Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2017

Дегенерация на макулата. Какво ново в лечението?

виж като PDF
Текст A
д-р М. Бояджиева, доц. д-р Я. Манолова, д-р Д. Бояджиев, Кр. Василев
Катедра по очни болести и зрителни науки, МУ-Варна, СБОБАЛ, гр. Варна


Дегенерациите на хориоретината засягат милиони хора по целия свят. Те са голяма и разнообразна група от заболявания, водещи до инвалидизация поради постепенната загуба на зрение, като крайният изход може да е необратима слепота. В основата на патогенезата им е увреждането на фоторецепторните клетки. Най-често срещаните дегенеративни заболявания са макулната дегенерация свързана с възрастта (МДСВ) и пигментeн ретинит (ПР).

Макулната дегенерация свързана с възрастта (МДСВ) е прогресивно заболяване на макулата, увреждащо централното зрение. Засяга над 170 милиона хора в световен мащаб и е водещата причина за загуба на зрението в развитите страни. Очаква се процентът на заболелите от МДСВ да се увеличи, като през 2020 г. техният брой да достигне 196 млн., а през 2040 г. – 288 млн. души[1]. По данни на Националния институт по здравеопазване на САЩ, МДСВ засяга 7% от хората на възраст между 60-69 год. и 35% от хората на възраст след 80 год.

МДСВ се среща в две форми: суха (неексудативна) и влажна (ексудативна или неоваскуларна). 80% от всички хора с МДСВ имат неексудативната форма (Фиг. 1). Тя протича бавно в продължение на години, докато влажната форма се развива бързо и напредва за кратко време. В повечето случаи МДСВ започва като сух тип, като в 10-20% от индивидите преминава към влажен тип. Заболяването е двустранно, т.е. проявява се и в двете очи, но напредва с различно темпо. Поради това в един пациент е възможно да се установи неексудативна МДСВ в едно око и ексудативна в другото. В патогенезата на МДСВ стои необратимото разрушаване на макулата, дължащо се на промени във фоторецепторните клетки, Бруховата мембрана и хориокапиляриса. Установяват се инволутивни промени в хориокапиляиса, загуба на меланинови гранули във фоторецепторните клетки и образуване на липофусцинови гранули, както и натрупване на остатъчни тела (друзи) при сухата форма. Влажната форма се характеризира с прорастване на неосъдове от хориокапиляриса през Бруховата мембрана. Внезапната загуба на зрение при тази форма се дължи на серозно или серозно-хеморагично отлепване на пигментния епител, породено от чупливостта на тези съдове (Фиг. 2). Провеждат се проучвания за изясняване точните механизми на болестта.

Фигура 1:
А. Фундосфотография при пациент със суха форма на МДСВ
В. ОСТ-локализирани отлепвания на пигментния епител на ретината

 
Фигура 2:

А. Фундосфотография при пациент с влажна форма на МДСВ
B. OCT-oтлепване на невроепитела и пигментния епител на ретината, вследствие подлежаща субхороидална неоваскуларизация  

  

Доказано е взаимодействието на генетичното предразположение и определени фактори от околната среда за появата и развитието на МДСВ. Установени са 19 гена, мутациите на които водят до нарушения в различни биохимични пътища, включващи каскадата на комплемента, транспорта и метаболизма на липиди, модулирането на извънклетъчния колагенов матрикс, клирънсът на транс-ретиналдехида от фоторецепторите и ангиогенезата. Проучвания, базирани на населението, показват, че първият и основен рисков фактор за МДСВ е възрастта. В развитите страни 10% от хората на възраст над 65 години и 25% на възраст над 75 год. имат МДСВ. Предполага се, че друг важен фактор са кумулативните ефекти, които развиват болестта вследствие на оксидативния стрес[2]. На базата на тази хипотеза са проведени епидемиологични изследвания, които показват, че тютюнопушенето и излагането на слънчева светлина са основни рискови фактори[3,4]. Ретината и нейният пигментен епител са постоянно изложени на действието на светлинната енергия и високи кислородни концентрации – фактори, които са мощни източници на свободни радикали. Популационно базирано проучване на хора от Европейския съюз показва, че хората с ниски нива на антиоксиданти в серума, комбинирани с висока кумулативна експозиция на слънчева светлина, имат два пъти по-висок риск от развитие на късна дегенерация на макулата.

Расовият произход е друг важен рисков фактор. Резултатите от 10-годишното многоетническо проучване MESA показват, че разпространението на МДСВ е най-високо при белите (5.4%) и най-ниско при Афро-американците (2.4%), като междинно е било при испанци (4.2%) и азиатци (4.6%). Други рискови фактори са женски пол, наличието на хипертония, хиперхолестеролемия и сърдечно-съдови заболявания.


Лечение

На този етап от развитието на медицината няма лечение на сухата форма на МДСВ, но навременната диагностика, промяната на начина на живот, правилното хранене и приемът на микроелементи и витамини може да предотврати и забави прогресията на болестта. Още през 2001 г. проучването АREDS докладва, че хранителна добавка, съдържаща 500 mg витамин С, 400 IU витамин Е, 15 mg бета каротин, 80 mg цинк (под формата на цинков оксид) и 2 mg мед (под формата на меден оксид), може да намали с 25% риска от развитие на напреднала МДСВ. През 2006 г. е стартирано ново мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, наречено AREDS2. В него са включени 4 203 души на възраст от 50 год. до 85 год., които са с риск за прогресия на МДСВ. На базата на няколко големи популационно базирани проучвания, доказали, че бета-каротинът може да увеличи риска от рак на белите дробове сред хората, които пушат, в проучването ARЕDS2 е променена формулата на хранителната добавка. Добавени са 10 mg лутеин, 2 mg зеаксанти и 1 000 mg омега-3 мастни киселини, дозата на цинка е редуцирана (на 25 mg) и е премахнат бета-каротинът. Резултатите от изследването потвърждават общото намаляване на риска от развитие на напреднала МДСВ, установено в проучването AREDS, и доказват, че лутеинът и зеаксантинът имат подобен ефект на бета-каротина. Важно е да се отбележи, че дозата на микронутриентите не е максимална и че почти всички пациенти и в двете проучвания (AREDS и AREDS2) са приемали и мултивитамини към проучваната хранителна добавка.

Нова перспектива и надежда за забавяне на прогресията на сухата форма на МДСВ е въвеждането на Ellex 2RT (Фиг. 3). Това е лазерна хирургична процедура, основаваща се на „обновяването на ретината”, чрез генерирането на импулс от наносекунден, зелен Q-swiched лазер с дължина на вълната 532 nm. Меланинът, съдържащ се във вътреклетъчните органели, абсорбира светлината, генерирана от 2RT лазера, като вълните с дължина от 532 nm имат максимална абсорбция в селективните меланозоми, съдържащи се във фоторецепторите. По този начин се предизвика стимулация на регенерацията, като в същото време няма коагулация, както при конвенционалната лазерна терапия. Данните от пилотното проучване 2RТ показват, че терапията повишава метаболизма и възстановителните процеси в ретината, намалява размера и обема на друзите (с минимум 5%) и се наблюдава функционално подобрение при пациенти с ранна МДСВ, с висок риск от прогресия на болестта.

Фигура 3: OCT изображение на ретината при суха форма на макулна дегенерация след лечение с 2RT лазер в рамките на 3 месеца. Вижда се наличие на множество друзи през първия месец и тяхното намаляване през втория и третия месец

   
Влажната форма на МДСВ се лекува с интравитрeално приложение на инхибитори на ангиогенезата (anti-VEGF медикаменти), лазерна фотокоагулация и фотодинамична терапия. Инхибиторите на ангиогенезата действат чрез блокиране активността на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), протеин, стимулиращ растежа на кръвоносните съдове. В момента те са стандартната терапия от първа линия за лечение на неоваскуларни МДСВ.

До 2000 г. лазерната терапия е била златен стандарт в лечението на МДСВ с екстрафеовеоларна неоваскуларизация, с добре дефинирани граници, използвайки аргонов или криптонов лазер за унищожаване на новообразуваните съдове. Резултатите от проучванията на това лечение показват висока честота на рецидиви и унищожаване на обработената ретина. Днес лазерното лечение е рядкост и се използва единствено при извънфовеоларни лезии с цел да се намали рискът от ятрогенно лазерно увреждане и рецидив.

През 2000 г., като заместител на лазерната фотокоагулация при влажната форма на МДСВ, е въведена фотодинамичната терапия (PDT). При PDT се инжектира венозно фотосенсибилизиращо вещество – вертепорфин, имащо свойството да се натрупва в неосъдовете на ретината, което след облъчване със светлина с определена дължина на вълната, предизвиква локална фотохимична реакция. Тази реакция генерира реактивни кислородни радикали, водещи до увреждане на ендотелните клетки и тромбоза само на неосъдовете, без да уврежда останалата ретина. В ерата на анти-VEGF, употребата на PDT е намалена, поради по-ниската си ефективност по отношение подобряването на зрителната острота. Проучването EVEREST47 и няколко неконтролирани проучвания докладват, че комбинираното лечение може да осигури възможност за по-рядко инжектиране на анти-VEGF. Понастоящем комбинацията от RBZ и PDT може да се използва като терапия от втора линия при пациенти, които не реагират на монотерапия с RBZ[7,8].

Друга възможна комбинация с недоказана ефективност според няколко рандомизирани проучвания за лечение на влажната форма на МДСВ е вертепорфирин с кортикостероид, в частност – триамцинолон[9,10,11]. Тази комбинация не е предпочитана поради риска за развитие на глаукома и катаракта[6]. Проведени са проучвания и с тройна комбинация от анти-VEGF, интравитреален кортикостероид и PDT върху пациенти с трудно податлива на лечение неоваскуларна МДСВ[12,13]. Резултатите показват намаляване на дебелината на отока в макулата и подобряване на зрителната острота. Тази стратегия може да бъде запазена за пациенти, които не реагират на конвенционалната терапия.

В процес на проучване са нови комбинирани терапевтични средства за лечение на ексудативна МДСВ, състоящи се от PDGF-антитела (антитела срещу тромбоцитния растежен фактор) с анти-VEGF. Тъй като PDGF и VEGF регулират ангиогенезата и се допълват взаимно, комбинираната терапия има за цел да кумулира способността за намаляване на хориоидната и ретиналната васкуларна пролиферация. Перицитите, лекувани с анти-PDGF, могат да бъдат по-податливи на ефектите от анти-VEGF терапията[7]. Очаква се да бъдат публикувани резултати за установяване на ефикасността на тази комбинирана терапия.

Днес усилията са насочени към откриването на нови лекарства и лекарствени комбинации, които да осигурят устойчиви и дълготрайни резултати и към разработването на нови стратегии за лечение на МДСВ, чрез използването на генната терапия, клетъчнaта трансплантация и регенеративната медицина. Разработва се и модел на „изкуствена” ретина, която да се интегрира в организма и да бъде приложима за различните видове дегенерации на ретината и напреднали стадии на заболяванията.
 

  
  
   

 
книгопис:
1.    Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health 2014.
2.    Beatty S, Koh HH, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress 3 in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Survey of Ophthalmology 2000;45:115-34.
3.    Smith W, Assink J, Kelien R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE, et al. Risk 4 factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4.    Fletcher AE, Bentham GC, Agnew M, Young IS, Augood C, Chakravarthy 5 U, et al. Sunlight exposure, antioxidants, and age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2008;126:1396-403.
5.    Krebs I, Schmetterer L, Boltz A, et al; MANTA Research Group. A randomised double-masked trial comparing the visual outcome after treatment with ranibizumab or bevacizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2013;97(3):266–271.
6.    American Academy of Ophthalmology. Age-Related Macular Degeneration. Preferred Practice Pattern® Guideline. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2014.
7.    Englander M, Kaiser PK. Combination therapy for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Curr Opin Ophthalmol. 2013;24(3):233–238.
8.    Hatz K, Schneider U, Henrich PB, Braun B, Sacu S, Prünte C. Ranibizumab plus verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration: 12 months of retreatment and vision outcomes from a randomized study. Ophthalmologica. 2015;233(2):66–73
9.    Chan WM, Lai TY, Wong AL, Tong JP, Liu DT, Lam DS. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone injection for the treatment of subfoveal choroidal neovascularisation in age related macular degeneration: a comparative study. Br J Ophthalmol. 2006;90(3): 337–341.
10.    Arias L, Garcia-Arumi J, Ramon JM, Badia M, Rubio M, Pujol O. Photodynamic therapy with intravitreal triamcinolone in predominantly classic choroidal neovascularization: one-year results of a randomized study. Ophthalmology. 2006;113(12):2243–2250.
11.    Chaudhary V, Mao A, Hooper PL, Sheidow TG. Triamcinolone acetonide as adjunctive treatment to verteporfin in neovascular age-related macular degeneration: a prospective randomized trial. Ophthalmology. 2007;114(12):2183–2189.
12.    Ehmann D, García R. Triple therapy for neovascular age-related macular degeneration (verteporfin photodynamic therapy, intravitreal dexamethasone, and intravitreal bevacizumab). Can J Ophthalmol. 2010;45(1):36–40.
13.    Kovacs KD, Quirk MT, Kinoshita T, et al. A retrospective analysis of triple combination therapy with intravitreal bevacizumab, posterior sub-tenon’s triamcinolone acetonide, and low-fluence verteporfin photodynamic therapy in patients with neovascular age-related macular degeneration. Retina. 2011;31(3):446–452.