Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2017

Инхибитори на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9. Нови възможности в лечението на дислипидемиите

виж като PDF
Текст A
доц. д-р В. Минчева
Клиника по кардиология, НМТБ „Цар Борис III”, гр. София


Инхибиторите на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-PCSK9) са нов клас медикаменти (моноклонални антитела), одобрени от регулаторните агенции за лечение на лица с непостигнат контрол на нивата на нископлътния липопротеин холестерол (LDL-C). По данни от проведените клинични проучвания те могат да постигнат до около 60% понижение на LDL-C при пациенти на терапия със статин. В допълнение, тази група лекарствени средства допринасят и за редукция в честотата на сърдечно-съдовите събития[1].

  
Механизъм на действие

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (PCSK9) е ензим, кодиран от PCSK9 гена и се произвежда главно в черния дроб[2-4]. В нормални условия PCSK9 се свързва с рецепторите на LDL-C на повърхността на хепатоцитите и това води до по-ниска експресия на тези рецептори и съответно до по-високи плазмени нива на LDL-C[5,6]. Антителата срещу PCSK9 се свързват селективно с PCSK9 и предотвратяват свързването на циркулиращия PCSK9 ензим с рецептора за липопротеините с ниска плътност (LDL-R) върху повърхността на хепатоцитите. По този начин се предотвратява медиираното от PCSK9 разграждане на LDL-R, постига се по-висока експресия на чернодробните LDL-R и респективно по-ниски плазмени нива на LDL-C[7].

Известни са няколко начина за понижаване на свободните плазмени нива на PCSK9. Стратегията с моноклонални антитела е първата одобрена за целите на клиничната практика[8,9]. Тези антитела са специфични за PCSK9 и не свързват другите видове ензими от PCSK групата.

Alirocumab, evolocumab и bococizumab са моноклонални антитела, които се свързват със свободния плазмен PCSK9, което води до разграждането на този ензим[10-13].

В резултат на това, по-малко свободен PCSK9, който би могъл да се свърже с LDL-R, циркулира в плазмата. Това води до по-високо рециклиране на LDL-R на хепатоцитната повърхност. Като пряка последица, черният дроб има способността да обработва повече от LDL-C от кръвообращението, което води до по-ниски плазмени нива на LDL-C.

Експресията на LDL-R и PCSK9 е динамичен процес, който се влияе от серум­ните концентрации на LDL-C. Статините могат да увеличат синтеза на PCSK9 като част от отговора на организма за понижаване на LDL-C.

PCSK9 инхибиторите са одобрени като допълнение към диетата и максимално толерирана доза статин за лечението на възрастни пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) или клинично атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (CCЗ), при което се налага допълнително намаляване на LDL-C с цел вторична профилактика. Те са подходящи и при пациенти, които имат установено ССЗ (висок сърдечно-съдов риск), но не могат да толерират терапията със статин или не могат да постигнат таргетното ниво на LDL-С (редукция на изходното ниво ≥50%), въпреки прилаганата максимална доза статинова терапия. Прилагат се еднократно месечно или на всеки две седмици под формата на подкожни инжекции.


Клинични проучвания

Проведени са редица проучвания в трета фаза, доказващи ефикасността и безопасността на тази група медикаменти в повлияване на дислипидемията.

PCSK9 инхибиране с evolocumab при хетерозиготна фамилна хиперхоле­стеролемия (HeFH) в рамките на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (RUTHERFORD-2) установява намаление на нивата на LDL-C с 60% при терапия с evolocumab при болни с HeFH, които са приемали статини[14].

PCSK9 инхибиране с evolocumab при хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (TESLA Part B): рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 50 пациенти, рандомизирани в две лечебни групи (16 на плацебо и 33 на терапия с evolocumab), установява сигнификантна редукция с 30.9% на LDL-C. Странични явления се наблюдават при 10 от 16 пациенти (63%) в плацебо групата и при 12 от 33 пациенти (36%) в групата с evolocumab. Не са установени сериозни клинични или лабораторни странични явления и не е установено развитие на анти-evolocumab антитела[15].

OSLER-1 и OSLER-2 проучвания са от типа open-label и включват общо 4 465 пациенти, участвали в проучвания с evolocumab във фаза 2 или 3. Те показват, че приложението на evolocumab, плюс стандартна терапия, в сравнение с приложение само на стандартна терапия, намалява LDL-C с 61% за период от 11 месеца. Честотата на сърдечно-съдови събития за 1 година е редуцирана от 2.18% в групата на стандартна терапия до 0.95% в групата на evolocumab (p = 0.003)[16]. Резултатите от проучването GLAGOV[17] показват, че при 968 пациенти с коронарна болест на сърцето на лечение със статин и PCSK9 инхибитора evolocumab или плацебо за 76 седмици, с проведена оценка на обема на коронарния атером с интраваскуларен ултразвук, се установяват по-ниски нива на LDL-C в групата с evolocumab (36.6 с/у 93.0 mg/dL). Това се съчетава с редукция на обема на атерома, но не и при плацебо групата. В групата с evolocumab е по-висок процентът на пациентите, показващи регресия на плаката (64.3% с/у 47.3%).

Преди няколко месеца бяха публикувани резултатите от първото голямо рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване FOURIER[18] за оценка на изходни сърдечно-съдови събития. Това проучване включва 27 564 пациенти с атеросклеротична сърдечно-съдова болест и LDL-С ≥1.8 mmol, получаващи терапия със статин. Пациентите са рандомизирани в две групи – получаващи evolocumab (140 mg на 2 седмици или 420 mg месечно) или плацебо като подкожна инжекция. Първична крайна цел за оценка на ефикасност е комбинираният показател за сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, хоспитализация за нестабилна стенокардия или коронарна реваскуларизация. Вторична крайна цел за оценка на ефикасността е комбинираният показател за сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт. Средната продължителност на наблюдението е 2.2 години. В сравнение с плацебо, evolocumab сигнификантно намалява риска от сърдечно-съдови събития като първична крайна цел – съответно 9.8% и 11.3% (p<0.001), и като вторична крайна цел – съответно 5.9% и 7.4% (p<0.001).
Не са установени сигнификантни различия между групите в проучването по отношение на странични действия, включително новопоявил се диабет или неврокогнитивни събития. Кожни прояви на мястото на инжекцията са по-чести при evolocumab (2.1% с/у 1.6%).

В това проучване инхибирането на PCSK9 с evolocumab на фона на терапия със статин понижава LDL-С с 59%, средно до 0.78 mmol/l и редуцира риска от сърдечно-съдови събития. Това показва, че пациентите с атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания имат ползи от по-ниски от досега приетите таргетни стойности на LDL-С.

ODYSSEY COMBO II[19] сравнява ефикасността и безопасността на alirocumab в сравнение с ezetimibe, добавени към терапията с максимално толерирана доза статин при пациенти с висок сърдечно-съдов риск и неадекватен контрол на хиперхолестеролемията. На 24-та седмица средните нива на LDL-C показват редукция в сравнение с изходните в 50.6±1.4% за alirocumab и в 20.7±1.9% за ezetimibe (разлика от 29.8±2.3%; p<0.0001); 77.0% от пациентите на alirocumab и 45.6% от пациентите на ezetimibe достигат LDL-C<1.8 mmol/L (p<0.0001).

ODYSSEY LONG TERM е фаза 3 рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано многоцентрово проучване при високорискови пациенти на терапия с максимално толерирана доза статин. Включва 2 341 пациенти, 1 553 от които са на терапия с alirocumab, и 788 на плацебо за период от 78 седмици. Аlirocumab, в сравнение с плацебо, намалява нивата на LDL-С с 62%. Освен това за периода на наблюдение е отчетено значително намаление на честотата на сърдечно-съдови събития. Процентът на странични неблагоприятни събития е еднакъв в двете изследвани групи[20].

Като цяло програмата ODYSSEY фаза 3 е една от най-изчерпателните програми за клинични изпитвания, провеждани някога за лечение, свързано с понижаване на LDL холестерола. Тя включва 14 глобални проучвания във фаза 3, оценяващи повече от 23 500 пациенти. Крайната точка за ефикасност във всички проучвания е средното процентно намаление от изходното ниво на LDL-С на 24-та седмица в сравнение с плацебо (при максимално поносима терапия със статини). Всички завършени проучвания са изпълнили основната си крайна цел. Значително по-голям дял от пациентите са постигнали LDL-С по-малко от 70 mg/dL в групата на alirocumab в сравнение с плацебо на 12-та и 24-та седмица. Проучването ODYSSEY OUTCOMES, което се провежда понастоящем и се очаква да завърши през 2018 г., ще оцени допълнително сърдечно-съдовите ползи на alirocumab при приблизително 18 000 пациенти[21].

Сравнително голям мета-анализ[22], публикуван през 2015 г., показва, че evolocumab и аlirocumab са безопасни и добре поносими. И двете антитела значително намаляват нивото на LDL-C (с над 50%), повишават нивото на HDL-C и водят до благоприятни промени в другите липиди.

Програмата SPIRE с bococizumab (проучвания на PCSK9 инхибиране и редук­ция на сърдечно-съдови събития) е фаза 3 глобална клинична програма и включва шест проучвания за оценка понижаването на липидите, както и две проучвания за оценка на сърдечно-съдови събития. Четири от изследванията за понижаване на липидите са постигнали своите основни крайни точки (SPIRE-SI, SPIRE-AI, SPIRE-HR, SPIRE-FH). Последните резултати на двете проучвания във фаза 3 за понижаване на липидите с bococizumab, SPIRE-LDL и SPIRE-LL са постигнали своите първични крайни точки, демонстрирайки значително намаляване от изходното ниво на LDL-C на 12-та седмица в сравнение с плацебо при възрастни пациенти с първична хиперлипидемия или смесена дислипидемия с висок и много висок риск от сърдечно-съдови събития, които получават статинова терапия. Двете проучвания установяват, че bococizumab е като цяло безопасен и добре понасян.

В двете рандомизирани проучвания (SPIRE-1 и SPIRE-2), сравняващи PCSK9 инхибитора bococizumab с плацебо, bococizumab не показва ползи по отношение на сериозни нежелани сърдечно-съдови събития в проучването, включващо пациенти с по-нисък риск, но има значителна ползи в проучването, включващо пациенти с по-висок риск[23].

В хода на проучванията с bococizumab са получени данни за проблеми с имуногенността на лекарството. Обобщени резултати за образуването на антитела и ефектите от понижаване на LDL-холестерола от шест проучвания с bococizumab при общо 4 300 пациенти са представени на сесия на ACC-2017 (March 17-19, 2017 Washington) и едновременно публикувани в New Eng­land Journal of Medicine.

В цялата програма на bococizumab антитела срещу лекарствения продукт се развиват при почти половината (48%) от пациентите, получили bococizumab. Неутрализиращи антитела се развиват в 29%[24]. Авторите посочват, че това може значително да намали понижението на LDL-С с течение на времето при някои засегнати пациенти, както и че има голяма променливост в понижаването на LDL-C, постигнато с bococizumab, дори при пациенти, при които не се развиват антитела.

Поради горните факти в края на 2016 г. компанията производител взема решение да прекрати програмата за разработване на bococizumab, като спира и двете текущи сърдечно-съдови проучвания – SPIRE-1 и SPIRE-2[25].
Нови данни за аlirocumab, публикувани в New England Journal of Medicine, показват, че антитела против медикамента се развиват само при 5% от пациентите, и неутрализиращи антитела – при 1.3%, а evolocumab показва дори по-ниски нива на имуногенност.

Причината за разликата в имуногенността между bococizumab и другите два аген­та вероятно се дължи на факта, че bococizumab е частично мише моноклонално антитяло, докато аlirocumab и evolocumab са напълно хуманизирани[26].

Alirocumab и evolocumab са одобрени от FDA и EMA за приложение в САЩ, и всички страни членки на Европейския съюз[27-30].
Имат индикации за приложение при: първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия в добавка към диета и в комбинация със статин или статин с друга липидопонижаваща терапия при възрастни пациенти, които не достигат нивата на LDL-C при максимално толерирана доза статин; самостоятелно или в комбинация с други липидопонижаващи средства при пациенти, които не толерират терапия със статин, или при които статинът е противопоказан.

Новото ръководство на Европейското кардиологично дружество за поведение при дислипидемии[31] препоръчва приложението на PCSK9 инхибиторите за лечение на пациенти с много висок сърдечно-съдов риск с персистиращи високи стойности на LDL-C въпреки лечението с максимално толерирана доза статин в комбинация с езетимиб или при нетолерантност към статин. Тези препоръки се определят като клас IIb, ниво на доказателства C. Клас IIа препоръки на ръководството е за лица с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия като втори етап към вече провеждано лечение с висока доза статин и езетимиб или при непоносимост към статин.

На съвременния етап във фаза на клинични изпитвания е една нова молекула, inclisiran. Представени са резултати от малко проучване във фаза 2 (ORION-1)[32], публикувано в New England Journal of Medicine. То предлага потенциално нова терапия с inclisiran за понижаване на LDL холестерола. За разлика от обсъдената по-горе терапия с антитела срещу PCSK9, inclisiran е малка интерферираща РНК (SiRNA), която инхибира продуцирането на PSCK9 протеин. По този начин за разлика от лекарствата, които се свързват с целевия протеин и нарушават неговата функция, siRNA предотвратява производството на целевия протеин. Една единична доза inclisiran може да възпрепятства производството на PCSK9 за изключително дълъг период (до 210 дни).

Този обзор показва потенциала, постигнат от инхибирането на PCSK9 с цел профилактика на атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. Две изцяло човешки моноклонални антитела към PCSK9 понастоящем са лицензирани за клинична употреба както в САЩ, така и в Европейския съюз (evolocumab и аlirocumab). Те намаляват LDL-С с повече от 50% при различни популации и като цяло се установява, че имат профил на безопасност, сравним с този на плацебо. Програмата за разработване на трето хуманизирано моноклонално антитяло е прекратена рано поради наличието на неутрализиращи антитела, които намаляват неговата ефикасност във времето. Резултатите от първото проучване на изходните сърдечно-съдови събития FOURIER показаха значително намаление на тези събития при популация със стабилно сърдечно-съдово заболяване в продължение на 2 години. Проучването ODYSSEY OUTCOMES, което сравнява аlirocumab с плацебо, се очаква да бъде докладвано през 2018 г. и да предостави данни за сърдечно-съдови резултати при популация с остър коронарен синдром. Моноклоналните антитела имат инжекционно приложение от 12 до 26 инжекции годишно. Алтернативен подход за намаляване на PCSK9 е да се инхибира синтезът му. Проучването ORION-1 във фаза 2, използващо inclisiran (малка интерферентна РНК за PCSK9), установява, че две дози inclisiran в продължение на 9 месеца водят до средно намаление на LDL холестерола с 50%. Проучването ORION-4 се очаква да направи оценка на сърдечно-съдовите ползи от две инжекции inclisiran годишно. При бъдещи проучвания подходящият избор на пациенти ще бъде от ключово значение, като се имат предвид по-високите разходи за лекарствените средства от този вид[33].

 

   

 
  
книгопис:
1.    Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. March 2017:NEJMoa1615664. doi:10.1056/NEJMoa1615664.
2.    Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM, et al. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice. J Lipid Res 2003; 44:2109.
3.    Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:928.
4.    Ferri N, Tibolla G, Pirillo A, et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels. Atherosclerosis 2012; 220:381.
5.    Zhang DW, Lagace TA, Garuti R, et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J Biol Chem 2007; 282:18602.
6.    Lo Surdo P, Bottomley MJ, Calzetta A, et al. Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH. EMBO Rep 2011; 12:1300.
7.    Mullard A. Cholesterol-lowering blockbuster candidates speed into Phase III trials. Nat Rev Drug Discov 2012; 11:817.
8.    McGovern TJ. Tertiary Pharmacology/Toxicology Review REPATHA (evolocumab) U.S. Food and Drug Administration 2015.
9.    Chung JE. Clinical pharmacology review PRALUENT (Alirocumab). U.S. Food and Drug Administration 2014.
10.    Stein EA, Swergold GD. Potential of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 based therapeutics. Curr Atheroscler Rep 2013; 15:310.
11.    Manniello M, Pisano M. Alirocumab (Praluent): First in the New Class of PCSK9 Inhibitors. P T 2016; 41:28.
12.    Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:9820.
13.    Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012; 366:1108.
14.    Raal F, Stein E, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 331-340.
15.    Raal F, Honarpour N, Blom D, et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 341–350.
16.    Sabatine M, Giugliano R, Wiviott S, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1500-1509.
17.    Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 316:2373.
18.    Sabatine M, Giugliano R, Keech А еt al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722.
19.    Cannon C, Cariou B, Blom D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36: 1186-1194.
20.    Robinson J, Farnier M, Krempf M еt al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372:1489-1499.
21.    Sanofi and Regeneron Announce FDA Approval of Praluent® (alirocumab) Injection, the First PCSK9 Inhibitor in the U.S., for the Treatment of High LDL Cholesterol in Adult Patients. Press Releases. Jul 24, 2015.
22.    Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, et al. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med 2015; 13:123.
23.    Ridker P, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients N Engl J Med 2017; 376:1527-1539.
24.    SPIRE Trials: Immune Response Thwarts PCSK9 Inhibitor Bococizumab. American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions www.medscape.com/viewarticle/87735
25.    Pfizer Discontinues Global Development of Bococizumab, Its Investigational PCSK9 Inhibitor. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail.
26.    Roth E, Goldberg A, Catapano A, et al. Antidrug Antibodies in Patients Treated with Alirocumab. N Engl J Med 2017; 376:1589-1590.
27.    Evolocumab (Repatha) injection US Food and Drug Administration Prescribing information revised July, 2016. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=709338ae-ab8f-44a9-b7d5-abaabec3493a&type=pdf&name=709338ae-ab8f-44a9-b7d5-abaabec3493a (Accessed on March 06, 2017).
28.    Alirocumab (Praluent) injection US Food & Drug Administration Prescribing information revised October, 2015 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=446f6b5c-0dd4-44ff-9bc2-c2b41f2806b4&type=pdf&name=446f6b5c on March 06, 2017).
29.    Evolocumab (Repatha) Summary of Product Characteristics; European Medicines Agency (March 3, 2017 version) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003766/WC500191398.pdf (Accessed on March 06, 2017).
30.    Alirocumab (Praluent) Summary of Product Characteristics; European Medicines Agency (November 18, 2016 version) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003882/WC500194521.pdf (Accessed on March 06, 2017).
31.    Catapano A, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J (2016) 37 (39): 2999-3058.
32.    Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2017; 376:1430.
33.    Hadjiphilippou S, Ray KK. PCSK9 inhibition and atherosclerotic cardiovascular disease prevention: does reality match the hype? Heart Published Online First: 08 June 2017. doi: 10.1136/heartjnl-2016-310844.