Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2017

Невронопротективно лечение при мозъчно-съдови заболявания

виж като PDF
Текст A
акад. проф. д-р Ив. Миланов, дмн, проф. д-р П. Стаменова, дмн
МБАЛНП „Св. Наум”, гр. София


Мозъчно-съдовите заболявания са важен медицински и социален проблем поради високата заболеваемост и болестност, висока смъртност и инвалидизация в различна степен на изразеност при голяма част от преживелите. Исхемичните мозъчни инсулти са най-честите нарушения на мозъчното кръвообращение – 80% от всички инсулти. При тях патофизиологично се различават два етапа: наличие на съдова патология, която причинява обтуриране и редукция на кръвния ток в определен съдов басейн, и исхемична некроза на нервни и глиални клетки. Това е зоната на необратима исхемия, която е заобиколена от зона с по-лека исхемия, без развитие на некроза, наречена penumbra.

Най-подходящата дефиниция за клетъчна смърт е тази, при която клетката става неспособна да възстанови своята морфология и функция, дори ако всички процеси, водещи до тази увреда, са прекратени (Фиг. 1). Има поне три различни модела на клетъчна смърт, които участват в исхемичната каскада. Два от тях са апоптозата и автофагоцитозната клетъчна смърт[17]. Третият модел клетъчна смърт се определя като некроза или некротична клетъчна смърт и е фундаментално различна от другите две. Най-честата форма на клетъчна смърт е исхемично хомогенизирана клетъчна промяна, при която клетката първо се свива и става плътна. При исхемичен инсулт невроните имат потенциал да развият всички модели на клетъчна смърт.

Фигура 1: Причини за развитие на мозъчна исхемична клетъчна смърт

   

Процесът на клетъчна смърт има четири главни етапа. Първият, тъй наречен индуциращ етап, включва някои промени, възникващи от исхемия и реперфузия, които вероятно играят главни роли в клетъчната смърт[17]. Те включват инхибиране на електронен транспорт, намален ATP, намалено pH, увеличено клетъчно съдържание на Са++, освобождаване на глутамат, увеличена арахидонова киселина. Генната активация води до синтез на цитокини и на ензими, включени в продукцията на свободни радикали и акумулирането на левкоцити. Тези промени водят до активирането на пет увреждащи процеса, определени като причинители. Това са увреждащите действия на свободни радикали, действието на Са++ зависимия протеазен калпеин, активността на фосфолипазата и активирането на апоптозния път. Вторият етап включва дългосрочните промени в макромолекулите и ключовите метаболити, които са предизвикани от причинителите. Третият етап включва дългосрочни увреждащи ефекти от тези промени, които водят до крайните етапи на клетъчно увреждане. Тези функции и структури включват митохондриите, синтеза на протеин и киназната активност.

Четвъртият етап е развитието на морфологичния и биологичен краен стадий на клетъчна смърт.

Съвременната терапия на исхемичния мозъчен инсулт е насочена към възстановяване на кръвния ток (реперфузия) чрез тромболиза и протекция в зоната на penumbra, чрез различни невронопротектори. Тромболитичните средства (rt-PA) са с доказан ефект на реваскуларизация на обтуриралия съд, когато се прилагат при съответните индикации, в първите 3.5–4.5 часа от началото на исхемията[1]. Това е единствената международно приета терапия в острия стадий на заболяването. В около некротичната зона невроналната смърт може да бъде предотвратена чрез използването на съвременни невронопротективни стратегии и по този начин да се снижи смъртността и инвалидизацията на част от болните с исхемичен инсулт. Целта е да се намали в значителна степен увреждащият ефект на исхемията върху мозъка, когато невронопротекторите са приложени кратко време след началото на клиничните симптоми. Известни са много невронопротективни активни молекули, които са във фаза III на клинични проучвания за инсулт. Голяма част от тях са прекъснати поради данни за липса на ефикасност или установени токсични странични ефекти на медикамента.


Citidine 5`-Diposphocholine (CDP – Choline или Citicoline)

CDP се състои от цитидин и холин, които са свързани чрез дифосфатен мост (Фиг. 2). Те са естествен междинен продукт при синтезата на фосфатидилхолин (PC). Екзогенният CDP choline се хидролизира и абсорбира, като цитидин и холин[19], и се ресинтезира в организма. Веднъж абсорбиран Citicoline се разпространява широко в организма, преминава кръвно-мозъчната бариера и достига централната нервна система (ЦНС), където се включва във фосфолипидната фракция на мембраната и микрозомите[7,14,20].

Фигура 2: Сytidine-5-diphosphate choline (CDP-choline или Citicoline)

   

Citicoline активира биосинтезата на структурните фосфолипиди на невронните мембрани[3], увеличава мозъчния метаболизъм[13] и действа върху концентрацията на различни невротрансмитери, като ацетилхолин, допамин и норепинефрин[10,15]. Той модулира освобождаването на глутамат[4,5]. Citicoline възстановява активността на митохондриалната ATPase и мембранната Nа+/K+

ATPase[18]. Той инхибира активирането на фосфолипази[6,16,21] и ускорява реабсорбцията на мозъчния оток[9,8]. По този начин се снижава и инфарктният обем (Фиг. 3).

Фигура 3: Citicoline ограничава нарастването на инфарктния обем

   

CDP-Choline служи и като холинов донор при синтезата на невротрансмитера ацетилхолин[2]. Приема се, че като междинен продукт в синтезата на РС, CDP-Choline коригира мембранните увреждания и благоприятно повлиява ЦНС при травми, мозъчни инсулти и др. Citicoline е международното непатентно наименование на CDP-Choline, регистрирано като медикамент в Япония, Испания, Франция, Италия, Португалия и много други страни, вкл. България и като ОТС продукт в САЩ.

Енергийните нужди на мозъка се удовлетворяват чрез аеробно разграждане на глюкоза за фосфорилация на АДФ до АТФ.

Мозъчната исхемия води до рязка загуба на АТФ, което създава условия за неконтролирано преминаване на йони през клетъчната мембрана, деполяризация и освобождаване на невротрансмитерите глутамат и допамин[22]. Ексцесивното освобождаване на глутамат и активиране на глутаматните рецептори води до активиране на фосфолипази, хидролиза на фосфолипиди и освобождаване на арахидонова киселина[2]. Това е предпоставка за апоптоза и развитие на клетъчна смърт – некроза[17].


Фармакологично действие на Citicoline

За периода 1979–2016 г. са направени над 350 публикации в тази насока. Представено е фармакологичното действие, като се акцентира на невронопротективния ефект на медикамента, който инхибира едновременно различни стъпки на исхемичната каскада, запазвайки исхемичната тъкан от увреда.

Citicoline подобрява неврокогнитивните нарушения и има невровъзстановителен ефект. Резултатите от направените двойно-слепи изследвания и нашият клиничен опит повече от 10 години показват, че медикаментът е по-ефективен при кратък терапевтичен прозорец, по-малко ефективен е при много тежък инсулт. Има положителен терапевтичен ефект при продължителна употреба и сигурен профил на безопасност[12].

Според Cochrane Meta-Analyses е представено намалението на смъртността и инвалидността при мозъчни инсулти след сравнително използване на съответните медикаменти (Табл. 1).

Таблица 1: Cochrane Meta-Analyses

МЕДИКАМЕНТИ

OR

АБСОЛЮТНА РЕДУКЦИЯ

Aspirin

0,95

1,2%

tPA<3 hrs

0,55

12,4%

Citicoline

0,66

10,4%

   

NeuroAiD ІІ

Той е продукт с положителен ефект при възстановяване след инсулт. Подпомага за преодоляване на неврологичния дефицит и възстановяване на независимостта на пациентите. Ефективен е в ранната и късна фаза след инсулт като добавка в терапията.

NeuroAiD ІІ увеличава механизмите на самовъзстановяване след инсулт: особено невропролиферативните и невропротективни функции. Препоръчва се 3-месечно лечение. Резултатите обикновено се наблюдават още през първия месец, но се стабилизират в следващите месеци на терапия.

Съгласно последните данни резултатите при пациентите са още по-добри след 6-месечен курс[23].

Увеличение на синтеза на BDNF (мозъчен невротрофичен фактор) е в основата на ефектите от терапията. След 6 седмици нивото на BDNF се увеличава 2.46 пъти при прилагане на NeuroAiD ІІ в сравнение с контролната група (p<0.01).

BDNF регулира невронната преживяемост и защитава невроните от глутамат индуцирани промени.

BDNF стимулира пролиферацията и диференциацията на нови неврони.

BDNF е медиатор и в процеси, като невропротекция, преживяемост, мозъчна пластичност и неврогенеза.

Невроните се нуждаят от BDNF в процеса на регенериране, NeuroAiD ІІ повлиява секрецията на BDNF и по този начин съдейства за процеса на регенерация и формиране на аксонни и дендритни мрежи.

Експерименти с човешки стволови клетки показват трикратно увеличение на плътността на стволовите клетки (пролиферация).

Експерименти на животински модели показват повече от двукратно увеличение на броя на диференцираните (функциониращи) неврони.

Според клиничните проучвания и научните публикации[11] се установява подобряване на:

  • Моторните дисфункции.
  • Речевите нарушения (aphasia).
  • Зрителните нарушения (hemi­ano­­p­sia, diplopia).
  • Други познавателни и емоционални нарушения.

В общия терапевтичен комплекс на мозъчните инсулти и ЧМТ лечението на мозъчния оток и на соматичните усложнения в хода на заболяването заемат важно място в невронопротективните стратегии за подобряване на изхода от заболяването.

 
  
  
  
книгопис:
1.    Национален консенсус за профилактика, диагноза, лечение и рехабилитация на мозъчно съдовите заболявания, Риу Правец Ризорт, 4–6 ноември 2011 г. Българска неврология. 2011;4:4.
2.    Adibhatla, R. M., Hatcher, J. F., and Dempsey, R.J.2002. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem. 80:12–23.
3.    Agut, J. et al. Effects of orally administered cytidine 5' diphosphate choline on brain phospholipid content. Ann N Y Acad Sci 1993; 695: 318–320.
4.    Agut. J. et al. Oral CDP-choline administration to rats increases glutamate and decreases GABA cortical brain levels. 27th Annual Meeting of the Society of Neuroscience. New Orleans, Louisiana, USA, 1997.
5.    Agut, J. et al. CDP-choline and striatum extracellular glutamate levels. Submitted, 2000.
6.    Arrigoni, E. et al. Effects of CDP choline on phospholipase A2 and cholinephosphotransferase activities following a cryogenic brain injury in the rabbit. Biochem Pharmacol 1987; 36(21): 3697–3700.
7.    Babb, S.M. et al. Differential effect of CDP choline on brain cytosolic choline levels in younger and older subjects as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Psychopharmacology 1996; 127: 88–94.
8.    Baskaya, M.K. et al. Neuroprotective effects of citicoline on brain edema and blood-brain barrier breakdown after traumatic brain injury. J Neurosurg 2000; 92: 448–452.
9.    Cervós Navarro, J., Lafuente, J.V. Effect of cytidine diphosphate choline on ultraviolet-induced brain edema. Adv Neurol 1990; 52: 421–429.
10.    Dixon, C.E. et al. Effects of CDP choline treatment on neurobehavioral deficits after TBI and hippocampal and neocortical acetylcholine release. J Neurotrauma 1997; 14: 161–169.
11.    Hui-Mei Chen, Christine C. Chen, I-Ping Hsueh, Sheau-Ling Huang and Ching-Lin Hsieh, Test-Retest Reproducibility and Smallest Real Difference of 5 Hand Function Tests in Patients With Stroke; Neurorehabil Neural Repair 2009; 23; 435 originally published online Mar 4, 2009.
12.    Jose Alvarez-Sabín, Estevo Santamarina, Olga Maisterra, Carlos Jacas, Carlos Molina and Manuel Quintana, Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 390.
13.    Kakihana, M. et al. Effects of CDP-choline on neurologic deficits and cerebral glucose metabolism in a rat model of cereberal ischemia. Stroke 1988; 19:217–222.
14.    López Coviella, I. et al. Evidence that 5' cytidinediphosphocholine can affect brain phospholipid composition by increasing choline and cytidine plasma levels. J Neurochem 1995; 65: 889–894.
15.    Martinet, M. et al. Effects of Cytidine 5' diphosphocholine on norepinephrine, dopamine and serotonin synthesis in various regions of the rat brain. Arch Int Pharmacodyn 1979; 239: 52–61.
16.    Murphy, E.J., Horrocks, L.A. Mechanisms of action of CDPcholine and CCPethanolamine on fatty acid release during ischemia of brain. En Bazan NG (ed): Lipid mediators in ischemic brain damage and experimental epilepsy. New trends lipid mediators res. Basel, Karger, 1990, vol 4, pp 67–84.
17.    Mattson, M. P., Culmsee, C., and Yu, Z. F. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. Cell Tissue Res 2000; 301:173–187.
18.    Rigoulet, M. et al. Unilateral brain injury in the rabbit: Reversible and irreversible damage of the membranal ATPases. J Neurochem 1979; 32: 535–541.
19.    Secades, J.J. CDP-choline: Update and review of its pharmacology and clinical use. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol 2002. 24 (Supp.B):1–53.
20.    Stoll et al. Choline ingestion increases the resonance of choline containing compounds in human brain: An in vivo proton magnetic resonance study. Biol Psychiat 1995; 37: 170–174.
21.    Trovarelli, G. et al. Effect of cytidine diphosphate choline(CDP choline) on ischemia induced alterations of brain lipid in the gerbil. Neurochem Res 1981; 6: 821–833.
22.    Ter Horst, G. J. and Korf, J. (eds.). Clinical pharmacology of cerebral ischemia. N J: Humana.
23.    Venketasubramanian N, Young S, H, Tay S, S, Umapathi T, Lao A, Y, Gan H, H, Baroque II A, C, Navarro J, C, Chang H, M, Advincula J, M, Muengtaweepongsa S, Chan B, P, L, Chua C, L, Wijekoon N, de Silva H, A, Hiyadan J, H, B, Suwanwela N, C, Wong K, S, L, Poungvarin N, Eow G, B, Lee C, F, Chen C, L, H. CHInese Medicine NeuroAiD Efficacy on Stroke Recovery – Extension Study (CHIMES-E): A Multicenter Study of Long-Term Efficacy, Cerebrovasc Dis 2015;39:309-318.

Cochrane Meta-Analyses