирана ПХ имат същите рискови фактори, както и всички останали пациенти със СНЗФИ[17], но вероятно допълнителен прекапилярен компонент служи като медиатор на функционалните и органичните промени в артериалните съдове[22]. При пациентите със СН и високо БАН съществува разлика в транспулмоналното освобождаване на cGMP, в сравнение с тези с ниско БАН[23], както и нарушена активност на NO като медиатор на прекапилярна ПХ[24].

В групата на терапиите, които не са показали предимства, влизат: минералкортикоидните рецепторни антагонисти, като спиронолактон – терапията с него в проучването TOPCAT не доведе до намаляване на сърдечносъдовата смъртност, ресусцитиран сърдечен арест или хоспитализация за лечение на сърдечна недостатъчност[25]; верисигуат – разтворим стимулатор на гуанилат циклазата, при който не се установява значима промяна в първичните крайни точки – NT-proBNP и левопредсърден обем при лечение за 12 седмици в проучването фаза IISOCRATES-PRESERVED[26]. В ход e проучване със сакубитрил/валсартан (неприлизин/ангиотензин рецепторен инхибитор) проучване фаза III PARAGON, регистриран за лечение при пациентите със СН и ЛК систолна дисфункция[2,27].

Лечението на ПХ при СНЗФИ следва подходите, които вече са установени при ПАХ, но на настоящия етап не са установени клинични ползи. Отговорът към тази терапия вероятно би изисквал прецизна оценка на хемодинамичните фактори и индивидуализиран подход. Проведени са проучвания при пациенти с ПХ при СНЗФИ с медикаменти, прилагани за лечение на ПАХ. В DILATE-1 не се установява сигнификантно понижение на СрНБА при приложение на риосигуат – разтворим гуанилат циклазен стимулатор, показал ефект при ПАХ и хронична тромбоемболична ПХ[28]. Проучване със силденафил, инхибитор на фосфодиестераза-5, одобрен за лечение на ПАХ, също не показва значима промяна в хемодинамичните показатели и физическия капацитет в някои популации[29]. От друга страна, в едноцентрово проучване при пациенти със СНЗФИ, но водеща комбинирана пре- и посткапилярна ПХ, лечението със силденафил е довело до сигнификантно понижаване на 12-ти месец на систолното, диастолно и средно пулмонално налягане – за СПАН (средно понижаване с -18.2±2.4 mmHg, р<0.01), БСС (понижаване с 69±18%, р<0.01) и пулмокапилярното налягане (понижаване с 15.7±3.1%, р<0.01), ДП налягане (понижение с 59.0±7.8%, р<0.01), ДК ТДН (понижение с 55.0±10%, р<0.01), както и повишаване на TAPSE (повишаване с 68.0±18.0%, р<0.01) и средното систолично изтласкване на ДК (повишаване с 16.0±8.0%) – промени, отразяващи ДК след натоварване[30]. Тоест инхибирането на разграждането на cGMP чрез силденафил при СНЗФИ води до белодробна вазодилатация и подобряване на ДК хемодинамиката. Очакват се резултатите от мултицентровото проучване фаза II MELODY-I, оценяващо безопасността и ефективността на ендотелин рецепторния антагонист маситентан при пациенти с комбинирана пре- и пост­капилярна ПХ[31].

Така СНЗФИ започва като ЛК диастолна дисфункция, но в определена точка от своя ход се превръща в ДК заболяване. Първична връзка между тези две страни на сърцето е развитието на белодробна вазоконстрикция, ПХ, ДК обременяване и дисфункция. Дали повишаването на БСС може да бъде предот­вратено чрез лечение остава неизяснено. Съществува несъответствие между медицинската необходимост от лечение на ПХ и ДК дисфункция при СНЗФИ и липсата на точни научни данни. Класификационна схема, насочена към различните хемодинамични профили при СНЗФИ, е необходима, за да се насочат диагностичните и терапевтични стратегии.

  

  

  
книгопис:
1.    Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer Eet al. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011;13:18–28.
2.    2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure of the European Society of Cardiology (ESC)European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200.
3.    Kawaguchi M, Hay I, Fetics B et al. Combinedventricular systolic and arterial stiffening inpatients with heart failure and preserved ejectionfraction: implications for systolic and diastolicreserve limitations. Circulation 2003;107:714–20.
4.    Guazzi M. Pulmonary hypertension in heartfailure preserved ejection fraction: prevalence,pathophysiology, and clinical perspectives. CircHeart Fail 2014;7:367–77.
5.    2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37:67–119.
6.    Mohammed SF, Hussain I, AbouEzzeddine OF, et al. Right ventricular function in heart failure with preserved ejection fraction: a communitybased study. Circulation 2014;130:2310–20.
7.    Guazzi M, Bandera F, Pelissero G, et al. Tricuspid annular plane systolic excursion and pulmonary arterial systolic pressure relationship in heart failure: an index of right ventricular contractile function and prognosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H1373–81.
8.    Chatterjee NA, Steiner J, Lewis GD. It is time to look at heart failure with preserved ejection fraction from the right side. Circulation 2014;130:2272–2277.
9.    Zakeri R, Mohammed SF. Epidemiology of right ventricular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Curr Heart Fail Rep 2015;12:295–301.
10.    Haddad F, Doyle R, Murphy DJ, Hunt SA. Right ventricular function in cardiovascular disease, part II: pathophysiology, clinical importance, and management of right ventricular failure. Circulation 2008;117:1717–1731.
11.    Melenovsky V, Hwang SJ, Lin G, Redfield MM, Borlaug BA. Right heart dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2014;35:3452–3462.
12.    Damy T, Kallvikbacka-Bennett A, Goode K et al. Prevalence of, associations with, and prognostic value of tricuspid annular plane systolicexcursion (TAPSE) among out-patients referred for the evaluation of heart failure.J Card Fail 2012;18:216–225.
13.    GorterT., HoendermisE., van VeldhuisenD. et al. Right ventricular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Heart Failure doi:10.1002/ejhf.630.
14.    Rudski LG, Lai WW, Afilalo J et al. Guidelines for the echocardiographicassessment of the right heart in adults: a report from the American Society ofEchocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography,a registered branch of the European Society of Cardiology, and the CanadianSociety of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685–713; quiz786–788.
15.    Kind T, Mauritz GJ, Marcus JT et al. Right ventricular ejection fraction is better reflected by transverserather than longitudinal wall motion in pulmonary hypertension. J CardiovascMagn Reson 2010;12:35.
16.    Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V et al. Recommendations forcardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update fromthe American Society of Echocardiography and the European Association ofCardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2015;28:1–39.e14.
17.    Guazzi M, Dixon D, Labate V, et al. Right ventricular contractile function and its coupling to the pulmonary circulation stratify clinical phenotypes and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol Img 2017;DOI: 10.1016/j.jcmg.2016.12.024.
18.    Guihaire J, Haddad F, Boulate D, et al. Noninvasive indices of right ventricular function are markers of ventricular-arterial coupling rather than ventricular contractility: insights from a porcine model of chronic pressure overload. EurHeart J Cardiovasc Imaging 2013;14:1140–9.
19.    Park JH, Kusunose K, Kwon DH, et al. Relationship between right ventricular longitudinal strain, invasive hemodynamics, and functional assessment in pulmonary arterial hypertension. Korean Circ J 2015;45:398–407.
20.    Borlaug BA, Kane GC, Melenovsky V, Olson TP. Abnormal right ventricular–pulmonary artery coupling with exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2016; 37:3293–3302.
21.    Fang JC, DeMarco T, Givertz MM et al. WorldHealth Organization Pulmonary Hypertension group 2: pulmonaryhypertension due to left heart disease in the adult--a summary statementfrom the Pulmonary Hypertension Council of the International Society forHeart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31(9):913-933.
22.    Lewis GD. The role of the pulmonary vasculature in heart failure withpreserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1127–1129.
23.    Melenovsky V, Al-Hiti H, Kazdova L et al. Transpulmonary B-type natriuretic peptide uptake andcyclic guanosine monophosphate release in heart failure and pulmonaryhypertension: the effects of sildenafil. J Am Coll Cardiol. 2009;54:595–600.
24.    Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM. Secondary pulmonary hypertensionin chronic heart failure: the role of the endothelium in pathophysiologyand management. Circulation. 2000;102:1718–1723.
25.    Bertram P, PfefferM, AssmannS et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fractionN Engl J Med 2014;370:1383-92.
26.    PieskeB, MaggioniA,LamC et al. Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOlubleguanylateCyclasestimulatoR in heArTfailurEpatientS with PRESERVED EF (SOCRATES-PRESERVED)study European Heart Journal (2017) 38, 1119–1127.
27.    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01920711.
28.    Bonderman D, Pretsch I, Steringer-Mascherbauer Ret al. Acute hemodynamic effects of riociguat in patients with pulmonary hypertensionassociated with diastolic heart failure (DILATE-1): a randomized, doubleblind,placebo-controlled, single-dose study. Chest 2014;146:1274–1285.
29.    Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercisecapacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonaryhypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36:2565–2573.
30.    GuazziM., Vicenzi M., Arena R et al. Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction A Target of Phosphodiesterase-5 Inhibition in a 1-Year Study Circulation. 2011;124:164-174.
ClinicalTrials.gov IdentifierNCT02070991.