Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2017

Нови биомаркери като предиктори на риска за исхемична болест на сърцето и мозъчен инсулт

виж като PDF
Текст A
д-р Галя Найденова, д.м.1, доц. д-р Боряна Русева, д.м.2, доц. д-р Павлина Лалева, д.м.3, доц. д-р Иван Цинликов, д.м4, доц. д-р Аспарух Николов, д.м.5, д-р Полина Петрова6, Анна Атанасова7, Доминик Джеймс8
1Асистент към катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен; 2Доцент по физиология в МУ-Плевен, катедра „Физиология и патофизиология”, сектор; 3Доцент към Медико-диагностична клинична лаборатория при УМБАЛ „Г. Странски” ЕАД, гр. Плевен; 4Доцент, началник катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен; 5Доцент към катедра „Пропедевтика на вътрешните болести”, МУ-Плевен; 6Лекар, специалност клинична лаборатория, МЦ „Екзакта медика” АД, гр. Плевен; 7Студентка IV курс медицина, МУ-Плевен; 8Студент V курс медицина, МУ-Плевен


Исхемичната болест на сърцето (ИБС) и мозъчният инсулт са водещи причини за заболеваемост и смъртност в глобален мащаб[10]. Тези заболявания променят значително начина на живот на засегнатите пациенти и представляват повече от 500 млрд. долара годишно от разходите на здравеопазването[20]. Като че ли по ирония атеросклерозата, която е в основата им, е сред най-предотвратимите болести[2,4].

Атеросклеротичните плаки често не причиняват болка и други симптоми и ИБС или мозъчният инсулт могат да бъдат първият признак на атеросклероза при здрави хора[5,6]. Повишените стойности на Lp-PLA2 (липопротеин свързана фосфолипаза А2) (Фиг. 1) се свързват с два пъти по-висок риск за инсулт при определени групи пациенти (шест пъти по-висок риск при хипертоници). Много рискови фактори, като възраст, пол, етническа принадлежност, генетични фактори, не могат да бъдат контролирани. Няколко са модифициращите се рискови фактори – затлъстяване, кръвно налягане, тютюнопушене, хиподинамия и нивата на липидите в кръвта[3,5-7]. Поради тази причина в процес на изследване са допълнителни биомаркери за атеросклеротичния риск.

Фигура 1: Молекулата на Lp-PLA2

    

Липопротеин свързаната фосфолипаза А2 е нов биомаркер на атеросклерозата и е клонирана през 1995 г. Представ­лява протеин с 441 аминокиселини, различаващ се от останалите ензими от фамилията с Ca² независимост[1,8,9]. Lp-PLA2 действа предимно на водноразтворимите полюсни фосфолипиди с оксидативно разклонени sn-2 вериги[1]. Липсва ензимна активност върху естествено образуващите се дълговерижни мастни киселини във фосфолипидите, намиращи се в клетъчните мембрани. Lp-PLA2 се произвежда от макрофагите, T-лимфоцитите и мастните клетки. В плазмата 80% от Lp-PLA2 циркулира свързан с LDL-холестерола, докато другите 20% са свързани с HDL-холестерола[1,17,18].

Lp-PLA2 се свързва с липопротеините посредством нековалентна връзка, с аполипопротеин В (АроВ) и аполипопротеин А в по-малка степен. За разлика от други биомаркери Lp-PLA2 участва пряко във формирането на атеросклеротичната плака[19-23] (Фиг. 2).

Фигура 2:

  

Измерването на нивото на Lp-PLA2 в циркулацията е опит да се идентифицират пациентите с най-нестабилни плаки и най-висок риск от бъдещи сърдечно-съдови събития. Повечето проучвания демонстрират силна връзка между Lp-PLA2 и ИБС, както и мозъчно-съдовата болест. Lp-PLA2 е асоциирана с концентрациите на LDL-C и ароВ.

Нивата на Lp-PLA2 се измерват в кръвната плазма посредством ензим-свързани имунни тестове (PLAC test, diaDexus, Inc)[1].

Първият метод, който беше одобрен от Food and Drug Administration (FDA) през 2005 г., беше ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).

Последните проучвания демонстрират проатерогенната роля на Lp-PLA2, отдадена на посредничеството му при хидролизата на оксидативно модифицирания LDL, в резултат от акумулирането на проинфламаторни продукти[12-16]. Освобождаването на лизо-фосфатидил-холин (LysoPC) и оксидирани неестерифицирани мастни киселини (oxNEFA) от оксидираните фосфолипиди под въздействието на Lp-PLA2 води до разнообразни възпалителни ефекти на различните видове клетки, участващи в атерогенезата[1] (Фиг. 3).

Фигура 3:

  

Тази концепция е подкрепена от множество епидемиологични проучвания, според които Lp-PLA2 е независим предиктор за бъдещи сърдечно-съдови събития, независимо от намаляването на ефекта му от свързването с LDL (първичният носител на Lp-PLA2)[1].

Тези наблюдения обосновават по-нататъшното проучване дали инхибирането на Lp-PLA2 активността и впоследствие на биоактивните липидни медиатори може да повлияе на възпалението при атеросклерозата и намали сърдечно-съдовите събития при високорис­кови пациенти[10-11].

Клинични проучвания показват, че нивата на Lp-PLA2 (маса/количество и активност) са по-високи при пациентите с повишен риск от сърдечно-съдови събития (WOSCOPS69, WHS70, ARIC71,72, MONICA73, Rotterdam74). Тъй като плазмените нива на Lp-PLA2 зависят от техния носител LDL, проучванията отбелязват сигнификантна връзка помежду им[1,12,13]. На това основание отношението им варира, като най-често е HR<2, типично за широко разпространените рискови фактори[10,14,15]. Не е учудващо, че C-реактивният протеин и Lp-PLA2 не корелират помежду си, вероятно защото отразяват различни, несъизмерими пътища на възпалението[1,16]. Въпреки това те имат допълваща се стойност в предсказването на сърдечно-съдовите заболявания и значение във възпалението при атеросклерозата[1,17].

Въпреки че Lp-PLA2 се съдържа в много тъкани в циркулацията, ензимът произхожда от хематопоетичните клетки. При хората ~70-80% от ензима е свързан с LDL чрез специфичната протеин-протеин взаимовръзка между N-окончанието на Lp-PLA2 и C-окончанието на apoB[1,18]. Взаимовръзката на останалата част от секретирания ензим с фосфолипидите от HDL е недостатъчно изяснена въпреки вероятната посттранслационна модификация на човешкия Lp-PLA2[19]. Измежду различните LDL-частици Lp-PLA2 се свързва предимно с малките и плътни фракции, които се смятат за по-про­атерогенни[1,20,21] (Фиг. 4).

Фигура 4:

 

Изследванията се фокусират върху електронегативната подфракция на циркулиращия LDL, проявяваща пет пъти по-високата Lp-PLA2 активност[1,23-25].

В човешките атеросклеротични плаки са идентифицирани два основни източника на Lp-PLA2:

Доставеният до интимата (на съдовата стена), свързан с LDL (от циркулацията)[1,14,15].

Синтетизираният наново в плаката от възпалителните клетки (макрофаги, Т-клетки)[10].
Високи нива на Lp-PLA2, mRNA (реакция на веригите с обратно-транскрип­ционна полимераза и микроанализ) и протеини се забелязват в каротидните плаки[1,26-28]. В коронарните увреждания положителното (+) имунно оцветяване на Lp-PLA2 е особено забележимо в макрофагите от фибро-атеромната шапка; налично при ~60% от случаите на внезапна сърдечна смърт[30].
Лечението със статини или фенофибрат понижава Lp-PLA2 активността с ~20÷30% (същевременно понижаване на LDL нивата), без ефект върху наново синтезираната и секретирана от макрофагите Lp-PLA2[31]. Не е учудващо, че високите дози аторвастатин намаляват общия брой оксидирани фосфолипиди в плазмата (разпознати с маркирани моноклонални антитела E06)[1,32]. Въпреки че клиничното значение на това откритие остава неясно, то илюстрира потенциала за синергизъм между статините и специфичните Lp-PLA2 инхибитори по отношение редукцията на риска[1,33,34]. Откриването на Lp-PLA2 инхибитори е диктувано от качеството им да понижават ензимната активност в плазмата и най-вече в съдовете.

Проучвания върху здрави доброволци демонстрират, че някои орално приложими Lp-PLA2 инхибитори намаляват ензимната активност в зависимост от дозата до >95%[1,35,36]. При пациенти с предстояща каротидна ендартеректомия едно от тези химически съединения (480848) показва дозо-зависима инхибиция на Lp-PLA2 активност в плазмата и атеросклеротичните плаки. При максималната доза има около 80% инхибиция на ензимната активност след едва 14-дневно прилагане.

Разгадаването на редукцията на ензимната активност в атероматозната плака изисква допълнителни и продължителни проучвания.

Въпреки това ранните клинични данни доказват, че Lp-PLA2 инхибиторите могат да проникнат в плаката и осъществят вътресъдови фармакодинамични ефекти.


Заключение

Познавайки патофизиологията на атеросклерозата, маркерите на възпалението имат допълнителна стойност при определяне насоките в терапията. Lp-PLA2 е нов и независим предиктор за коронарни сърдечно-съдови събития и исхемичен инсулт.

Повишаването на плазмената концентрация и активност на Lp-PLA2 са свързани с нарастване на риска от сърдечно-съдови заболявания.

  
   

   
  
книгопис:
1.    Марков Д., Ангелова И, Златарева Н и др. Липопротеин асоциирана фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) – предиктор на риска за сърдечно-съдови заболявания. Мединфо 2007/9; http://www.medinfo.bg/spisanie/2014/7.
2.    CDC website. Division of Heart Disease and Stroke Prevention. Accessed September 2015. Available at http://www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/index.htm.
3.    Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al: Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015;131:e29-322.
4.    Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al: 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.
5.    Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al: National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: Part 1-executive summary. J Clin Lipidol 2014;8:473-488.
6.    Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011 Jul;217(1):3-46.
7.    Campbell CY, Rivera JJ, Blumenthal RS: Residual risk in statin-treated patients: future therapeutic options. Curr Cardiol Rep 2007 Nov;9(6):499-505.
8.    Alagona P Jr, Ahmad TA: Cardiovascular disease risk assessment and prevention: current guidelines and limitations. Med Clin North Am 2015 Jul;99(4):711-731.
9.    Lavi S, McConnell JP, Rihal CS, et al: Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation 2007;115:2715–2721.
10.    Stafforini DM, Elstad MR, McIntyre TM, et al: Human macrophages secrete platelet-activating factor acetylhydrolase. J Biol Chem 1990 Jun 15;265(17):9682-9687.
11.    Lp-PLA(2) Studies Collaboration, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010;375:1536-1544.
12.    Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2005;111(5):570-575.
13.    Davidson MH, Ballantyne CM, Jacobson TA, et al: Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: advice from an expert panel of lipid specialists. J Clin Lipidol 2011 Sep-Oct;5(5):338-367.
14.    Davidson MH, Corson MA, Alberts MJ, et al: Consensus panel recommendation for incorporating lipoprotein-associated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines. Am J Cardiol 2008;101(12A):51F-57F.
15.    Persson M, Hedblad B, Nelson JJ, Berglund G: Elevated Lp-PLA2 levels add prognostic information to the metabolic syndrome on incidence of cardiovascular events among middle-aged nondiabetic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 Jun;27(6):1411-1416.
16.    O’Donoghue M, Morrow DA, Sabatine MS, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) trial. Circulation 2006;113:1745-1752.
17.    Package insert: Lp-PLA2 activity assay, diaDexus, INC.
18.    Dallmeier D, Koenig W: Strategies for vascular disease prevention: the role of lipids and related markers including apolipoproteins, low-density lipoproteins (LDL)-particle size, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) and lipoprotein(a) (Lp(a)). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014 Jun;28(3):281-294.
19.    Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M, et al: Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 Oct;27(10):2236-2243.
20.    Mohler ER 3rd, Ballantyne CM, Davidson MH, et al: The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2008 Apr 29;51(17):1632-1641.
21.    McConnell JP, Jaffe AS: Variability of lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements. Clin Chem 2008;54:932-933.
22.    Oliver LK, Voskoboev N, Heser D, et al: Assessment of clinical performance without adequate analytical validation: A prescription for confusion. Clin Biochem 2011;44:1247-1252.
23.    Hatoum IJ, Cook NR, Nelson JJ, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity improves risk discrimination of incident coronary heart disease among women. Am Heart J 2011;161:516-522.
24.    Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D: Lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts future cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inflammation, renal function, and hemodynamic stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1586-1593.
25.    Caslake MJ, Packard CJ, Robertson M, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A(2), inflammatory biomarkers, and risk of cardiovascular disease in the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Atherosclerosis 2010 May;210(1):28-34.
26.    Jenny NS, Solomon C, Cushman M, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A(2) (Lp-PLA(2)) and risk of cardiovascular disease in older adults: results from the Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2010 Apr;209(2):528-532.
27.    Brilakis ES, Khera A, McGuire DK, et al: Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase A2 levels: observations from the Dallas Heart Study. Atherosclerosis 2008;199:110-115.
28.    Persson M, Nilsson JA, Nelson JJ, et al: The epidemiology of Lp-PLA(2): distribution and correlation with cardiovascular risk factors in a population-based cohort. Atherosclerosis 2007;190:388-396.
29.    Donato LJ, Meeusen JW, Callanan H, et al: Advantages of the lipoprotein-associated phospholipase A2 activity assay. Clin Biochem 2015 Sep 10. pii: S0009-9120(15)00432-4. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2015.09.002. [Epub ahead of print].
30.    Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M, et al: Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2236-2243.
31.    Moutzouri E, Liberopoulos EN, Tellis CC, et al: Comparison of the effect of simvastatin versus simvastatin/ezetimibe versus rosuvastatin on markers of inflammation and oxidative stress in subjects with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2013 Nov;231(1):8-14.
32.    Stein EA: Lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements: mass, activity, but little productivity. Clin Chem 2012 May;58(5):814-817.
33.    Ridker PM, MacFadyen JG, Wolfert RL, Koenig W: Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Clin Chem 2012 May;58(5):877-886.
34.    White HD, Simes J, Stewart RA, et al: Changes in lipoprotein-associated phospholipase A2 activity predict coronary events and partly account for the treatment effect of pravastatin: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study. J Am Heart Assoc 2013;2:e000360.
35.    Tonkin AM, Blankenberg S, Kirby A, et al: Biomarkers in stable coronary heart disease, their modulation and cardiovascular risk: The LIPID biomarker study. Int J Cardiol 2015 Aug 16;201:499-507.
36.    O’Donoghue ML, Braunwald E, White HD, et al: Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA 2014 Sep 10;312(10):1006-1015.
37.    White HD, Held C, Stewart R, et al: Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease. N Engl J Med 2014 May 1;370(18):1702-1711.