Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2017

Може ли антихипертензивната терапия да намали ендотелната дисфункция?

виж като PDF
Текст A
д-р Весела Георгиева
МБАЛ МК "Св. Иван Рилски", гр. Стара Загора


Различни проучвания доказват, че промени във функцията на ендотелните клетки настъпват още в най-ранните етапи на атеросклеротичния процес, а артериалната хипертония е едновременно следствие на и предпоставка за неговото развитие. В основата на ендотелната дисфункция е нарушеното равновесие между вазодилататорите и вазоконстриктори. Антихипертензивните медикаменти от различни групи подобряват функцията на съдовия ендотел по различни механизми – АСЕ-инхибиторите като увеличават концентрацията на брадикинин и потенцират вазодилататорните ефекти на азотния оксид, ангиотензин рецепторните блокери, като проявяват антиоксидативен ефект; дихидропиридиновите калциеви антагонисти, като увеличават броя и улесняват диференциацията на ендотелните прогенторни клетки и потенцират производството на азотен оксид; β-блокерите (Carvedilol и Nebivolol) благодарение на антиоксидантните си свойства, като последният активира и ендотелната изоформа на ензима азотен оксид синтаза.

Ключови думи: ендотелна дисфункция, антихипертензивни медикаменти, антиоксидативен ефект, азотен оксид  
   

Въведение

През 1980 г. Furchgott и Zawadski показват, че ендотелът осъществява баланса между съдосвиващите и съдоразширяващите стимули, които определят съдовия тонус[1]. Различни проучвания доказват, че промени във функцията на ендотелните клетки настъпват още в най-ранните етапи на атеросклеротичния процес, когато все още не се наблюдават структурни промени в стената на артериалния съд[13]. Изследват се възможностите за стратификация на кардиоваскуларния риск на различни методи (инвазивни и неинвазивни) за измерване на ендотелната дисфункция като определяне на: кръвоток-медиираната вазодилатация на брахиалната артерия, дебелината интима-медия на каротидните артерии, скоростта и отражение на пулсовата вълна, тибио-брахиалния индекс, промяната в диаметъра на коронарните съдове под въздействие на ацетилхолин, плазмените концентрации на различни биохимични маркери на ендотелната дисфункция, като ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin, P-Selektin, интерлевкин 6, интерлевкин 18, металопротеази и ендотелин-1[1,24,35].

Артериалната хипертония е едновременно следствие на и предпоставка за развитие на атеросклеротичния процес, а той, от своя страна, стои в основата на исхемичната болест на сърцето и мозъчно-съдовата болест, които със своите най-тежки клинични изяви (внезапна сърдечна смърт, инфаркт и инсулт) са най-честите причини за смъртност. Според различни проучвания хипертоничната болест засяга 30-45% сред възрастното население на европейските страни, като нараства стъпаловидно с възрастта. Ранното постигане на оптимален контрол на кръвното налягане се асоциира с по-добра сърдечно-съдова прогноза[2,3].

Интерес представлява въпросът по какви механизми антихипертензивната терапия може да подобри ендотелната функция.


Физиология на съдовия ендотел-азотен оксид срещу ендотелин-1

Ендотелните клетки произвеждат различни вазоактивни молекули – вазодилататори (азотен оксид, брадикинин, простациклин, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктори (аденозин и ендотелин-1)[1,19].

Азотният оксид е мощен ендогенен вазопротектор, който се образува в отговор на шеър стреса от ензима NO-синтаза. Тази молекула реализира антиатерогенните си ефекти по няколко различни механизма, участвайки в регулацията на съдовия тонус, коагулацията и процесите на възпаление[21,13].

На повърхността на ендотелните клетки NO намалява адхезията на тромбоцити, моноцити и левкоцити към съдовата стена. В комбинация с простациклина проявява антиагрегантни свойства. Има известен антиоксидативен ефект, защото предот­вратява окисляването на LDL[1,17].

Азотният оксид предизвиква релаксацията на съдовата гладка мускулатура и намалява пролиферацията . Друг индиректен механизъм, по който азотният оксид увеличава вазодилатацията, е инхибирането на синтеза на ренин и ендотелин 1[1,17,13].
Ендотелин-1 е най-мощният вазоконстриктор в човешкия организъм (30 до 50 пъти по-силен от норадреналина) и също се произвежда от ендотелните клетки, но и от активираните макрофаги и от съдовата гладка мускулатура, чиято пролиферация стимулира. Следователно, намалявайки производството му, азотният оксид предотвратява възникването на един порочен кръг между пролифериращите гладкомускулни клетки и отделените от тях медиатори (в частност ендотелин-1), антагонизирайки по този начин неговите пролиферативни, профибротични и проинфламаторни свойства. Двата медиатора са взаимно зависими, защото високите нива на ендотелин-1 може да допринесат за потискане синтеза на NO от ендотела[1,2,19].

В основата на ендотелната дисфункция е нарушеното равновесие между вазодилататорите и вазоконстрикторите. Ето как се променя то при приложението на различни медикаменти за лечение на артериална хипертония:


АСЕ-инхибитори и АРБ

Според последните препоръки на Европейското дружество по кардиология за лечение на сърдечна недостатъчност от 2016 г. АСЕ-инхибиторите са предпочитано средство на избор за иницииране на терапията по отношение на ангиотензин рецепторните блокери[4]. Инхибирайки ангиотензин-2 конвертиращия ензим, АСЕ-инхибиторите не само намаляват синтеза на ангиотензин-2 и алдостерон, но и увеличават бионаличността на брадикинин (който също е субстрат на ензима). При предразположени индивиди брадикининът участва в патогенезата на нежелани лекарствени реакции (суха дразнеща кашлица). Но на ниво съдов ендотел той е полезен с вазодилатативните си свойства, тъй като ендотелните клетки го произвеждат в отговор на шеър стреса и по този начин брадикининът участва в авторегулацията на ендотелната функция[19,21].

Много са проучванията, доказващи че на практика всички медикаменти от групата на АСЕ-инхибиторите намаляват ендотелната дисфункция. Ето няколко примера, отнасящи се до пациенти с различни заболявания, попадащи в различни рискови групи, по-скоро с илюстративна цел. В проучване на Belenkov и съавтори едногодишното лечение с perindopril на пациенти със сърдечна недостатъчност II-III клас по NYHA подобрява ендотелната функция на ниво микроциркулация[6]. Nielsen и съавтори доказват, че приемът на lisinopril в продължение на 1 година води до намаляване на протеинурията и на ендотелната дисфункция при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет и диабетна нефропатия[22]. Според Buikema и съавтори zofenopril намалява ендотелната дисфункция при пациенти с артериална хипертония, като потенцира вазодилататорните ефекти както на ендогенно синтезирания, така и на екзогенно внесения азотен оксид[7].

Повечето ангиотензин рецепторни инхибитори също намаляват ендотелната дисфункция благодарение на антиоксидативните си свойст­ва. Такива доказателства има за Lo­sar­tan[28], Irbesartan[32], Telmisartan[8,29], Can­­desartan[14,38], като последните два увеличават и синтеза на азотен оксид[29,14]. Освен това Telmisartan инхибира пролиферацията на гладките мускулни клетки в съдовата стена[27].


Калциеви антагонисти

От групата на калциевите антагонисти само дихидропиридиновият ред подобряват функцията на ендотела.

Отдавна е известно, че Nifedipine подобрява ендотелната дисфункция[36]. По-нови проучвания обясняват този феномен с нарастването на броя на ендотелните прогенторни клетки, улеснената им миграция и диференциация и намаленото апоптотично въздействие на свободните радикали върху тях[31]. Антиоксидативното действие на amlodipine се дължи на намаляването на активността на ензима никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза, а антиинфламаторната му активност – с намалената експресия на адхезивните молекули MCP-1 и VCAM-1. Медикаментът инхибира въздействието на реактивните кислородни видове и на клетъчно ниво[34], сигнификантно увеличава нивата на адипонектина и намалява концентрацията на лептин и резистин[16].

Лечението с isradipine подобрява ацетилхолин медиираното отделяне на NO[26].

При пациенти с есенциална хипертония Lacidipine повишава отделянето на азотен оксид под въздействието на ацетилхолин и брадикинин[33] и увеличава репаративните свойства на ендотелните прогенторни клетки[20].

Според Incandela Lercanidipine намалява нивата на свободните радикали и подобрява артериалното налягане при пациенти с хипертония[15]. В друго проучване медикаментът увеличава броя на циркулиращите ендотелните прогенторни клетки и проявява противовъзпалителна активност[12].


Бета-блокери

От групата на β-блокерите Nebi­vo­lol и Carvedilol подобряват ендотелната дисфункция и проявяват изразени антиоксидантни свойства и то не само по отношение на ендотела[9,18].

Nebivolol е 3-то поколение селективен β-блокер с органопротективни свойства по отношение на мозъка, бъбреците и сърдечно-съдовата система, дължащи се на увеличения синтез на азотен оксид от клетките на съдовия ендотел[10]. Острата β-адренергична стимулация активира ендотелната изоформа на ензима азотен оксид синтаза. Но ако нивата на катехоламините постоянно са високи, повишената активация и експресия на ендотелната азотен оксид синтаза води до повишено производство на реактивни кислородни видове (O2− и ONOO−). Нарушеното равновесие между свободните радикали и азотния оксид повишава оксидативния стрес и уврежда ендотела. Тъй като Nebivolol освен β1-адренорецептор антагонист е и β3-адренорецептор агонист, той увеличава отделянето на азотен оксид чрез стимулирането на β3-рецептора. Според проучвания върху животински модели активирайки β3-адрено рецептора Nebivolol увеличава неоангиогенезата на ниво микроциркулация в плъше сърце[11].

Carvedilol също увеличава синтеза на азотен оксид, предизвиква вазодилатация и проявява антиоксидантни свойства. Според проучване при пациенти със ЗД тип 2 Carvedilol подобрява статистически значимо ендотелната дисфункция в сравнение с Metoprolol[5].


Заключение

Повечето АСЕ-инхибитори и АРБ, голяма част от дихидропиридиновите калциеви антагонисти и β-блокерите Nebivolol и Carvedilol подобряват функцията на ендотела по различни механизми, които могат да бъдат обобщени като промяна на концентрацията и на активността на някои ензими и антиоксидативни свойства. Но има и други фактори, които способстват за преодоляване на ендотелната дисфункция – промяната в стила и начина на живот, състояща се в подходяща диета и достатъчна физическа активност[25], приемът на статини при дислипидемия, някои антидиабетни средства, като метформин[37], GLP-1 агонисти[30] и SGLT-2 рецептор инхибитори[23]. Затова е важно цялостната терапевтична стратегия да бъде съобразена със съпътстващите заболявания, нуждите и рисковия профил на конкретния пациент.

 

  
  

   
книгопис:
1.    Денчев, С. "EНДОТЕЛНА ФУНКЦИЯ И ДИСФУНКЦИЯ.", Българска кардиология 2006.
2.    Костов, Красимир, et al. "ЕНДОТЕЛИН-1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТЕНЗИЯ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2." Medicine 4.1 (2014).
3.    Раев, Д., et al. "Инициална терапия на артериалната хипертония в България – резултати от национален, проспективен, обсервационен регистър." Българска кардиология 2015.
4.    2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) 2016.
5.    Bank, Alan J., et al. "Effects of carvedilol versus metoprolol on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus." American journal of hypertension 2007.
6.    Belenkov, Yu N., et al. "Effect of 12-Months Therapy With Perindopril A on Structural-Functional State of the Microcirculatory Vascular Bed in Patients With Chronic Heart Failure." Kardiologiia 2015.
7.    Buikema, Hendrik, et al. "Comparison of zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl group in improvement of endothelial dysfunction with ACE‐inhibitors in experimental heart failure." British journal of pharmacology 2000.
8.    Ceriello, Antonio, et al. "Telmisartan shows an equivalent effect of vitamin C in further improving endothelial dysfunction after glycemia normalization in type 1 diabetes." Diabetes Care 2007.
9.    Cleveland, Kristan H., et al. "The β-blockers carvedilol and nebivolol inhibit neoplastic transformation through a β2-adrenergic receptor independent mechanism." The FASEB Journal 31.1 Supplement 2017.
10.    Coats, A., and S. Jain. "Protective effects of nebivolol from oxidative stress to prevent hypertension-related target organ damage." Journal of human hypertension, 2017.
11.    Conti V, Russomanno G, Corbi G, Izzo V, Vecchione C, Filippelli A. Adrenoreceptors and nitric oxide in the cardiovascular system. Front Physiol 2013.
12.    De Ciuceis, Carolina, et al. "Effect of antihypertensive treatment with lercanidipine on endothelial progenitor cells and inflammation in patients with mild to moderate essential hypertension." Blood pressure 2016.
13.    Deanfield, John E., Julian P. Halcox, and Ton J. Rabelink. "Endothelial function and dysfunction." Circulation 2007.
14.    Ghiadoni, Lorenzo, et al. "Effect of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension." Hypertension 2000.
15.    Incandela, L., et al. "Oxygen-free radical decrease in hypertensive patients treated with lercanidipine." International angiology 2001.
16.    Koh, Kwang Kon, et al. "Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension." International journal of cardiology 2009.
17.    Lang F., Philipp Lang BasiswissenPhysiologie 2007 Springer Medizin Verlag Heidelberg.
18.    Liang, Sherry, et al. "The β-blocker carvedilol blocks UVB-induced DNA damage and apoptosis of skin." The FASEB Journal 31.1 Supplement 2017.
19.    Linneman M. 2009 Biochemie_fuer_Mediziner Springer Medizin Verlag Heidelberg.
20.    Liu, Xing, et al. "Lacidipine improves endothelial repair capacity of endothelial progenitor cells from patients with essential hypertension." International journal of cardiology" 2013.
21.    Loffler G. 2008 Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie. Springer Medizin Verlag Heidelberg.
22.    Nielsen, F. S., et al. "Lisinopril improves endothelial dysfunction in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy." Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation 1997.
23.    Ott, Christian, et al. "A randomised study of the impact of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on microvascular and macrovascular circulation." Cardiovascular diabetology 2017.
24.    Park, Kyoung-Ha, and Woo Jung Park. "Endothelial dysfunction: clinical implications in cardiovascular disease and therapeutic approaches." Journal of Korean medical science 2015.
25.    Pearson, M. J., and N. A. Smart. "Effect of exercise training on endothelial function in heart failure patients: A systematic review meta-analysis." International journal of cardiology 2017.
26.    Perticone, Francesco, et al. "Calcium antagonist isradipine improves abnormal endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients." Cardiovascular research 1999.
27.    Proissl, Pamela. Telmisartan inhibiert die Proliferation von humanen glatten Gefäßmuskelzellen. Diss. Universität Ulm, 2017.
28.    Schiffrin, Ernesto L., et al. "Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan." Circulation 2000.
29.    Schmieder, Roland E., et al. "Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes." Diabetes care 2007.
30.    Shi, Yi, and Paul M. Vanhoutte. "Macro and Microvascular Endothelial Dysfunction in Diabetes." Journal of diabetes 2017.
31.    Sugiura, Tomonori, et al. "Nifedipine Improves Endothelial Function." Hypertension 2008.
32.    Sola S, Mir MQ, Cheema FA, Khan-Merchant N, Menon RG, Parthasarathy S, Khan BV. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005.
33.    Taddei, Stefano, et al. "Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients." Hypertension 1997.
34.    Toma, Laura, et al. "Anti-oxidant and anti-inflammatory mechanisms of amlodipine action to improve endothelial cell dysfunction induced by irreversibly glycated LDL." Biochemical and biophysical research communications 2011.
35.    Tuttolomondo, Antonino, et al. "Endothelial function and arterial stiffness indexes in subjects with acute ischemic stroke: relationship with TOAST subtype." Atherosclerosis 2017.
36.    Verhaar, Marianne C., et al. "Nifedipine improves endothelial function in hypercholesterolemia, independently of an effect on blood pressure or plasma lipids." Cardiovascular research 1999.
37.    Wang, Qilong, et al. "Metformin suppresses diabetes-accelerated atherosclerosis via the inhibition of Drp1-mediated mitochondrial fission." Diabetes 2017.
38.    Wassmann, Kerstin, et al. "AT1 receptor antagonism improves endothelial dysfunction in postmenopausal women." Maturitas 2006.