Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2017

Хепатит Е вирусна инфекция

виж като PDF
Текст A
д-р Мария Пишмишева1, Елица Голкочева-Маркова2, проф. д-р Радка Аргирова3
1Началник Инфекциозна клиника, МБАЛ – Пазарджик, 2Национална референтна лаборатория „Хепатитни вируси“, Отдел по вирусология, НЦЗПБ, гр. София, 3Сектор „Имунология и молекулярно-биологична диагностика”, Аджибадем Сити Клиник, ДКЦ Токуда, гр. София


По данни на Европейския център за превенция и контрол на болестите (ECDC) инфекцията с хепатит Е в Европа през последните години е нараснала повече от 10-кратно – от 514 случая през 2005, в 2015 г. те вече са 5 617[12]. Повод за безпокойст­во е, че тестирането, диагностицирането и надзорът на HEV се извършват практически само в 20 европейски страни. Профилът на болния с клинично проявен хепатит Е в Европа е причинен от HEV генотип 3 и може да се определи като мъж на възраст около и над 50 години, често с предшестващи чернодробни заболявания и отрицателни маркери за другите вирусни хепатити. Броят на заразените лица нараства и в страни без епидемиологичен надзор на инфекцията. Цел на настоящия обзор е популяризиране на HEV инфекцията сред медицинската общественост у нас, нейното диагностициране, усложнения, лечение. Надяваме се в близко бъдеще тази инфекция да бъде включена в епиднадзора на страната наравно с останалите хепатитни вируси.
 

Въведение

Хепатит Е се причинява от хепатитен вирус Е (Hepatitis virus E – HEV), който заедно с А, В, С и Д е признат за един от петте хепатотропни вируса[1,2]. HEV е отговорен за над 50% от острите вирусни хепатити в ендемичните райони, в които живее 1/3 от населението на Земята[3-5]. Той единствен от хепатотропните вируси има и животински резервоар[3,6]. В света от хепатит Е ежегодно заболяват около 20 милиона, а 70 000 умират. След откриването на вируса през 80-те години на ХХ-ти век броят на публикациите, посветени на хепатит Е, непрекъснато расте[1-3].

В България първото съобщение за хепатит Е е направено от Теохаров и съавт. през 1995 г.[7]. В периода 2008-2011 г. са описани само спорадични случаи (Теохаров П., 2008, Попов Г, 2009). В последните няколко години броят на диагностицираните пациенти с остър хепатит Е в България непрекъснато расте (Русева А, 2010, Popov G, et al. 2011, Теохаров П., Кеворкян А, 2014, 2015, Magdalena Baymakova et al., 2016, Pishmisheva M, et al., 2016).


Етиология

Хепатит Е се причинява от ентерално предаван вирус – Hepatitis E virus. Член е на семейство Hepeviridae, род Orthohepeviridae.

Всички вируси, имащи отношение към човешката патология се отнасят към вида Orthohepevirus A. HEV е необлечен вирус със сферична форма и големина 30-34 nm. Геномът му е съставен от едноверижна RNA с положителна полярност и големина 7.2-7.5 kb.

Има три частично припокриващи се отворени рамки (open reading frames – ORF1-3) с 5' и 3' некодиращи участъци от двата края.

Новооткритата ORF4 се намира по протежение на ORF1. На базата на генетичен анализ на вирусни изолати от целия свят са обособени 4 основни генотипа с 24 субтипа, които инфектират човека. През 2015 г. е изолиран и HEV5, който инфектира камили, но е изолиран и от човек. Независимо от генетичното разнообразие и различните епидемио­логични и клинични характеристики HEV има само един серотип[8,9].


Епидемиология на хепатит Е вирусната инфекция

Механизъм на предаване:

  • Фекално-орален механизъм на предаване – при консумация на фекално контаминирана вода за HEV1,2 и при консумация на първично инфектирани храни (месо) или вода, контаминирана с животински фекалии за HEV3,4, както и при консумация на вторично замърсени плодове и зеленчуци (при напояване с контаминирана вода). Фекално-оралният е основен механизъм на заразяване.
  • Кръвен механизъм – при преливане на кръв и биопродукти. Такава транс­мисия е доказана, но не е честа. Има съобщение за заразяване от чернодробен графт, взет от пациент с окултен хепатит Е (Schlosser, 2011).
  • Вертикален – вертикалното преда­ване на вируса с последващо развитие на хепатит у новороденото е най-често в третия триместър на бременността. В този период преждевременно раждане с висока смъртност на новороденото е докладвана в 33% (за генотип 1). HEV RNA е установена и в майчината коластра.


HEV инфекция в развиващите се страни

Заболяването се причинява основно от генотип 1 и се характеризира с поддържане на висока ежегодна заболеваемост с периодично възникване на епидемии[2,3]. HEV инфекцията е проблем в районите със субоптимални санитарни условия (Средна Азия, Африка).

В тях през няколко години възникват водни епидемии (най-често след природни катаклизми), като HEV1 генотип е основният причинител. При тях може да бъде засегнато 1-15% от населението. Не са съобщени случаи на предаване на HEV1 генотип с хранителни продукти от животински произход. От хепатит Е, причинен от HEV1, боледуват млади хора, но не деца. Инфекцията протича с висок леталитет при бременни жени, както и при лица с предшестващи чернодробни заболявания. HEV2 e разпространен в Северна Африка и Мексико и е най-малко проучен. Не са описани хронични форми при заболявания, причинени от HEV1,2.


HEV инфекция в развитите страни

Заболяванията в развитите страни протичат в два варианта – като хепатит след пребиваване в ендемичен регион с причинители HEV1,2 и като спорадични случаи на автохтонен хепатит с причинители HEV3,4[1]. Към настоящия момент се приема, че свинете (диви и домашни) са основен резервоар на HEV3,4. Заболяването в развитите страни се описва като хранителна инфекция, която се предава при консумация на сурово или полусурово месо или субпродукти от свине и други животни и/или на вторично контаминирани продукти. От хепатит, причинен от HEV3, боледуват по-често мъже в зряла възраст (над 50 год.), описани са и хронични форми при пациенти с имуносупресия. Доскоро се считаше, че HEV4 е характерен само за страните от Далечния Изток, но зачестиха съобщенията от Европа (Германия, Франция) за изолация и от пациенти без пътуване до този регион.


HEV инфекция сред животните

Хепатитен вирус Е е разпространен сред дивите и домашни свине. Естествената инфекция с генотип 3,4 у животните протича субклинично. Виремията продължава 1-2 седмици, а излъчването с фецеса – 3-7 седмици. HEV инфекцията при свинете е зависима от възрастта – 86% се инфектират до 18-седмична възраст. Най-голямо количество вирус се излъчва във възраст­та 1-3 месеца.

Свинете под едномесечна възраст обикновено имат антитела от майката.


Патогенеза

Входна врата на вируса е лигавицата на гастроинтестиналния тракт. Вирусът се реплицира в цитоплазмата на хепатоцитите, натрупва се в жлъчката и се излъчва с фецеса. Не е известна репликация на други места. Виремията е краткотрайна – HEV RNA се открива за около 2 седмици, като нивото  намалява в разгара на болест­та. Чернодробната дисфункция обикновено се проявява паралелно с появата на антитела в серума. Anti-HEV IgM се откриват 3-12 месеца от началото на заболяването, като количеството им намалява с времето. Anti-HEV IgG се откриват почти едновременно с IgM. Патогенетичните механизми, по които възникват чернодробните увреждания, не са напълно изяснени[2,10].


Имунитет

Имунитетът при хепатит Е не е добре проучен. Антитела от клас М се установяват още в края на инкубационния период в 80-100% от болните. IgG се появяват скоро след IgM. Нивата им се повишават по време на острата фаза и в реконвалесцентния период и се задържат високи 1-4,5 години. Не се знае колко време персистират и колко е продължителността на протекцията им. Смята се, че не е доживотна и повторни заболявания са възможни. Клетъчният имунитет не е добре проучен. Вирусът няма директен цитопатичен ефект и се счита, че чернодробните увреждания са имуномедиирани с участието на NK и цитотоксичните Т-клетки. Броят на CD8 клетките у инфектирани с HEV не е по-висок в сравнение със здрави индивиди, с изключение на бременните. При остър хепатит Е се променят числовите съотношения между NK субтиповете, но промените са обратими. Независимо че HEV1,2,3,4 се отнасят към един серотип, няма данни за кръстосан имунитет при заразяване с различни генотипове.


Клинични прояви

Инкубационният период на хепатит Е е 28-70 дни (средно 40 дни). Клинично проявеният хепатит Е протича в три периода – предиктерен, иктерен и реконвалесцентен. Основните прояви в предиктерния период са неспецифични – отпадналост, безапетитие, повишена температура, артралгии. Болните имат променен вкус, гадене, повръщане, коремна болка, диария, а също така и сърбеж.

Този период продължава 1-10 дни. Началото на иктерния период се характеризира с потъмняване на урината, хипохолични фекални маси и намаляване на субективните оплаквания. Обичайно се установява иктер и хепатомегалия, а спленомегалия е описана в 10-15%[2]. При пациенти с холестаза се откриват следи от разчесване по кожата. Установяват се характерни за хепатит биохимични отклонения – хипербилирубинемия, ви­соки стойности на цитолитичните ензими ALT, AST, а често и на екскреторните GGT, ALP.

Стойностите на ALT и АST се повишават още в края на предиктерния период, като варират в широки граници 1000-3000 IU/l. Те изпреварват повишаването на билирубина. Продължителността на иктерния период е различна и зависи от много фактори. В реконвалесцентния период стойностите на ALT, AST намаляват и се нормализират за около 6 седмици. По-бавно се нормализират стойностите на екскреторните ензими и билирубина[2].

Голям процент от заразените с HEV нямат субективни симптоми и образуват антитела. По-малкият процент имат клинични прояви и се счита, че типичната форма на клинично проявения хепатит Е е иктерната форма. При хепатит Е са описани също аниктерни форми, както и около 25% холестазни форми[2].

Хронична HEV-инфекция е описана при генотип 3, но има съобщение за персистираща инфекция у дете, заразено с генотип 4.

Хроничната HEV инфекция се дефинира като наличие на HEV-RNA в серума и/или фекалиите на болния за период ≥6 месеца, като се установяват и повишени стойности на цитолитичните ензими. За диагнозата значение има само доказването на HEV RNA в серум или фекалии. Хроничният хепатит клинично се проявява с не­специфични симптоми (отпадналост, артралгии, диария). Възможно е да има жълтеница и коремна болка, но рядко и по-голямата част от лицата с хронична инфекция по-често са без оплаквания.

Хронична инфекция се описва при пациенти с органна трансплантация и такива на имуносупресираща терапия.

В последните години се обръща все по-голямо внимание на извънчерно­дробните прояви на HEV инфекцията – неврологични, хематологични, га­стро­­интестинални и др. Те се срещат по-често при HEV3,4, отколкото при HEV1,2. Неврологичните прояви включват най-често засягане на периферната нервна система с развитие на синдрома на Guillian-Barre (SGB), невралгична амиотрофия (синдром на Parsonage-Aldren-Turner)[11]. Хематологичните прояви са много и разно­образни и включват тромбоцитопения (най-често), хемолитична анемия, агра­нулоцитоза. При хепатит Е са описани остър панкреатит, миозит, полиартрит.


Фактори, определящи тежестта на заболяването и леталитет

От страна на гостоприемника значение имат възрастта, предшестващи чернодробни заболявания, употреба на алкохол, бременност, имуносупресия. От страна на вируса значение има инфектиращата доза. Леталитетът при хепатит Е като цяло е нисък (0.5-4%), като нараства при бременни (10-20%), лица с предшестващи чернодробни увреди, лица, употребяващи алкохол и деца до 2 години. В сравнение с хепатит А обаче е по-висок (0.2-0.5% за хепатит А).


Лечение

Най-често острият хепатит Е оздравява без специфично лечение. Антивирусни препарати се препоръчват при тежко протичане на заболяването със заплашваща чернодробна недо­статъчност. При хроничната инфекция се прилагат антивирусни препарати, като средство на избор е Ribavirin 600-800 mg/24 часа за период от три месеца. Препоръчително е това да е съчетано с намаляване на имуносупресиращата терапия, каквато пациентите с хронични форми най-често получават.


Диагностика

Диагнозата остра HEV инфекция се поставя чрез използването на директни и индиректни методи. Директните са молекулярно-биологична изолация на вирус или доказване на вирусна нуклеинова киселина в кръвта и/или фецес на болен. Използват се и молекулярно-генетични методи за гено- и субгенотипизиране. Най-често в практиката HEV инфекцията се диагностицира чрез индиректни методи за доказване на специфични антитела – anti-HEV IgM, anti-HEV IgG в серума на болен.

Наличието на HEV RNA потвърждава диагнозата, но липсата  не я изключва поради краткотрайната виремия. Търговските тестове за доказване на антитела бяха усъвършенствани в последните години и са с висока специфичност и чувствителност. Препоръчително е изследване на антителата и от двата класа. Диагноза, базирана само на anti-HEV IgM без наличие на anti-HEV IgG, е неприемлива.


Превенция и контрол

Неспецифични мерки: в ендемичните региони – подобряване на санитарните условия и създаване на добри хигиенни практики сред населението, поддържане на качествени стандарти за водоснабдяване. В неендемичните региони се препоръчва да не се консумира сурово и полусурово месо. Специфична профилактика се извършва с ваксини. Разработени са две рекомбинантни ваксини срещу HEV генотип 1 с надеждни резултати.

 

 
  
книгопис:
1.    Franco Maria Ruggeri, Ilaria Di Bartolo, Eleonora Ponterlo at. Al. “Zoonotic transmission of Hepatitis E virus in industrialized countries”, New Microbiologica, 36, 331-344, 2013.
2.    Anderson DA “Hepatitis E“ In: Mandell GL., Bennett JE., Dolin R., eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2010, 2411-2421.
3.    Maria Teresa Perez- Gracia, Mario Garcia, Beatriz Suay and Maria Luisa Mateos-Lindemann – “Current Knowledge on hepatitis E” – J. of Translational Hepatology, vol.3, 117-126, 2015.
4.    Perez-Grecia MT, Mateos-Lindemann ML: “Hepatitis E. Current perspectives” Med. Clin /Barc/, 2012, 139, 404-411. doi: 10.1016/ j. medcli.2012.02.013.
5.    Perez- Grecia MT, Mateos- Lindemann ML, Montavlo Villalba M C.: “Hepatitis E: current stasus”, Rev Med Virol, 2013, 23, 384-398. doi: 10.1002/ rmv.1759.
6.    Meng XJ, Halbur PG, Shapiro MS, Govindaraian S, Bruna JD, Mushahwar IK et al: “Genetic and experimental evidence for cross-species infection by swine hepatitis E virus”, J. Virol., 1998, 72, 9714-9721.
7.    Теохаров П., М. Тихолова, П. Драганов, В. Лилянова: „Първи случай на хепатит Е инфекция в България”, Инфектология, 1995, 3, 17-18.
8.    Еmerson SU, Anderson D, Arankalle A, et al.: Hepevirus In: Virus taxonomy, VIIIth Report of the ICTV, London: Elsevier/Academic Press, 2004, 851-55.
9.    Smith DB, Purdy MA, Simmonds P: “Genetic variability and the classification of hepatitis E virus”, J. Virol, 2013, 87, 4161-4169.
10.    Daniele Lara, Maria Rosaria Capobianchi, and Anna Rosa Garbuglia: Hepatitis E Virus in Human: The Current Status in Europe, J. of Antiviral and Anti retrovirals, 2015, 7:2, 26-42.
11.    Kamar N, Bendall RP, Peron JM et al: Hepatitis E virus and neurological disorders, Emerg Infect Dis, 2011, 17, 173-179.
12.    Growing concerns of hepatitis E in Europe, Lancet, 2017, v.390, p.334.