Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2017

Място и значение на вирусен хепатит С за съвременната инфектология

виж като PDF
Текст A
К. Терзиева, Ц. Дойчинова, Д. Шаламанов
Катедра по инфекциозни болести, епидемиология, паразитология и тропическа медицина при ФОЗ, МУ-Плевен


Вирусният хепатит С е една от актуалните съвременни кръвнопреносими инфекции. Значението на заболяването за общественото здравеопазване се определя по множество критерии – медикобиологични, епидемиологични и терапевтични. Специално внимание заслужава и медикосоциалната тежест. Натрупаните значими познания върху етиологията от последните няколко десетилетия откриват нови, много добри перспективи за прецизна диагностика и ефикасно лечение, включително и на хроничните форми.

Независимо от затрудненията за създаване на ваксина, произтичащи от огромното генетично разнообразие на вируса причинител и настъпващите промени в антигенната му структура в хода на инфекцията при всеки отделен заразен индивид, новият терапевтичен подход с медикаменти от клас протеазни инхибитори дава основание вече насочено да се обсъжда хода на епидемичния процес и вероятността за елиминация на болестта в по-далечна перспектива.
 

Съвременно значение на ВХС

Кръвнопреносимите вирусни хепатити са едни от най-широко проучваните инфекциозни заболявания в нашето съвремие и са обект на изследвания от широк кръг специалисти. Последните десетилетия акцентът в групата е върху вирусен хепатит С (ВХС).

Обстоятелството, че това заболяване заема приоритетно място в съвременната инфектология се обяснява с много причини: тежест на протичане, която принципно е силно изразена и обуславя последици от различен характер; продължителен период на възстановяване и нарушен комфорт на живот и загуба на трудоспособност за дълго време; необходимост от стриктно спазване на строг ограничителен и диетичен режим, като за преобладаващите случаи това се налага пожизнено; реална опасност от късни рецидиви с потенциал за развитие на чернодробна недостатъчност, цироза и хепатоцелуларен карцином – съответно 6%, 20% и 4%; потенциал за предизвикване на екстрахепатални увреждания (напр. криоглобулинемия); възможности за ко-инфекция с причинители на други инфекции, на първо място туберкулоза и СПИН; продължително/пожизнено заразоносителство при прогресия към хронифициране; склонност към епидемично разпро­странение и трансфер на вируса по няколко пътища; връзка с медицинското обслужване и опасностите, които се създават от поява на ВБИ – главно рискове за медицинския персонал при изпълнение на инвазивни (кръвни) процедури; рискове за туристи и пребиваващи в други географски региони при осъществени лечебно-диагностични кръвни манипулации по спешност; продължително и скъпоструващо лечение, формиращо социална тежест; интердисциплинарен характер на заболяването, изискващо тясна колаборация и приемственост в лечебната и превантивна дейност на широк кръг медицински специалисти – инфекционисти, епидемиолози, гастроентеролози, общопрактикуващи лекари; изпълнение на множество мерки в лечебните заведения за превенция; уронване имиджа на лечебното заведение при настъпил инцидент с възможни правни проблеми; връзка с дейности от социален характер – медицински експертизи, трудоустрояване и ограничаване възможностите за работа на преболедувалите; поява на психологични проблеми (депресия) у заболелите; странични ефекти на лекарства и др. Повечето от посочените отрицателни ефекти са свързани и се съчетават в комплексно действие.

Относно значението на инфекцията може да се добавят и няколко други изцяло епидемиологични мотива:

  1. Скрит период до 3 месеца, когато клиничната симптоматика още не е проявена, но вирусът може да бъдат извеждан и внедряван на други лица при различни манипулации.
  2. Протичането на значителна част от заболяванията като асимптоматични форми – около и над 80% от заразените са безсимптомни носители.
  3. Относително високото съдържание на вирусите в кръвта, и съответно малкото количество, което е достатъчно за осъществяване на инфекциозен процес. Началният пик 10 000 000 копия/ml (106) се задържа за около 60 дни, след което вирусната концентрация спада до 102-103 в 1 ml, но въпреки това ниско ниво, иктерогенният потенциал на кръвта остава значителен.
  4. Съществено епидемиологично значение имат и някои условия от реалната действителност в здравните заведения и обществото:
  • Неефективна стерилизация в лекарските практики и лечебните заведения, като следствие на обективни (проблеми с апаратура и консумативи) и субективни (недостатъчна квалификация и отговорност на персонала) фактори. Ако медицинската дейност не е извършвана по стандартите за инфекциозна безопасност и са правени компромиси, инцидентите закономерно настъпват.
  • Нарастване значението на небезопасните инжекционни практики и на рискови манипулации сред определени групи от населението.

При насочен анализ върху съвременната ситуация на ВХС и отражението и върху общественото здраве се установяват следните специфични аспекти, които също потвърждават значението на вирусен хепатит С в момента:

  • Заболяването допринася съществено за смъртността в глобален мащаб, дължаща се на късните последици – хронифициране и преминаване в чернодробна цироза или в хепатоцелуларен карцином. По данни на СЗО от 2016 г., заедно с вирусен хепатит В, двете инфекции са отговорни за 96% от световните смъртни случаи с причина чернодробна недостатъчност. Според статистиката за Европа, пациентите с хепатит С влизат в болница 3 пъти по-често от пациентите с всички останали диагнози. Тройно по-висока е и смъртността – между 3%000 и 11%000. До въвеждането на безинтерфероновата терапия през втората декада на века, трансплантацията на черен дроб беше радикалната терапевтична мярка – операция, класифицирана като изключително сложна в методично отношение, с много затруднения в приспособяването на пациента в постоперативния период и големи ограничения след това; също финансово трудно достъпна и допълнително усилваща тежестта на болестта към здравеопазните системи.
  • Резултатите от моделиране на световната заболяемост показват честота 23.7%000. Въпреки че заболяването не е разпространено равномерно по целия свят и засяга предимно страни в Източното Средиземноморие (най-висок среден обхват от 4.6%), Северна Африка и ЮИ Азия, инфекцията е важно предизвикателство за всички региони на света. Египет се откроява с 15-20% серопреваленс на населението. Европейският регион на СЗО (включващ Русия и Турция) също се причислява към географските области с висока степен на инфекция. Скандинавските страни регистрират от 0.01% до 0.1% заразеност на населението. Неравномерност се наблюдава и в отделните популационни групи и социални прослойки в една държава. Например в САЩ основната част от населението показва 2% инфектираност, докато при дългогодишните венозни наркомани засягането е 90%. Значителна част от новите случаи в Европа са сред наркомани.
  • В момента в човешката популация има значителен активен резервоар на вируса. Предполага се, че глобалните случаи на ВХС наброяват около 170 000 000 (според някои автори до 190 000 000), а в Европа са около 9 000 000. Заболелите/носителите у нас са между 1.5% и 3.5% от населението (между 80 000 и 110 000), а сред хората, които кръводаряват, се откриват 1-1.5% заразени[12,13].
  • В някои случаи поради значителни колебания в концентрацията на РНК на вируса в кръвта и възможно спадане под откриваеми нива след острата фаза, въпреки прецизността на съвременните молекулярно-генетични диагностични методи, диагнозата ВХС може да се окаже ненадеждна. Ситуацията се усложнява и от непоставянето на диагноза при безсимптомните носители или затруднения достъп до специалист за точно диагностициране на хепатитно заболяване в много страни.
  • Засилващата се миграция на хора между високо и нискоендемични страни и недостатъчният епидемиологичен контрол в развиващите се страни, както и явлението наркомания във варианта инжекционно/венозно прилагане, могат да доведат до епидемиологични проблеми в Европа, Северна Америка и Австралия. Сега заболяемостта в тези региони се проявява като спорадична и в някаква степен под контрол, но може да се активира за определени групи и общности.


Перспективи за поставяне на заболяването под глобален контрол

През последните две десетилетия медицинската наука постигна безспорни, може да се каже фундаментални успехи в борбата с този ВХ[2,3,5,11]. Посредством методите на молекулярната биология и чрез внедряване на маркери за антигени и антитела беше модернизирана рутинната диагностика в инфекциозните и гастроентерологичните болнични структури и в лабораториите на центровете за транс­фузионна хематология. Разкриха се важни детайли от патогенезата. От няколко години е възприет нов фармако-терапевтичен подход и са в процес на внедряване перспективни етио­тропни медикаменти. Клиничните проучвания до сега показват много добри резултати, и подобно на хепатит В, за хепатит С в специализираните медицински среди (Епидемиологичен надзор в СЗО, Европейския център за контрол на заболяванията; Гастроентерологични асоциации) се заговори за възможна елиминация с последваща ерадикация. Постигнати са много положителни резултати в превенцията на риска при кръводаряване. Рутинният контрол в тази област вече не допуска преливане на кръв и прилагане на биопродукти, непроверени за причинителя на С хепатит.

Според възприетите епидемиологични критерии, елиминацията на инфекциозна болест означава постигнат противоепидемичен резултат, при който съществуването на дадена инфекциозна болест на определена територия е преустановено като клинична нозологична единица и заболяемостта е сведена до нула, независимо от възможността причинителят да циркулира в обществото. Ликвидацията (ерадикацията) е пълно преустановяване на разпространението (изкореняване) на дадена инфекциозна болест, заедно с прекъсване на условията за съществуване на причинителя като биологичен вид, и съответно – прекъсване на циркулацията му в обществото. В разсъжденията относно възможностите и шансовете на съвременната медицина за елиминация и ликвидация на ВХС се имат предвид два основни пункта:

  • Главният теоретичен постулат на епидемиологията, който е потвърждаван многократно в световната практика (вариола – ликвидирана от 1977 г.; малария и повечето ваксинопредотвратими инфекции – елиминирани в много страни и големи географски региони). Постулатът гласи: „За елиминиране и ликвидиране на дадена инфекциозна болест е необходимо дефинитивно отпадане на едно от звената на епидемичния процес в резултат на високоефикасна профилактична мярка (ваксина) или високоефективни етиотропни медикаменти”.
  • Задължителните условия за постигане на успешен резултат, едно от които е: „заболяването да е чиста антропоноза, без циркулация на причинителя в животинска популация”.

Разглеждането на постиженията при ВХС и анализирането на този въпрос от епидемиологична гледна точка откроява няколко особености.


Eтиология и имунология

Вирусът причинител се представя със 7 основни генотипа, включващи 67 постоянни и 20 временни субгенотипа. Генетичните различия между вирусите, паралелно заразили двама човека от различни източници на инфекция, могат да са 35%. Освен това, имунната система на човека е изправена пред един изключително непостоянен вирус, тъй като полимеразата е много податлива на грешки и в съчетание с бързо протичащата репликация, степента на мутиране достига 10-5 нуклеотида при един репликационен цикъл. Така, с изключение на основния генотип, вирус С циркулира в инфектираните индивиди като колекция/рояк от тясно свързани, но различни геноми, наречени "квазивидове". Високото генетично разнообразие придава важно предимство на вируса, като улеснява изплъзването от неутрализиращите антитела и от процеса на разпознаване от Т-клетките. Геномните вариабилности усложняват разработването на ефикасна ваксина срещу всички възможни вирусни варианти. Това отдалечава времето за въвеждане на имунизацията като рутинно превантивно мероприятие, което означава, че в настоящия етап и в близко бъдеще за постигане на успех в направление прекъсване на епидемичния процес в третото звено (повишаване невъзприемчивостта на населението) е невъзможно да се мисли. Следователно, няма основание да очакваме скорошно повлияване на колективния имунитет и обществото да стане невъзприемчиво към този биопатоген.


Характер на заболяването, източник на инфекция

Принципно, касае се за антропоноза, но са налице и резултати от експериментални лабораторни проучвания, доказващи че освен хората от ВХС могат да заболеят и шимпанзета[10]. Въпреки че такива източници на инфекция до сега не са наблюдавани и описани, теоретично са потенциално възможни. Посочените експериментални данни дават основание за следните разсъждения: Източникът на инфекция е сред човешката популация, но дори минималната хипотетична вероятност вирусът да участва в епизоотичен процес сред маймуни, посоченото по-горе условие за успешна ерадикация не е изпълнено и основния постулат – елиминиране на някое от звената на епидемичната верига, става неприложим. От друга страна, дори да се приеме изцяло антропонозния характер на заболяването, човешкият резервоар е огромен, носителството на вируса е широко разпространено, продължава дълги периоди (вкл. и пожизнено) и в голяма степен маскира действителното епидемично състояние.

По отношение на второто звено – механизмите на предаване са множествени и в преобладаващата си част изкуствено провокирани.

Освен това водещите са свързани (или са резултат) от затвърдени социални фактори – традиции и тенденции, като наркомания, татуиране, проституиране; също така са резултат и от несъобразена със съвременните стандарти за инфекциозна безопасност медицинската практика. Отклоненията от медицинските стандарти и технологиите за обеззаразяване на инструментариум в някои страни са значителни и постоянно генерират предпоставки за висок епидемиологичен риск. Макар и частично, в минимална степен глобализацията може да пренесе този риск в лица от страни, които поддържат съвременни здравеопазни системи и разполагат с модерно оборудвани лечебни заведения. Освен това досега няма отбелязан успех за елиминация и ликвидация чрез мерки по направлението, насочено към второто звено на епидемичната верига. Така се потвърждава задължителност­та на едно друго условие за успешна елиминация/ликвидация, а именно: предаването на инфекцията да става предимно чрез естествен механизъм. В конкретния случай с ВХС има пълно разминаване, защото изкуствените механизми на пренасяне на вируса заемат максимален дял, и освен това са от широк кръг човешки дейности, най-важните от които не могат да бъдат поставени под контрол.


Патогенеза – диагноза в инкубационен период и реконвалесценция

Основният диагностичен тест за доказване на антитела към вируса е показателен в края на инкубационния период, около 1.5 месеца след доказване на маркера вирусна РНК. По тази причина диагностиката в ранната фаза на заболяването (в т.нар. „прозоречен период”) чрез серологичен тест може да бъде фалшиво отрицателна. Правилният подход изисква при пациенти от високорискова група със серонегативни резултати да се направи повторно изследване няколко месеца по-късно. Това положение е още по-важ­но за лица, коинфектирани с хепатитен вирус В или с HIV. Трябва да се има предвид също и фактът, че рутинните тестове за антитела в серума не правят разлика между остра и хронична инфекция и не дават представа за очистване на организма от вируса.


Патогенеза и терапия

Репликацията на HCV се извършва изцяло в цитоплазмата, в ендоплазматичния ретикулум. Поради това условията за установяване на трайна латентност са по-различни от тези при ВХВ и ВХD – не настъпва интегриране на вирусен геномен фрагмент в ядрото на хепатоцита, както това става при В и D инфекциите и това е сравнително по-благоприятен патогенетичен вариант[8]. Протичащият извънядрен жизнен цикъл на вирус С дава определено по-добри шансове за блокиране на патогенезата посредством новите противовирусни медикаменти от клас „протеазни инхибитори”[9]. На това положение се основава възможността заразеният човек да бъде излекуван дори в по-късен стадий с такива лекарствени средства. Посочените противовирусни лекарства са внедрени в практиката само от няколко години, но резултатите от контролните прегледи и изследвания на подложените на новия вид терапия пациенти дават основание за оптимизъм[6]. Новият терапевтичен подход безспорно ще се отрази благоприятно върху статуса на немалка част от заболелите. Високоефективното лечение ще даде и противоепидемичен ефект, като редуцира броя на източниците на инфекция. Но е малко вероятно това да стане едновременно във всички региони на света, с достатъчни темпове и с пълно обхващане на случаите, тъй като не всички страни имат ресурси за бързо въвеждане на радикалната терапия.

Перспективата за лечение в късна и дори напреднала фаза е от особена важност за епидемиологията, защото дава надежди за пресушаване на тази част от резервоара на инфекция в човешката популация, която е силно преобладаваща, и в същото време е скрита. Касае се за около 80% от заразените с хепатитен С вирус, които развиват устойчива виремия.

Обобщавайки познанията върху възможностите на безинтерфероновата терапия от гледна точка на епидемиологичната парадигма може да се каже следното: трайно пресушаване на резервоара на инфекцията в човешкото общество само чрез етиологично лечение, независимо че е високоефективно, в близко бъдеще няма да се постигне[4,7]. Данните от досегашната противоепидемична практика категорично показват, че основната мярка за елиминация и ерадикация на инфекциите остава превантивната имунизация.

Примерите с вариола, полиомиелит и дифтерия категорично потвърждават това. Глобалните имунизационни програми са с голяма продължителност, напр. противовариолната е приключила успешно след 20 години; за другите две инфекции в момента програмите продължават и се очертава да бъдат още по-дълги. Близка до разглеждания проблем е ситуацията с ВХВ, която даваме за обосновка на нашите твърдения. Четвърт век след въвеждането на задължително имунизиране срещу това заболяване в нашата страна, при постоянна тенденция на прогресивен спад, годишно се появяват около 250 нови случая[1]. Откроява се най-висока заболяемост във възрастовите групи, необхванати с имунизация (25-29 год., следвана от 30-35 год.). Епидемиологичният извод е, че макар и минимизиран чрез масова имунопрофилактика с много ефективна ваксина, резервоарът на инфекция все още поддържа епидемичен процес. Хроничното носителство е основният фактор за персистенцията на биопатогена в обществото. На съвременния етап въпросът за имунопрофилактика на ВХС не е решен и разработките са в съвсем начална фаза. Затрудненията, произтичащи от вирусната биология, за които е споменато по-горе в текста, са една обективна предпо­ставка в тази насока.


Заключение

Последните десетилетия се характеризират с безспорни постижения в изучаването и борбата с ВХС. Епидемичният процес при тази инфекция се проявява като спорадемия, а епидемиите са рядко срещани и с неголям обхват. Независимо от това, значението на заболяването за общественото здраве е съществено поради влиянието на множество биологични и социални фактори от съвременната действителност. ВХС е актуална инфекция и ще представлява предизвикателство за вирусолози, епидемиолози, инфекционисти, гастроентеролози, онколози и други медицински специалисти през следващите десетилетия. Новата стратегия на СЗО от 2016 г. прогнозира чувствителен прелом в овладяването на инфекцията след 2030 г.
  

  

 

  
книгопис:
1.    М. Кожухарова и кол. Остри заразни болести в България през 2014 г. available at: www.ncipd.org/index.php?option=com.
2.    Choo Q.L. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 1989, 244: 359-362.
3.    Doris B. Strader, M.D. and Leonard B. Seeff, M.D. A Brief History of the Treatment of Viral Hepatitis C. Clinical Liver Disease, 2012, Vol. 1, doi: 10.1002/cld.1.
4.    Heidi Barth. Hepatitis C virus: Is it time to say goodbye yet? Perspectives and challenges for the next decade. World J Hepatol. 2015 Apr 18; 7(5): 725–737. doi: 10.4254/wjh.v7.i5.725.
5.    Kuo G., Choo Q.L. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of a human non-A, non-B hepatitis. Science, 1989, 244: 362-364.
6.    Lamarre D. et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in human infected with hepatitis C virus. Nature, 2003, 426, 186-189. doi:10.1038/nature02099.
7.    Martin N.A. The Discovery of Viral Hepatitis: A Military Perspective. J R Army Med Corps 2003; 149: 121-124.
8.    Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol 2009, 50(5):1043-50. doi: 10.1016/j.jhep.2009.01.004.
9.    Scheel TК, Rice CМ. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nature Medicine, 19, 837–849 (2013). doi:10.1038/nm.3248.
10.    Wakita T. et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med 2005; 11: 791-96.
11.    Webstar D., Klenerman P., Dusheiko GM. Hepatitis C. Lancet, 2015; 38: 1124-35. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62401-6
12.    WHO. Global Hepatitis Report, 2017.
13.    WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, 2016.