Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2017

Да щадим бета-клетките на панкреаса. Нов алгоритъм за медикаментозно лечение на захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Драгомир Коев
Военно-медицинска академия, МБАЛ Варна


Лечението на захарен диабет тип 2 (ЗД тип 2) в България понастоящем следва препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация на захарния диабет (EASD), които препоръчват:

  1. Спазване на диетичeн режим и промяна на начина на живот на диабетно болните.
  2. При липса на ефект се преминава на лечение с Metformin – в дозировки, съобразени с болния и поносимостта на пациента.
  3. При неуспех от това лечение се предлага да се добави медикамент от другите антидиабетни средства: базален инсулин (дългодействащ) или сулфонилурейни препарати, както и другите одобрени от здравните власти антидиабетни медикаменти – по преценка на лекаря.

Тази схема обаче не е съобразена с патофизиологичните особености на ЗД тип 2. Много добре е известно и доказано, че това заболяване е генетично детерминирано и основната причина за неговата поява е инсулиновата ре­зистентност на тъканите, главно на черния дроб и мускулите. Към този механизъм се добавят затлъстяването и намалената или липсваща физическа активност, които засилват инсулиновата резистентност. Съчетаването на тези причини предизвиква ответна реакция на бета-клетките на панкреаса, които са принудени да увеличат секрецията на инсулин, за да се поддържа физиологичното ниво на кръвната захар в организма. С течение на времето обаче бета-клетките се изтощават, което води до недостатъчна секреция на инсулин и повишаване на кръвната захар – трайна хипергликемия. Съчетанието на хипергликемията с лошия метаболитен контрол още повече задълбочава инсулиновата резистентност.

Прогресивната декомпенсация на бета-клетките определя по-нататъшната прогресия на захарния диабет[1,2]. Когато се намали инсулиновата секреция от бета-клетките с 80%, кръвната захар се повишава до стойности, които се приемат за новооткрит захарен диабет.

Патоанатомични проучвания доказват, че при прехода от нормален глюкозен толеранс до намален глюкозен толеранс (предиабет) все повече се намалява обемът на бета-клетките. Това показва, че още преди поставяне на диагнозата захарен диабет вече има значително намаляване на общата маса на бета-клетките[3]. Нещо повече, резултатите от проучването Diabetes Prevention Programs (DPP) показват, че лица с предиабет (намален глюкозен толеранс) за срок от 3 години в 7.9% развиват диабетна ретинопатия. Онези от тях, които развиват захарен диабет (ЗД) за същия срок (3 години), имат диабетна ретинопатия в 6.1%, въпреки че техният гликиран хемоглобин HbA1c е 5.9%[4].

Много голяма роля за поява на ЗД тип 2 има фамилната обремененост. Родителите, болни от ЗД тип 2, имат гени, които са свързани с увреждане на бета-клетъчната секреция. От тези гени най-добре е проучен транс­крипционният фактор TCF7L2, който е свързан с нарушена секреция на инсулин in vivo, както и намалена чувствителност към GLP-1 (glucagon-related peptide)[1]. Освен това хронично високата гликемия има глюкотоксичен ефект. Тя нарушава както първата, така и втората фаза на инсулиновата секреция[5]. Но ако кръвнозахарният профил се нормализира, както първата, така и втората фаза на инсулиновата секреция се възстановяват. Поддържането на гликемията в референтни граници осигурява нормална секреция на инсулин от бета-клетките, намалява инсулиновата резистентност на мускулите и на черния дроб[6,7].

Мастните клетки също играят важна роля в патогенезата на ЗД. Трайно увеличените свободни мастни киселини в плазмата стимулират глюконеогенезата[8], като предизвикват инсулинова резистентност в черния дроб и мускулите[9], потискат секрецията на инсулин[10]. Това действие се определя като липотоксичност, тъй като предизвиканата инсулинова резистентност води до потискане на секрецията на адипонектин[11]. Обилието от мастни клетки се натрупва в мускулите, черния дроб и бета-клетките, като причинява инсулинова резистентност на тези клетки и се нарушава секрецията на инсулин[12]. Мастите се натрупват в артериалните съдови гладки клетки (smooth cells), като ускоряват развитието на атеросклероза.

Има убедителни данни, че наред с инсулиновата резистентност в черния дроб, мускулите и мастната тъкан, тя е налице и в мозъчната тъкан. Това се свързва с повишения апетит на диабетно болните със затлъстяване въпреки хиперинсулинемията. Като се има предвид патогенезата на ЗД тип 2, лечението на това заболяване изисква на първо място да се атакува инсулиновата резистентност.

Метформин и тиазолидиндионите са мощни инсулинови очувствители и потискат увеличената чернодробна глюконеогенеза[13], която е характерна за ЗД тип 2[14]. Тъй като тези два антидиабетни медикамента увеличават инсулиновата чувствителност по два различни механизма, комбинираната терапия с тях много по-интензивно намалява HbA1c без да се предизвиква хипогликемия, тъй като тези медикаменти не стимулират инсулиновата секреция. Освен това тиазолидиндионите са мощни инхибитори на липолизата[15]. Те много ефективно намаляват мастите от мускулите, черния дроб и бета-клетките, като намаляват липотоксичността. На нивото на бета-клетките само тиазолидиндионите съхраняват и подобряват функцията на бета-клетките и постигат траен ефект[16].

Най-честото лечение на ЗД тип 2 в България, както и в САЩ и целия свят, е с метформин и сулфонилурейни препарати (СУП). Но и двата медикамента нямат значимо протективно действие на бета-клетките. Това е много жалко, тъй като прогресивното намаляване на инсулиновата секреция от бета-клетките е основната и главна причина за появата на явен диабет и прогресиращото повишение на кръвната захар, изявено с постепенно повишение на гликирания хемоглобин HbA1c. Проучването на UKPDS показа, че сулфонилурейните медикаменти нямат протективен ефект върху бета-клетките при болни с новооткрит ЗД.

За срок от 15 години[17] след началното понижение на HbA1c болните, лекувани със СУП, по-късно са имали прогресиращо влошаване на гликемичния контрол, подобно на болните с конвенционално лечение (диета + физическа активност). Нещо повече, това лечение не е имало протективен ефект за атеросклеротичните сърдечно-съдови усложнения, а някои проучвания дори допускат, че СУП ускоряват атерогенезата[18]. Освен това, в същото проучване се установява, че болните, лекувани с метформин, са имали първоначално понижение на HbA1c поради инхибиторния му ефект върху чернодробната продукция на глюкоза, но след това постепенно са влошавали гликемичния контрол. Лекуваните със СУП и метформин са имали прогресиращо намаляване на бета-клетъчната функция след 3 години – 50% от диабетно болните са се нуждаели от допълнителен медикамент, за да поддържат HbA1c под 7%[19]. Специално трябва да се отбележи, че UKPDS първоначално е замислено като монотерапно проучване, но 3 години по-късно е станало ясно, че нито лечението с метформин, нито със СУП може да предотврати прогресивното намаляване на бета-клетъчната секреция и задържане на HbA1c на първоначално ниво. Ето защо авторите са променили протокола[19] на проучването, като метформин е бил прибавен към СУП в едната група, а метформин към СУП в другата група плюс добавка на инсулин или с инсулиново лечение. Макар че добавянето на втори антидиабетен медикамент е подобрило гликемичния контрол, след първоначално понижение на HbA1c, прогресивното намаляване на бета-клетъчната продукция е продължило, а HbA1c се е повишавал прогресивно във времето.

Проучването ADOPT (A Diabetes Out­co­me Progression Trial)[20] е показало резултати, сходни с тези на UKPDS. При новодиагностициран ЗД тип 2 лечението с glyburid (СУП) след началното понижение на HbA1c е започнал отново да се повишава поради намаляване на бета-клетъчната функция. За разлика от този резултат, лечението с росиглитазон е предизвикало намаление на HbA1c в началото, което трайно се е задържало за 5-годишното проследяване на болните поради трайния ефект за съхраняване на бета-клетъчната функция. Скоростта на понижение на бета-клетъчната функция е била 3.5 пъти по-голяма при пациентите, лекувани със СУП (glyburid), в сравнение с болните, лекувани с росиглитазон. Макар метформин да има по-траен ефект за понижението на HbA1c, отколкото СУП при проучването ADOPT, той също е свързан с повишение на HbA1c и прогресиращо намаление на бета-клетъчната функция след първата година[20]. Редица други проучвания[15] доказват също, че след първоначалното понижение на HbA1c различните СУП (glyburid, glimepirid, gliclazid) се съпровождат от прогресиращо понижение на бета-клетъчната функция и съпътстващо влошаване на гликемичния контрол. Няма изключение за това влошаване на гликемичния контрол при лечение със СУП след първите 18 месеца от лечението. Така че медицината, базирана на доказателствата, несъмнено показва, че глюкозо-понижаващият ефект на СУП не е траен и че влошаването на гликемичния контрол при това лечение се дължи на прогресивно намаляване на бета-клетъчната функция[15-18].

Тиазолидиндиони – за разлика от СУП, 8 дългосрочни (над 1.5 години), двойно-сляпо плацебо-контролирани проучвания с тиазолидиндиони показват съвсем различни резултати[17,19]. При това лечение след първоначалното понижение на HbA1c продължителността на подобрения гликемичен контрол се задържа поради съхраняване на бета-клетъчната функция при бол­ни със ЗД тип 2. Нещо повече, освен тези проучвания с болни от ЗД тип 2, има 5 проучвания на лица с намален глюкозен толеранс (предиабет), които показват, че тиазолидиндионите предотвратяват прогресирането от намален глюкозен толеранс до явен ЗД[20]. Проучването DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglithazon Medication) показва 62% намаление на прогресията от предиабет до явен ЗД тип 2 при лечение с rosiglithazon[21], докато проучването ACT NOW (act now for prevention of diabetes)[22] показва 81% намаление на прогресията от намален глюкозен толеранс до явен ЗД тип 2 при лечение с пиоглитазон (pioglitazone). Всичките пет от тези проучвания доказват, че освен намаляване на инсулиновата резистентност, тиазолидиндионите имат предимството да съхраняват бета-клетъчната функция. В проучването ACT NOW се установява подобряване на съотношението инсулинова секреция/инсулинова резистентност както с орален глюкозотолерансен тест, така и с интравенозен глюкозотолерансен тест. Сходни резултати показват проучванията TRIPOD (троглитазон в превенцията на диабета) и PIPOD (Proglitazon в превенцията на диабета)[23], при които развитието на диабет при испански жени с анамнеза за гестационен диабет се е понижила от 59% до 62%. Редица проучвания in vivo и in vitro при хора и при опитни животни показват, че тиазолидиндионите имат протективен ефект върху бета-клетъчната функция[24].

GLP-аналози – доказано е, че инкретините също подобряват бета-клетъчната функция и поддържат стабилно гликемичния контрол[25]. Проучили са 69 болни със ЗД тип 2, лекувани с метформин, на средна възраст 58 год. и BMI 30.5 kg/m2. Те са получавали инсулин glargine или екзенатид и са понижавали HbA1c до 6.8%. Преди и след 1 година лечение С-пептидната секреция е била изследвана с 80-минутна хипергликемична клампа. След повторно хипергликемично изследване след 1 година както първата фаза (от 0-10 минута), така и втората фаза (10-80 минута) на инсулиновата секреция се е увеличила от 1.5 до 2.9 пъти респективно в групата, лекувана с exenatide, в сравнение с групата, лекувана с glargine. Гларжинът е увеличил с 31% съотношението на С-пептидния отговор по време на хипергликемичната клампа за срок от 1 год., в сравнение с изходната базална стойност. Екзенатид е увеличил това съотношение повече от 3 пъти, показвайки мощния ефект на този GLP-1 аналог да съхранява бета-клетъчната функция.

В друго 32-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, екзенатид (10 mg 2 пъти дневно) е понижил HbA1c с около 1.0-1.2% и подчертано е понижил постпрандиалното повишение на кръвната захар с поддържане на инсулиновата реакция на нивото преди започване на лечението с екзенатид[8,26].

Следователно съотношението инсулин/глюкоза рязко се е повишило, показващо добър ефект на бета-клетъчната функция. Част от тези пациенти са проследени 3.5 год. и пониженият HbA1c се е съхранил[16].

Освен техния ефект върху бета-клетките за екзенатид и другите GLP-1 лекарства не е известно дали те действат на нивото на черния дроб, глюкагоновата секреция, червата и мозъка (намален апетит, отслабване).

Вярно е, че стимулиращият ефект на екзенатид върху инсулиновата секреция се прекратява, когато се постигне нормогликемия, което минимизира появата на хипогликемия.

По отношение на DPP-IV инхибиторите (дикалтил-пептидаза ІV инхибиторите) все още няма дългосрочни проучвания, но краткосрочни проучвания (от няколко месеца до 1 година) с медикаментите Sitagliptin и Vildagliptin[20,21] показват, че понижават постпрандиалната кръвна захар, като съхраняват бета-клетъчната функция. Освен това DPP-ІV инхибиторите намаляват глюкагоновата секреция, съчетани с повишението на инсулина в циркулацията, което води до понижение на чернодробната продукция на глюкоза[27]. DPP-IV инхибиторите не предизвикват хипогликемия, но не потискат апетита и не намаляват телесното тегло.

В заключение, тиазолидиндионите и GLP-1 аналозите съхраняват бета-клетъчната функция и са много подходящи за дългосрочното медикаментозно лечение на захарния диабет.

  
Какъв е алгоритъмът за лечение на захарния диабет тип 2?

Досегашният алгоритъм на диабетното лечение е основано на постигане на по-ниска кръвна захар в циркулацията, а не да повлияе патофизиологичните нарушения[4]. Първата стъпка е промяна в начина на живот плюс метформин за постигане на HbA1c под 7%. Ако тази цел не се постигне, се предлагат три възможности:

  1. Добавяне на базален инсулин, което не се приема много охотно нито от пациентите, нито от лекарите, като не е сигурно дали ще се постигне очакваният добър гликемичен контрол. Нещо повече, болшинството от проучванията с този модел съобщават за много повече хипогликемии, както и наддаване на тегло за 6 до 12 месеца.
  2. Да се добави тиазолидиндион, но това не е много популярно, поради страх от странични действия и поради по-високата цена. Това насочва лекарите към сулфонилурейните препарати, поради ниската им цена.

Но нито СУП, нито метформин не действат върху бета-клетъчната секреция на инсулин, макар че още при поставяне на диагнозата диабет, тя вече е намалена до 20% в сравнение с недиабетните лица[3,22]. Това намаление ще продължава и по-нататък при лечението с метформин и СУП, което неминуемо ще изисква преминаване към инсулиново лечение, което обаче е много по-трудно да се контролира, като поддържането на HbA1c около 7% без хипогликемии и напълняването е рядкост.

Алтернативният терапевтичен алгоритъм се основава на патофизиологичните нарушения при захарен диабет тип 2. Той предвижда първоначално лечение с промяна в начина на живот плюс тройна медикаментозна комбинация с три лекарства, които подобряват инсулиновата чувствителност (тиазолидиндион плюс метформин). Най-голямото предимство е, че се съхранява бета-клетъчната функция.

Лечението с тиазолидиндион или GLP-1 аналози като монотерапия доказа, че те имат траен ефект. Приети като комбинация те биха имали също траен ефект. Освен това, лечението с тези медикаменти не е свързано с медикаментозно предизвикана хипо­гликемия, дори и когато се прилагат в максимални дози.

Друго предимство е това, че те не предизвикват покачване на телесното тегло, за разлика от лечението със СУП и инсулин. Нещо повече, екзенатид намалява телесното тегло в съчетание с тиазолидиндион.

Тройната комбинация: метформин, тиазолидиндион и екзенатид е патофизиологично оправдана като най-щадяща бета-клетъчната секреция на инсулин и е за предпочитане пред другите комбинации на перорални антидиабетни медикаменти.
 
 
 
 

  
книгопис:
1.    Ralph A. DeFronzo, A new paradigm for the treament of diabetes, Diabetes, 2009, 58 (4), 773-795.
2.    D. Jallut et al., Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity, Metabolizm, 1990; 39; 1068-1075.
3.    American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Diabetes Care, 2006, 31, suppl – 1, S55-S60.
4.    Nathan D. M. et al., Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, consensus, Diabetes Care, 2006, 29, 1963-1972.
5.    Rosetti L. et al., Glucose toxicity, Diabetes Care, 1990, 13, 610-630.
6.    Garvey W. I. et al., The effect of insulin treatment on insulin secretion and insulin action in type II diabetes mellitus, Diabetes, 1985, 34, 222-234.
7.    Andrews W. J. et al., Insulin Therapy in Obese, Non-insulin-dependent Diabetes Induces Improvements in Insulin Action and Secretion that Are Maintained for Two Weeks After Insulin Withdrawal, Diabetes, 1984, 634-642.
8.    Bevilacqua S. et al., Acute elevation of free fatty acid levels leads to hepatic insulin resistance, Metabolizm, 1987, 36, 502-506.
9.    Roden M. et al., Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans, J. Clin Invest., 1996, 97, 2859-2865.
10.    Carpentier et al., Prolonged elevation of plasma free fatty acids impairs pancreatic beta-cell function, Diabetes, 2000, 49, 399-408.
11.    Bays H. E. et al., Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences, Expert Rev. Cardio therapy, 2008, 6, 343-368.
12.    Obici S. et al., Central melanocortin receptors regulate insulin action, J-Clin-Invest., 2001, 108, 1079-1085.
13.    Miyazaki Y. et al., Improved Glycemic Control and Enhanced Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Subjects Treated With Pioglitazone, Diabetes Care, 2001, 710-719.
14.    Miyazaki Y. et al., Rosiglitazone and pioglitazone similarly improve insulin sensitivity and secretion, glucose tolerance and adipocytokines in type 2 diabetic patients.
15.    UK Prospective Diabetes Study Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications, Lancet, 1998, 352, 837-853.
16.    Bonora E. et al., HOMA-Estimated Insulin Resistance Is an Independent Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetic Subjects, Diabeteas Care, 2002, 25, 1135-1141.
17.    Mazzone T. et al., Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes, JAMA, 2006, 296, 2572-2581.
18.    Levy J. et al., Beta-cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in Type 2 diabetes mellitus, Diabetes Med., 1998, 15, 290-296.
19.    Nissen S. E. et al., Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes, JAMA, 2008, 1561-1573.
20.    Drucker D. J., The biology of incretin hormones, Cell Metabol., 2006, 3, 153-165.
21.    Drucker D. J. et al, The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes, Lancet, 2006, 368, 1696-1705.
22.    Abdul-Ghani M. et al., Contributions of β-Cell Dysfunction and Insulin Resistance to the Pathogenesis of Impaired Glucose Tolerance and Impaired Fasting Glucose, Diabetes Care, 2006, 29, 1130-1139.
23.    Lupi R. et al., Lipotoxicity in Human Pancreatic Islets and the Protective Effect of Metformin, Diabetes 2002, 51 (suppl. 1), S134-S137
24.    Lupi R. et al., Rosiglitazone Prevents the Impairment of Human Islet Function Induced by Fatty Acids: Evidence for a Role of PPARgamma2 in the Modulation of Insulin Secretion.
25.    Bunck MC et al., One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial, Diabetes Care 2005 in press.
26.    DeFronzo RA et al., Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes, Diabetes Care 2005, 28, 1092-1100.
27.    Balas B et al., The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients, J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249-1255.