Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2017

Респираторно синцитиални Вирусни инфекции При кърмачета и малки деца

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева
Клиника по неонатология, СБАЛДБ ЕАД


Респираторно синцитиалният вирус (РСВ) е най-честият и широко разпространен причинител на сериозно заболяване на долните дихателни пътища при кърмачета и малки деца и втората най-честа причина за летален изход в постнеонаталния период. Изолиран е за пръв път през 1956 г., като тогава е дадено и наименованието му на основание на клетъчните промени в дихателните пътища и белодробния паренхим при инфектираните пациенти[13]. Лечението е симптоматично. Опитите за създаване на ваксина не са се увенчали с успех и затова при най-рисковите групи се прилага пасивна имунопрофилактика. Високата цена на този тип превенция изисква прецизно селекциониране на таргетните групи.

Според СЗО една трета от 12.2 млн. смъртни случаи на деца под 5-годишна възраст са причинени от остри инфекции на долните дихателни пътища с три основни причинителя: Respiratory syncytial virus, Str pneumoniae, Haemophilus influenzae. В САЩ РСВ е причина за 125 000 хоспитализации и 450 смъртни случая при кърмачета и малки деца. Най-тежко протичане на инфекцията се наблюдава при недоносени деца и пациенти с хемодинамично значими вродени сърдечни малформации и бронхопулмонална дисплазия[4,16,24].

РСВ инфекцията предразполага и към развитие на астма в по-късна възраст. Острата фаза на заболяването често е последвана от епизоди на „свиркане“, които могат да доведат до погрешна диагноза на астма. Бронхиалната обструкция след инфекция с респираторно-синцитиален вирус е патофизиологично различна от астмата, но често се лекува по същия начин и то с незадоволителни резултати. Тежко протекла РСВ инфекция на дол­ните дихателни пътища е рисков фактор за обструктивни състояния през ранното детство, а по-късно и за хиперреактивност на дихателните пътища и развитие на бронхиална аст­ма[3,17,25,26].

Човешкият респираторно-синцитиа­лен вирус (RSV) е РНК вирус от семейство Paramyxoviridae, съдържащ 10 гена, кодиращи 11 протеина. Два повърхностни белтъка F и G са основните вирусни антигени и имат важна роля за вирулентността. G протеи­нът медиира прикрепването на вируса към клетките на възприемчивия организъм, а F протеинът осигурява сливането на вирусната и човешка плазмени мембрани, стимулира агрегацията на многоядрени клетки чрез сливане на мембраните и образуването на синцитиум, като по този начин се осъществява предаването на вируса от клетка на клетка. Различават се два основни субтипа на РСВ – А и В, няма сигурни данни, че инфекцията с един или друг субтип повлиява тежестта на клиничното протичане[21].


Епидемиология

РСВ е най-честата причина за бронхио­лит при кърмачета и малки деца. Проучвания на СЗО установяват, че 60% от острите респираторни инфекции при децата се дължат на РСВ. Този вирус е отговорен за 86% от инфекциите на долните дихателни пътища при кърмачета, 80% от случаите на бронхиолит при деца и 50% от пневмониите в кърмаческа възраст[12,31]. Почти всички деца са преживели РСВ инфекция до 2 години, но пиковата честота на заболяването е при кърмачетата между 2-3-месечна възраст, когато намалява нивото на трансплацентарно преминалите протективни майчини антитела. Сезонни епидемични взривове се наблюдават често, като за България най-често са между месеците октомври и март. В други страни може да се наблюдава постоянна честота през годината. Причината за тези различия е в температурата и влажността на въздуха, които са свързани със стабилността и жизнеспособността на вируса в аерозоли.

РСВ инфекциите са изключително важен клиничен проблем при някои основни рискови групи кърмачета и деца:

  • Недоносени деца с гестационна възраст <30 гест. седмица.
  • Недоносени деца с диагностицирана бронхопулмонална дисплазия.
  • Кърмачета и деца с хронични дихателни заболявания, вкл. муковисцидоза.
  • Кърмачета и деца с хемодинамично значими вродени сърдечни малформации.
  • Кърмачета и деца с имунен дефицит или на имуносупресивна терапия.
  • Кърмачета под 3-месечна възраст.
  • Кърмачета и деца през първите 3 месеца след извършване на костномозъчна трансплантация.

Високата възприемчивост към РСВ инфекциите при недоносени деца се обуславя от недостатъчния трансплацентарен трансфер на майчини протективни имуноглобулини, който се осъществява основно през третия триместър, както и от незрялата функция на Т-лимфоцитите.

Допълнителни рискови фактори, свързани и с по-тежкото протичане на инфекцията, са: възраст под 12 седмици, мъжки пол, изкуствено хранене, много деца в семейството, недостатъчна жилищна площ и др.

Предхождаща инфекция с РСВ не осигурява постоянен имунитет дори при наличие на значителен титър на антителата. Все пак обаче те осигуряват протекция относно тежестта на заболяването, като вторичните инфекции могат да бъдат проявени само със симптоми от страна на горните дихателни пътища.


Патогенеза и патофизиология

Предаването на РСВ обикновено се осъществява с инокулация на дихателни секрети от инфектиран индивид върху назофарингеалната мукоза или конюнктивата. Вирусът е доста устойчив и остава жизнеспособен за 6 часа върху твърди повърхности, за 90 минути върху гумени ръкавици и на кожата за 20 минути[9,10].

Тези данни обясняват факта, че стриктната хигиена на ръцете е най-ефективният метод за превенция на РСВ инфекцията.

Инкубационният период е 2 до 8 дни, заразените индивиди могат да излъчват вируса до 3 седмици, но най-често до 8-ия ден от началото на клиничната симптоматика.

Патологичният процес започва в лигавицата на назофаринкса, но чрез междуклетъчното разпространение бързо достига терминалните бронхиоли, където се извършва и най-активната репликация на вируса. Отпадат некротичните епителни клетки и субепителните нервни влакна формират аферентната верига на кашличния рефлекс. Перибронхиалните зони са инфилтрирани в началото от полиморфнонуклеари, а след това от лимфомононуклеари. Повишената съдова пропускливост довежда до субмукозен оток. Налице е увеличена и с повишен вискозитет мукусна секреция, нарушена е функцията на цилиарния епител.

Тези патоморфологични промени обуславят наличието на бронхиална обструкция и оформят триадата от най-характерните

клинични изяви:

  • „свиркане“;
  • сегментни ателектази;
  • двустранна хипервентилация.

Наличието при кърмачета на високи титри неутрализиращи антитела, придобити от майката, има протективен ефект. Цитотоксичните Т-лимфоцити имат централна роля за контрола над активната инфекция и клирънса на вирусните причинители. Има данни, че РСВ инфекцията е свързана с повишено освобождаване на свободни кислородни радикали и оксидативният стрес играе важна роля в патогенезата на респираторния дистрес синдром[8]. Възможно е според някои изследвания РСВ инфекцията да води до понижена антиоксидантна активност[14].


Клинични прояви

Клиничната симптоматика е много разнообразна по тежест в зависимост от възрастта на пациента, наличието на съпътстващи заболявания, имунологични нарушения и др. Началните прояви са от горните дихателни пътища, през следващите няколко дни се оформя включването на долните дихателни пътища с наличие на кашлица, затруднено дишане, клинични белези на бронхиална обструкция. Може да е налице минимален респираторен дистрес или изявена умерена и тежка дихателна недостатъчност. Много от клиничните прояви на бронхиална обструкция са свързани с имунния отговор срещу вируса, а не са причинени от вирусна репликация и цитотоксичност.

Аускултаторно се установява удължен експириум, свиркане, средни и едри влажни хрипове в двете гръдни половини.

Респираторният дистрес може да варира от минимална до умерена и тежка дихателна недостатъчност с ноздрено дишане и интеркостални ретракции.

Най-важното усложнение е хипоксемията, дължаща се на вентилационно-перфузионно несъответствие – наличие на лошо вентилирани, но перфузирани алвеоли. При прогресиране на заболяването и умора на дихателната мускулатура се развива хиповентилация с хиперкапния и респираторна ацидоза.

Кърмачетата и особено недоносените деца имат по-драматично протичане на заболяването с летаргия, фебрилитет, лошо хранене и различен по тежест респираторен дистрес. При 20% от кърмачетата под 6-месечна възраст се регистрират апнеи, налагащи хоспитализация. Ритъмните нарушения на дишането са много характерна клинична проява при недоносените деца и често могат да са налице преди симптоми от страна на дихателните пътища, което се обяснява с тригерирана от вируса рефлексна неврална активност в горните дихателни пътища. Най-високата честота на апнеите е при недоносени деца и новородени под едномесечна възраст. При по-големите деца симптомите са предимно от горните дихателни пътища, а при някои се развива и трахеобронхит[19,22].


Диагноза

Поставя се главно въз основа на епидемиологичните данни и типичните клинични прояви. Етиологично потвърждение на РСВ инфекцията може да се направи с изследване на назофарингеален секрет за антигенна идентификация или с верижнополимеразна реакция.

Не се провежда рутинно рентгенография при всички пациенти, обикновено тя се налага при по-тежко протичане на заболяването.

Типичните рентгенови белези са – хиперинфлация, плоски ателектази и усилен перибронхиален рисунък. При по-тежко протичане на заболяването рентгеновите промени са типични за пневмония с полета на интерстициална и паренхимна инфилтрация.


Лечение

Симптоматично лечение – в зависимост от тежестта на заболяването се провежда в амбулаторни или болнични условия. Включва три основни компонента – лечение на респираторния дистрес, осигуряване на нормоксемия и адекватна хидратация. Назалната обструкция често е сериозен проблем при малките кърмачета и се повлиява добре от промивки на носа с физиологичен разтвор и аспирация. Във всички случаи, когато транскутанната сатурация се задържа <90% детето трябва да получи топъл и овлажнен кислород[33]. При по-значителна тежест на респираторния дистрес синдром се провежда неинвазивно респираторно подпомагане с назален СРАР, назална или маскова неинвазивна вентилация, а при необходимост и ендотрахеална интубация с механична вентилация.


Медикаментозна терапия

  1. Бронходилататори. Нямат доказан ефект при РСВ бронхиолит, може да се направи терапевтичен опит, но приложението им трябва да се прекрати при липса на ефект или наличие на странични ефекти, като тремор, тахикардия, хипергликемия и хипокалиемия[7].
  2. Небулизираният епинефрин може да намали хоспитализациите при деца с остър вирусен бронхиолит. Може да се прилага в спешни центрове, но не е подходящ за извън­болнично лечение[11].
  3. Хипертонични разтвори на натриев хлорид. Небулизацията с 3% натриев хлорид подобрява мукоцилиарния клирънс и е по-ефективна в сравнение с изотоничен физиологичен разтвор за подобряване на клиничните симптоми и намаляване на болничния престой[34]. Използването на хипертоничен разтвор на натриев хлорид е свързано с много малко странични ефекти и има описан лек бронхоспазъм[23].
  4. Кортикостероиди. Инхалаторните­ и системни стероиди нямат до­казан ефект в острата фаза на РСВ инфекцията и за превенция на пост-бронхиолитния обструктивен синдром[20] и не се препоръчват особено при кърмачета с РСВ бронхиолит[5].
  5. Противовирусни средства. Противовирусните средства, като рибавирин, не се асоциират с подобрена краткосрочна или дългосрочна прогноза, тъй като по времето на изява на клиничните симптоми вирусното натоварване не е голямо, а болестният процес се задвижва главно от инфламаторните механизми. Инхалаторният рибавирин вече не се използва за рутинно лечение на РСВ инфекцията[28].
  6. Антибиотици. Използват се само при доказана бактериална инфекция[5].
  7. Montelucast може да намали постбронхиолитните симптоми през 2-ра–4-та седмица, но няма сигурни данни за ефекта относно тежестта на заболяването и продължителността на хоспитализацията[1,2].


Профилактика

Трансмисията на РСВ се осъществява главно чрез директен контакт с инфектираните секрети и много по-рядко чрез аерозоли.

Поради това най-ефективният метод за профилактика е дезинфекция с алкохолни разтвори, измиване на ръцете и повърхностите с вода и сапун. Уместно е използването на ръкавици и защитни престилки в епидемична обстановка, но лицевите маски нямат особена роля.

Няма разработена ефективна ваксина за превенция на РСВ инфекциите. Най-големият успех за ограничаване на РСВ заболеваемостта е създаването на сигурна и ефективна пасивна профилактика, първоначално с поликлонален интравенозен имуноглобулин, а по-късно с моноклонални антитела за интрамускулно приложение.
  

  
  

  
книгопис:
1.    Amirav I, Luder AS, Kruger N et al., A doubble blind placebo controlled randomized trial of montelucast for acute bronchiolitis, Pediatrics, 2008;122;e1249-1255.
2.    Bisgaard H, A randomized trial of montelucast in RSV postbronchiolitis, Am J Respirat Crit Care Med, 2003;167;379-383.
3.    Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM et al., Dutch RSV Neonatal Network.Respiratory syncytial virus infection and recurrent wheeze in healthy preterm infants, N Engl J med, 2013;368(19);1791-1799.
4.    Dennehy PH, Epidemiology and risk factors, In: Weismman LE, Groothius JR, editors, Contemporary diagnosis and management of respiratory syncytial virus.Newtown PA: Handbooks in Health Care;2000;37-71.
5.    Diagnosis and management of bronchiolitis, Pediatrics, 2006;118;1774-1793.
6.    Embleton ND, Harkensec C, Mc Kean MC, Palivizumab for preterm infants.Is it worth it?, Arch Dis Child, 2005, fetal Neonatal Ed, 90;4, F285-289.
7.    Gadomski AM, Bhasale AL., Bronchodilators for bronchiolitis, Cochrane Data Base Systematic Review, 2006;3(3):CD001266.
8.    Garofalo RP, Rolli D, Casola H, respiratory syncytial virus infection: mechanisms of redox control and novel therapeutic opportunities, Antioxid Redox Signal, 2013; 18;186-217.
9.    Hall CB, Douglas RG Jr, Modes of transmission of respiratory syncytial virus, J Pediatr, 1981;99(1);100-103.
10.    Hall Cb, Douglas RG Jr, Geiman GM, Possible transmission by fomites of respiratory syncytial virus, J Infect Diseases, 1980;141;98-102.
11.    Hartling L., Bialyl M, Vandermeer B., et al, Epinephrin for bronchiolitis, Cochrane Data Base Systematic Review, 2011:CD003123.
12.    Heilman CA, From the National Institute of Allergy and Infectious diseases and the World Health Organization. Respiratory syncytial viruses and parainfluenza viruses, J Infect Disease, 1990;161(3);402-406.
13.    Hilleman MR, Respiratory syncytial virus, Am Rev respirat Dis, 1963;88;181-197.
14.    Hosakote JM, Jantzi PD, Eshani DL et al., Viral mediated inhibition of antioxidant enzymes contributes to the pathogenesis of severe RSV bronchiolitis, Am J Resp Crit Care Med, 2011;183;1550-1560.
15.    IMPACT – RSV Study Group.Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody reduces hospitalization from RSV infection in high risk infants, Pediatrics, 1998;102(3);531-537.
16.    Mac Donald NE, Hall CB, Suffin SC et al., Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease, N Engl J Med, 1982;307(7), 397-400.
17.    Mc Bride GT, Pulmonary functional changes in children after respiratory syncytial viral infection in infancy, J Pediatr, 1999;135(2);28-32.
18.    Mochizuki H. et al., Palivizumab prophylaxis in preterm infants and subsequent recurrent wheezing.Six year follow-up study, 2017, Am J Respir Crit Care Med, under press.
19.    Nair H, Nokes DJ, Gessner BD et al., Global burden of acute lower respiratory tract infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta analysis.Lancet, 2010;375;1545-1555.
20.    Patel H, Platt R, Lozano JM, Wang EE, Glucocorticosteroids for acute viral bronchiolitis in infants and young children, Cochrane Data Base System Rev, 2004(3);CD004878.
21.    Piedimonte G, Perez M, Respiratory syncytial virus infection and bronchiolitis, Pediatrics in Review, 2014, 35(12), 519-528.
22.    Ralston S et al. Clinical practice guideline:the Diagnosis, management and prevention of bronchiolitis. Pediatrics, 2014;134(5), 1502.
23.    Ralston S, Hill V, Martinez M, Nebulized hypertonic saline without adjunctive bronchodilators for children with bronchiolitits, Pediatrics, 2010;126;520-525.
24.    Shay DK, Holman RC, Roosevelt GE et al., Bronchiolitis associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus infection – associated deaths among US children, 1979-1997, J Infect Diseases, 2001;183(1);16-22.
25.    Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R et al., Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13.Am J respirat Crit Care Med, 2995;171(2);137-141.
26.    Stein RT, Sherill D, Morgan WJ et al., Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years, Lancet, 1999;354(9178);541-545.
27.    Synagis, Palivizumab, Full prescribing information, Medimmune, Gathesburg MD, 2014.
28.    Ventre K, Randolph AG, Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children, Cochrane Data Base System Rev., 2007(1);CD000181.
29.    Wang EE, TankNK, Immunoglobulin for preventing RSV infection, Cochrane Data base Syst Review, IDCD0017252000.
30.    Wegzyn C, Toh LK, Notario G et al, Effectiveness of palivizumab in children at high risk for serious disease due to respiratory syncytial virus infection, A systematic Revue, Infect Diseases Therapy, 2012;3;2.
31.    Welliver R, Cherry JD, Bronchiolitis and infectious asthma.In:Feigin RD, Cherry JD, editors, Textbook of Pediatric infectious diseases, 2nd ed, Philadelphia, WB Saunders, 1987;278-287.
32.    32.Yoshihara S et al., Effect of palivizumab prophylaxis on subsequent recurrent wheezing in preterm infants, Pediatrics, 2013, 132;(5);915-918.
33.    Yuh-Jyh Lin, Chyi-Her Lin, Recent literature review on RSV infection in infants and children, J Pediatr Resp Dis, 2013;9;6-10.
34.    34.Zhang L., Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP, Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants, Cochrane Data Base Systematic Review, 2008;CD003123.