Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2017

Очни прояви при болестта на NIEMANN-PICK

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Красимир Коев, дм
Медицински Университет София, Катедра по спешна медицина


Болестта на Niemann-Pick (NPC) е рядко прогресивно генетично заболяване, характеризиращо се с липса на ензима киселинна сфингомиелиназа (ASM), който разгражда мастното вещество сфингомиелин. Това води до анормално натрупване на мастни вещества (липиди) в клетките на различни тъкани на тялото, черен дроб, слезка, мозък.

Ключови думи: черешово червено петно, хепатоспленомегалия, вертикална очна парализа, киселинна сфингомиелиназа, глухота

Болестта на Niemann-Pick (NPC) е разделена на четири основни типа: тип A, тип B, тип C1 и тип C2. Някои автори описват и тип Д. Хората с NPC имат мутации в един от двата гена, NPC1 или NPC2 Засегнатите с тип А протичат тежко с хепатоспленомегалия, интерстициална белодробна болест, засягане на нервната система и са с лоша прогноза, умират на втората, третата година. Всички засегнати деца имат очна аномалия, наречена черешово-червено петно. Засегнатите с болестта на Niemann-Pick тип B често имат хепатоспленомегалия, повтарящи се белодробни инфекции и тромбоцитопения. Около една трета от засегнатите лица имат очни аномалии (черешово-червени петна) или неврологични увреждания. Признаците и симптомите на болестите тип C1 и C2 на Niemann-Pick са много сходни. Наблюдават се атаксия, вертикални очни парализа, дистония, хепатоспленомегалия и интерстициална белодробна болест. Някои развиват слепота, глухота.


Въведение

Болестта на Niemann-Pick[1] е рядко прогресивно генетично заболяване, при което в клетките на тялото липсва ензимът киселинна сфингомиелиназа (ASM). Това вещество подпомага разграждането (метаболизирането) на мастно вещество, наречено сфингомиелин, което се намира във всяка клетка в тялото. Когато ASM липсва или не работи правилно, сфингомиелинът се натрупва вътре в клетките, най-често в черния дроб, далака и мозъка[2,3]. Това убива клетките и прави трудно органите да работят правилно. NPC засяга еднакъв брой мъже и жени и може да засегне хора от всякакъв етнически произход (общоетнически). Среща се при едно на 100-120 000 живи раждания.

Хората с NPC имат мутации в един от двата гена – NPC1 или NPC2. Приблизително 95% от засегнатите индивиди имат мутации в NPC1[4]. Мутациите в гена могат да доведат до производството на протеин, който има намалени или анормални функции, или до отсъствието на протеина. В зависимост от функциите на конкретния белтък, това може да засегне много органи и системи на тялото, включително мозъка. Изследователите[4] са установили, че NPC1 генът е разположен в дългото рамо (q) на хромозома 18 (18q11.2). NPC2 генът се намира на дългото рамо на хромозома 14 (14q24.3). Хромозомите, намиращи се в ядрото на човешките клетки, носят гените, които съдържат генетична информация за всеки индивид. Клетките на човешкото тяло обикновено имат 46 хромозоми, 23 от които са наследени от всеки родител. Двойки от съответни хромозоми са номерирани от 1 до 22, а половите хромозоми са означени като X и Y. Мъжките имат една X и една Y хромозома, а женските имат две X хромозоми. Всяка хромозома има късо рамо, обозначено като "р", и дълго рамо, означено като "q". Всички видове Niemann-Pick са автозомно рецесивни. Това означава, че и двамата родители са носители – всеки от тях носи едно копие на анормалния ген, без да имат признаци на заболяването. Когато и двамата родители са носители, има 25% шанс детето им да има заболяването и 50% вероятността едно дете да бъде носител. Ако индивидът получи един нормален ген и един мутирал ген, човекът ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. Когато генът на NPC1 или NPC2 мутира, се образува недостатъчно количество функционални протеинови продукти. Това води до анормално натрупване на холестерол в периферните тъкани на тялото, като черния дроб и далака, и натрупването на холестерол и гликосфинголипиди (комплексни съединения, състоящи се от мастни вещества и въглехидрати) в мозъка.

Натрупването на тези материали причинява различните наблюдавани симптоми на NPC.


Признаци и симптоми

Болестта на Niemann-Pick[5] е разделена на четири основни типа: тип A, тип B, тип C1 и тип C2. Някои автори описват и тип Д. Тези видове са класифицирани въз основа на генетичната причина, признаците и симптомите на заболяването.

Типове A и B се наричат също така тип I.

Всеки тип засяга различни органи. Тя може или не може да засегне нервната система и дишането. Всеки тип може да причини различни симптоми и може да възникне в различно време през целия живот.

Видове C и D са известни също като тип II.

При тип A[1] кърмачета с болест на Niemann-Pick обикновено развиват увеличен черен дроб и далак (хепатоспленомегалия) до 3-месечна възраст и не успяват да наддават на тегло и да растат нормално. Засегнатите деца се развиват нормално до около 1 година, когато настъпва прогресивна загуба на умствените способности и движенията. Децата с тип А също развиват белодробно увреждане (интерстициално белодробно заболяване), което може да причини повтарящи се белодробни инфекции и евентуално да доведе до дихателна недостатъчност. Всички засегнати деца имат очна аномалия, наречена черешово-червено петно.

Тип A Niemann-Pick е тежко заболяване. Той обикновено води до смърт до 2 или 3 години. Тези с тип В могат да живеят в късна детска възраст или в зряла възраст. Дете, което показва признаци тип В преди 1-годишна възраст, може да не доживее до училищна възраст. Тези, които проявяват симптоми след влизането си в училище, могат да живеят до края на юношеството. Някои може да живеят до 20-годишна възраст.

Болестта на Niemann-Pick тип B[5,6] обикновено се появява в средата на детството. Признаците и симптомите от този тип са подобни на тип А, но не толкова тежки. Хората с болест на Niemann-Pick тип B често имат хепатоспленомегалия, повтарящи се белодробни инфекции и тромбоцитопения. Те също имат нисък ръст и забавяне минерализирането на костта. Около една трета от засегнатите лица имат очни аномалии (черешово-червени петна) или неврологични увреждания. Хората с болест на Ниман-Пик тип B обикновено преживяват в зряла възраст. Основният дефект в типове А и В включва мутации в SMPD1 гена и дефицит на ензима на сфингомиелиназа. Това вещество подпомага разграждането на мастно вещество, наречено сфингомиелин, което се намира във всяка клетка в тялото.

Видовете заболявания на Niemann-Pick A и B засягат 1 от 250 000 индивида. Типът A се среща по-често сред населението с еврейските произход от ашкенази (в Източна и Централна Европа), отколкото сред останалото население. Честотата в популацията на ашкенази е приблизително 1 на 40 000 индивида.

Признаците и симптомите на болес­тите тип C1 и C2 на Niemann-Pick са много сходни[2,7-9]. Тези видове се различават само по своята генетична причина. Видовете заболявания на Niemann-Pick тип C1 и C2 обикновено се проявяват в детската възраст, въпреки че признаците и симптомите могат да се развият по всяко време. Хората с тези типове обикновено развиват трудности при координиране на движенията (атаксия), невъзможност за придвижване на очите вертикално (вертикални очни парализа), слаб мускулен тонус (дистония), тежко чернодробно заболяване и интерстициална белодробна болест. Индивидите с болестта на Niemann-Pick тип C1 и C2 имат проблеми с речта и преглъщането, които се влошават с течение на времето и в крайна сметка пречат на храненето[10]. Засегнатите индивиди често изпитват прогресивен спад в интелектуалната функция. Хората с тези видове могат да оцелеят до зряла възраст. Смята се, че комбинираните заболявания тип C1 и C2 на Niemann-Pick засягат 1 от 150 000 индивида[9].

Въпреки това тип С1 е далеч по-често срещаният тип, който представлява 95% от случаите. В Европа типът "С" е най-често срещан сред португалците. Болестта тип Д се проявява по-често при хора с френско-акаден произход в Нова Скотия (Nova Scotia) Канада.

В перинаталния период натрупването на течност в плода на корема (фетален асцит) може да бъде налице и да продължи след раждането. Тези кърмачета често имат продължително тежко прекъсване или потискане на потока жлъчка от черния дроб (холестаза). Характеристиките на холестазата включват пожълтяване на кожата, мукозните мембрани и бялото на очите (жълтеница). Хепатомегалия или спленомегалия е налице при висок процент засегнати индивиди в тази възрастова група[11,12].

Съдържащите липиди клетки могат да се натрупват в белите дробове, което води до белодробно заболяване. Чернодробната и белодробната болест могат да прогресират, за да причинят застрашаващи живота усложнения през този период. Преживелите индивиди ще развият неврологични симптоми на по-късна възраст.

При болестта на Niemann-Pickе характерно ранното откриване при деца нарушение на способността да се гледа нагоре и надолу (вертикална парализа на очите или VSGP). По-конкретно, засегнатите деца губят способност­та си бързо да преместват очите си нагоре и надолу. За да компенсират, те могат да мигат с очите си, да си кривят главите или да правят необичайни движения[13].

При някои хора с NPC може да се появи загубата на слуха. Засегнатите индивиди могат да развият високочестотна сензоневронна слухова загуба. До 74% от индивидите развиват клинично значима загуба на слуха при най-малко едно ухо. Загубата на слуха може да бъде първият проблем, наблюдаван при възрастните[13].

Класическото представяне на NPC се проявява през средата до късното детство с несръчност или трудности при чертане и писане, които често се наблюдават[14,15]. Други неврологични аномалии могат да бъдат първите очевидни симптоми, по-специално липса на координация на мускулите. Децата с церебеларна атаксия често срещат трудности с равновесието и проблеми с ходенето (нестабилна походка). Те могат често да падат и да се смятат за тромави. Засегнатите деца могат също да изпитват прогресивна трудност на говоренето (дизартия), което води до неразвитост и в крайна сметка неразбираема реч. Децата могат да загубят преди това придобитите речеви умения. Затруднено преглъщане (дисфагия) също може да се развие. Може да е необходима захранваща тръба, за да се поддържа адекватно хранене. Дисфагията може да доведе до проблеми при поглъщане на слюнка и други секрети.

Това може да доведе до вдишване на чужди материали в дихателните пътища и белите дробове (аспирационна пневмония).

През това време засегнатите индивиди могат също така да развият бавно прогресивно увреждане на интелектуалната способност (когнитивно увреждане), което първоначално може да се обърка с умствени увреждания. Освен това могат да се развият психиатрични смущения и прогресивна загуба на памет и интелектуална способност (деменция).

Допълнителните неврологични находки[16,17] могат да включват увеличено слюноотделяне, епилептични припадъци и катаплексия.

Катаплексията се характеризира с внезапна загуба на мускулен тонус и сила. Катаплексията често се причинява от силни емоции, обикновено смях, при лица с NPC. Дистонията, която е голяма група от двигателни нарушения, също е често срещана. Дистонията обикновено се характеризира с неволни мускулни контракции, които принуждават тялото да претърпява ненормални, понякога болезнени движения и пози. Някои хора могат да развият миоклоничен тремор. Също така са съобщени нарушения на съня или нередности, като нарколепсия или сънна апнея.

При възрастни специфичните неврологични прояви[18] могат да варират, но могат да включват церебеларна атаксия, дизартрия, дисфагия, когнитивно увреждане и други двигателни нарушения, като дистония или тремор[19]. VSGP винаги се наблюдава, има проблем при придвижване на очите нагоре и надолу (вертикална ядрена парализа на погледа), но може да бъде трудно да се оцени първоначално.

Психиатричните проблеми, които са описани при индивиди с юношеско начало на NPC, включват затруднения в ученето, поведенчески проблеми, затруднения с експресивен език и нарушения на вниманието и хиперактивност[17,18]. При някои засегнати индивиди могат да възникнат психотични или манийни епизоди.

В някои случаи по-възрастни хора могат първо да бъдат неправилно диагностицирани с деменция или психиатрични заболявания, като тежка депресия или шизофрения. Смъртта често се дължи на аспирационна пневмония и последваща респираторна недостатъчност или епилепсия, която не реагира на медицинска намеса.


Диагностични тестове

Може да се направи тест за кръв или костен мозък, за да се диагностицират видовете А и Б[5]. Тестът може да установи кой има заболяването, но не показва, ако сте носител. ДНК тестове могат да бъдат направени за диагностициране на носители от типове А и В.

Кожната биопсия обикновено се прави, за да се диагностицират типове С и D[20,21]. ДНК тестове също могат да се направят, за да се търсят двата гена, които причиняват този тип.

Другите тестове могат да включват:

  • Аспирация на костен мозък.
  • Чернодробна биопсия (обикновено не е необходима).
  • Изследване на очите.
  • Сфингомиелиназни анализи.


Лечение

Текущото лечение[22] е насочено към специфичните симптоми, които се наблюдават при всеки отделен индивид. Трудностите при преглъщане трябва редовно да се наблюдават и оценяват за риск от аспирация. Затрудненията при преглъщане могат първо да се управляват чрез омекотяване на твърдите вещества и сгъстяващи течности. Терапевт може да работи с индивида за оптимизиране на функцията за поглъщане. Тънка тръба се поставя в стомаха чрез малък разрез в корема, което позволява директен прием на храна или лекарства.

Пациентите с припадъците често реагират, поне частично, на лекарства против припадъци (антиепилептични лекарства). В напреднал стадий на заболяването припадъците вече не могат да реагират на такива лекарства. Катаплексията[21] може да бъде лекувана със специфични лекарства, включително трициклични антидепресанти и стимуланти на централната нервна система, като кломипрамин, протриптилин или модафинил. Лекарствата, които блокират ацетилхолина (антихолинергични средства), са ефективни при лечението на дистония и тремор. Инжекции с ботулинов токсин могат да се използват за лечение на тежка дистония.

Лекарствата също са били използвани за лечение на различни психични заболявания, като антипсихотични лекарства за лечение на психози и антидепресанти за лечение на разстройства на настроението.

Аномалиите на съня, наблюдавани при NPC, са разнообразни[22]. Много хора страдат от лош сън. Общото време на сън и времето, прекарано в различни етапи на сън, могат да бъдат намалени. Някои хора могат да страдат от безсъние, което може да бъде свързано с психиатрични заболявания, като тревожност или депресия. Когато хипотонията е тежка, особено в комбинация с уголемени аденоиди и тонзили, може да се появи нарушено дишане с дълги дихателни паузи по време на сън (обструктивна сънна апнея).

Трансплантации на костен мозък са извършени при няколко пациенти с тип В с окуражителни резултати. Изследователите продължават да проучват възможните начини на лечение, включително ензимна замяна и генна терапия.

Уместна е здравословна диета с ниско съдържание на холестерол. Изследванията обаче не показват, че тези методи спират болестта от влошаване или промяна в начина, по който клетките разграждат холестерола. Въпреки това има налични лекарства за контрол или облекчаване на много симптоми, като катаплексия и гърчове.
  
 
   

  
книгопис:
1.    Gabandé-Rodríguez E, Boya P, Labrador V, Dotti CG, Ledesma MD. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A. Cell Death Differ. 2014 Jun;21(6):864-75.
2.    Garver WS, Francis GA, Jelinek D, Shepherd G, Flynn J, Castro G, Walsh Vockley C, Coppock DL, Pettit KM, Heidenreich RA, Meaney FJ. The National Niemann-Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems. Am J Med Genet A. 2007 Jun 1;143A(11):1204-11.
3.    Hollak CE, de Sonnaville ES, Cassiman D, Linthorst GE, Groener JE, Morava E, Wevers RA, Mannens M, Aerts JM, Meersseman W, Akkerman E, Niezen-Koning KE, Mulder MF, Visser G, Wijburg FA, Lefeber D, Poorthuis BJ. Acid sphingomyelinase (Asm) deficiency patients in The Netherlands and Belgium: disease spectrum and natural course in attenuated patients. Mol Genet Metab. 2012 Nov;107(3):526-33.
4.    McGovern MM, Aron A, Brodie SE, Desnick RJ, Wasserstein MP. Natural history of Type A Niemann-Pick disease: possible endpoints for therapeutic trials. Neurology. 2006 Jan 24;66(2): 228-32.
5.    McGovern MM, Lippa N, Bagiella E, Schuchman EH, Desnick RJ, Wasserstein MP. Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease. Genet Med. 2013 Aug;15(8):618-23.
6.    Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH, Hossain S, Wallenstein S, Lamm C, McGovern MM. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from 10-year longitudinal study. Pediatrics. 2004 Dec;114(6):e672-7.
7.    Mengel E, Klünemann HH, Lourenço CM, Hendriksz CJ, Sedel F, Walterfang M, Kolb SA. NiemannPick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description. Orphanet J Rare Dis. 2013 Oct 17;8:166. doi: 10.1186/1750-1172-8-166. Review.
8.    Jiang X, Sidhu R, Porter FD, Yanjanin NM, Speak AO, te Vruchte DT, Platt FM, Fujiwara H, Scherrer DE, Zhang J et al: A sensitive and specific LC-MS/MS method for rapid diagnosis of Niemann-Pick C1 disease from human plasma. Journal of lipid research 2011;52(7):1435-1445.
9.    Wraith JE, Sedel F, Pineda M, Wijburg FA, Hendriksz CJ, Fahey M, Walterfang M, Patterson MC, Chadha-Boreham H, Kolb SA: Niemann-Pick type C Suspicion Index tool: analyses by age and association of manifestations. Journal of inherited metabolic disease 2014;37(1):93-101.
10.    Patterson MC, Mengel E, Wijburg FA, Muller A, Schwierin B, Drevon H, Vanier MT, Pineda M: Disease and patient characteristics in NP-C patients: findings from an international disease registry. Orphanet journal of rare diseases 2013; 8:12.
11.    Sturley SL, Patterson MC, Balch W, Liscum L. The pathophysiology and mechanisms of NP-C disease. Biochim Biophys Acta. 2004 Oct 11;1685(1-3):83-7. Review.
12.    Vance JE. Lipid imbalance in the neurological disorder, Niemann-Pick C disease. FEBS Lett. 2006 Oct 9;580(23):5518-24.
13.    Walkley SU, Suzuki K. Consequences of NPC1 and NPC2 loss of function in mammalian neurons. Biochim Biophys Acta. 2004 Oct 11;1685(1-3):48-62. Review.
14.    Krasnewich DM, Sidransky E. The lysosomal storage diseases. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine . 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 215.
15.    McGovern MM, Desnick RJ. Lipidoses (Lysosomal Storage Diseases). In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW III, Schor NF, Behrman RE, eds.Nelson Textbook of Pediatrics . 19th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap80.4.
16.    NP-C Guidelines Working Group, Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab . 2009;98:152-165.
17.    Mengel E, Pineda M, Hendriksz CJ, Walterfang M, Torres JV, Kolb SA: Differences in Niemann-Pick disease Type C symptomatology observed in patients of different ages. Molecular genetics and metabolism 2016; available online Dec. 6.
18.    Papandreou A, Gissen P: Diagnostic workup and management of patients with suspected Niemann-Pick type C disease. Therapeutic advances in neurological disorders 2016;9(3):216-229.
19.    Pineda M, Mengel E, Jahnova H, Heron B, Imrie J, Lourenco CM, van der Linden V, Karimzadeh P, Valayannopoulos V, Jesina P et al: A Suspicion Index to aid screening of early-onset Niemann-Pick disease Type C (NP-C). BMC pediatrics 2016;16:107.
20.    Vanier MT, Gissen P, Bauer P, Coll MJ, Burlina A, Hendriksz CJ, Latour P, Goizet C, Welford RW, Marquardt T et al: Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): A critical review. Molecular genetics and metabolism 2016;118(4):244-254.
21.    Walkley SU, Davidson CD, Jacoby J, Marella PD, Ottinger EA, Austin CP, Porter FD, Vite CH, Ory DS: Fostering collaborative research for rare genetic disease: the example of niemann-pick type C disease. Orphanet journal of rare diseases 2016;11(1):161.
22.    Santos-Lozano A, Villamandos Garcia D, Sanchis-Gomar F, Fiuza-Luces C, Pareja-Galeano H, Garatachea N, Nogales Gadea G, Lucia A: Niemann-Pick disease treatment: a systematic review of clinical trials. Annals of translational medicine 2015; 3(22):360.