Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2017

Инкретините през погледа на гастроентеролога Инкретини, мотилитет, контрол на телесното тегло, неалкохолна мастна чернодробна болест и панкреасни заболявания

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Антония Атанасова, дм
МУ Варна, Клиника по гастроентерология, МБАЛ „Св. Марина”, гр. Варна


Отделяните от червата glucose dependent insulinotropic polypeptide-GIP и glucagon like peptid-1 GLP-1, наречени инкретини, намират все по-голямо приложение в клиничната практика. Разгледани са ефектите на инкретините върху секрецията и мотилитета на стомашно-чревния тракт, върху патогенезата и еволюцията на неалкохолния стеатохепатит, появата на панкреатити, както и съществуващите съмнения за потенциална възможност от развитие на карцином на панкреаса в хода на лечение с рецепторни агонисти на GLP-1 (GLP-1RA) и инхибитори на дипептидилпептидаза-4 (DPP-IV-I).

Ключови думи: инкретини, dependent insulinotropic polypeptide-GIP и glucagon like peptid-1 GLP-1, мотилитет, контрол на теглото, панкреатити, карцином на панкреаса

През началото на миналия век са открити вещества, отделяни от червата, които стимулират секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса. През 1979 г. проф. Уорнър Кьойцфелт (Worner Ceutzfelt) изяснява действието им и ги нарича инкретини (incretins-intestinal secretion stimulation insulin).

Касае се за два хормона: glucose dependent insulinotropic polypeptide-GIP, който се отделя от ентероендокринните К-клетки на дуоденума и проксималния йеюнум, и glucagon like peptid-1 GLP-1, който се секретира от L-клетките на дисталния илеум и колон.

GIP е активен полипептид, който се състои от 42 аминокиселини с молекулно тегло 4984 Da. GLP-1 се произвежда като неактивен полипептид от 37 аминокиселини с молекулно тегло 3298 Da, при отцепване на 6 аминокиселини от N края се получава активната форма – GLP-1. Плазмената концентрация и на двата хормона на гладно е ниска (5-10 pmol/L) и нараства 5-15 мин. след прием на храна на 15-50 pmol/L. GIP и GLP-1 се секретират като отговор на приема на хранителни вещества (въглехидрати, протеини, мазнини)[13]. Тези два хормона, които циркулират в плазмата под действието на ензима дипептидилпептидаза-4 (DPP-IV-I) бързо се инактивират и се подлагат на бъбречен клирънс. Независимо от краткия полуживот на инкретините, те оказват въздействие върху мно­жест­во органи и системи.

Инкретините осигуряват 20-60% от постпрандиалната инсулинова секреция в зависимост от приема на глюкоза. При перорален прием на глюкоза те водят до по-висока секреция на инсулин в сравнение с венозно въведената глюкоза, която води до същите нива на кръвна захар[16]. И двата хормона освен да стимулират инсулиновата секреция имат и множество други въздействия в организма. Подпомагат β-клетъчната пролиферация, преживяемостта на клетките на Лангерхансовите острови, инхибират глюкагоновата секреция, подобряват функцията на сърдечния мускул, инхибират резорбцията на костна тъкан. Съществуват рецептори на GIP в мастната тъкан. Стимулирането на тези рецептори води до регулиране на мастния метаболизъм в адипоцитите, включително до увеличаване на инсулин-стимулираната продукция на триглицериди от мастни киселини, стимулиране на активността на липопротeин-липазата, стимулиране на синтезата на мастни киселини. Все още не е известен точният механизъм на тези въздействия[11]. Инкретините водят до подобрено усвояване на глюкозата от мускулната тъкан, оказват невропротективен ефект върху централната нервна система, редуцират приема на храна, намаляват апетита, увеличават засищането, забавят стомашното изпразване, намаляват солно-киселата секреция, намаляват приема на храна и течности.

Ефектите на инкретините по отношение на секрецията на инсулин и глюкагон са широко дискутирани и добре известни.

По-малко известни и все още криещи много въпроси поради ненапълно изяснения механизъм, са ефектите на инкретините върху секрецията и мотилитета на стомашно-чревния тракт, върху патогенезата и еволюцията на неалкохолния стеатохепатит, появата на остър панкреатит, както и съществуващите съмнения за потенциална възможност за развитие на карцином на панкреаса в хода на лечение с рецепторни агонисти на GLP-1 (GLP-1RA) и инхибитори на дипептидилпептидаза-4 (DPP-IV-I).

Таблица 1: Видове инкретини, които се прилагат в клиничната практика (одобрени от Администрацията по храните и лекарствата в САЩ – FDA)

Агонисти на пептид, подобен на глюкагон-1 (glucagon like peptid-1)

GLP-1 агонист

 

Exenatide

Byetta®, одобрен от 2005

Liraglutide

Victoza®, одобрен от 2010

Инхибитори на дипептидилпептидаза-4, DPP 4 инхибитори (наставка "gliptin")

Sitagliptin

Januvia, Merck & Co., FDA го одобрява през 2006

Vildagliptin

Galvus, Novartis, European Medicines Agency го одобрява през 2007

Saxagliptin

Onglyza, Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca, FDA го одобрява през 2009

Linagliptin

Tradjenta®, Eli Lily Co и Boehringer Ingelheim; одобрен през 2011

Dutogliptin

Създаден от Phenomix Corporation

Alogliptin

Nesina, Takeda Pharmaceutical Co.,одобрен през 2013

Anagliptin

Suiny®

Teneligliptin

Tenelia®

Gemiglaptin

Създаден от LG Life Sciences

MK0626

Аналог на fluoro-sitagliptin

(Merck Research Laboratories,West Point, PA, 2015)

 

Ефекти на инкретините, чийто механизъм остава ненапълно изяснен.

Стомашен мотилитет, хранене, контрол на апетита и телесното тегло и влиянието на инкретините. GLP-1 и GLP-1RA инхибират секреция на солна киселина, стимулирана от прием на храна и забавят стомашното изпразване по дозозависим механизъм. Тази промяна в мотилитета на стомаха води до снижаване на пост­прандиалните пикове на глюкозата и инсулина и по този начин подобрява контрола на захарния диабет[4]. Точният механизъм на въздействие върху стомашно-чревния тракт не е напълно изяснен. Предполага се директно действие на GLP-1RA върху рецепторите за GLP-1 по париеталните клетки и/или индиректен вагусов механизъм. Наблюдава се т.нар. синдром на „илеалната спирачка” – нутриенти, които достигат до дисталните отдели на тънкото черво (илеум), оказват отрицателно въздействие върху мотилитета на проксималните отдели на гастроинтестиналния тракт (стомах) и намаляват секрецията на храносмилателни ензими[4,11]. Вероятно и при физиологични условия по този начин се осъществява коригиране на абсорбтивния капацитет на червата. При захарен диабет тип 2 инхибиторният ефект на GLP-1 върху гастроинтестиналния мотилитет основно редуцира постпрандиалните покачвания на нивата на глюкозата в кръвта.

Оказва се, че GLP-1 намалява и приема на храна, като повишава засищането. В експериментални проучвания при гризачи приложението на GLP-1 интрацеребровентрикуларно води до значимо редуциране на приема на храна и снижаване на телесното тегло[11]. Само GLP-1 рецепторните агонисти забавят стомашното изпразване, но не и DPP-IV инхибиторите.

Инкретините водят до по-бързо засищане и намаляване приема на храна както при здрави, така и при пациенти със затлъстяване и ЗД тип 2. Механизмът на този ефект остава неясен. Съществуват две хипотези. Според първата хипотеза има вагусов ефект. Установени са GLP-1 рецептори в tractus solitarius, таламус и хипоталамус, т.е. в зоните за контрол над приема на храна. Според втората хипотеза се осъществява директно въздействие на рецептори за GLP-1 в area postrema и в субфорникалния орган (това са зони извън хематоенцефалната бариера), които имат отношение към контрола на апетита[11].

Известно е, че при повече от 50% от пациентите с екстремно затлъстяване (с индекс на телесна маса над 35), нискокалорийните диети не водят до загуба на телесно тегло. В последните години за лечение на този вид затлъстяване се прилага чревната bypass хирургия. След такава оперативна намеса се наблюдава повишаване на нивата на постпрандиалния GLP-1, с последваща повишена инсулинова секреция и снижаване на гликирания хемоглобин – НвА1с. В резултат на променената хормонална секреция при голяма част от пациентите (от 83.7 до 93.2%) със ЗД се възстановява и/или подобрява контролът на ЗД много по-рано преди да се снижи телесното им тегло[3].

Неалкохолен стеатохепатит и инкретини. В световен мащаб се увеличава честотата на пациентите с хронична мастна чернодробна болест като една „тиха епидемия” на съвременния свят. В 30-100% се среща при затлъстяване и метаболитен синдром, а при инсулинова резистентност и ЗД тип 2 – в 10 до 75%[5,23].

Хроничната мастна чернодробна болест е най-честата причина сред общата популация за повишени стойности на чернодробните ензими. Доказано е, че пациентите със затлъстяване в 30 до 90% имат чернодробна стеатоза. От тези с чернодробна стеатоза 10 до 20% развиват неалкохолен стеатохепатит, който при отсъствието на други рискови фактори може да прогресира в рамките на двадесет години в 3-5% до чернодробна цироза. Тя, от своя страна, може да достигне до хепатоцелуларен карцином. Хроничната мастна чернодробна болест се явява самостоятелен рисков фактор за развитие на сърдечно-съдови заболявания. Селективната инсулинова резистентност играе ключова роля в патогенезата на неалкохолната мастна чернодробна болест. Смята се, че има нарушено инхибиране на липолиза на бялата мастна тъкан, намалено естерифициране при повишена липолиза и повишени нива на свободните мастни киселини. От друга страна, се стимулира чернодробната липогенеза, повишават се плазмените нива на мастните киселини, което води до повишено вътреклетъчно съхранение на триглицериди. Описана е и нарушена чернодробна глюконеогенеза. Повишава се образуването на глюкоза при глюконеогенезата, което води до хипергликемия и допълнително увеличава де ново липогенезата[6].

Един мета-анализ на 25 проучвания показва, че приложението на GLP-1 рецепторните агонисти води до загуба на приблизително 3.2 kg при пациенти без ЗД и 2.8 kg при пациенти със ЗД[21]. Дори и малко снижаване на телесното тегло води до повишаване на инсулиновата чувствителност, понижаване на циркулиращи мастни киселини, ограничаване на възпалението и забавяне прогресията на хроничната мастна чернодробна болест[15,19].

Наскоро бе установено, че макрофагите също експресират рецептори за GLP-1. Тази повишена експресия на рецепторите за GLP-1 води до нарастване на термогенезата. При мишки със затлъстяване поляризацията на макрофагите ги превръща от проинфламаторен М-1 тип в антиинфламаторен М-2 фенотип. Приложението на GLP-1 рецепторните агонисти води до инхибиране секрецията на колаген 1 и подобрява фиброзата на черния дроб[20]. Под тяхно действие се инхибират апоптотичните сигнали от хепатоцитите. Приложението на GLP-1 рецепторните агонисти води до потискане активацията на стелатните клетки и фиброгенезата. Потиска се и Вах-индуцираната митохондриална апоптоза. Регулират активацията на холангиоцитите, забавят прогресията на неалкохолната мастна чернодробна болест към цироза, като антиинфламаторният им ефект се осъществява чрез повишаване експресията на адипонектин[17,18]. Един мета-анализ на 4 442 пациенти, които са приемали инхибитори на дипептидилпептидаза-4-(DPP-IV-I)-liradlutide уста­новява, че в хода на това лечение се снижават и трансаминазите, като ефектът е дозозависим[1].

Панкреатит и лечение с инкретини. С появата на първите медикаменти GLP-1 агонисти са описани и първите случаи на панкреатити в хода на това лечение. Нарастват опасенията сред медицинската общност, че този тип терапия води до увеличена честота на панкреатити. Едно проучване, което е проведено от 2007 г. до март 2013 г., обхваща общо 153 983 пациенти на антидиабетно лечение. От тях 20 748 са на инкретин-базирана терапия, като при 13.5% това е монотерапия, а при 76% инкретин-базираната терапия е в съчетание с metformin. Около една трета (51 712) от пациентите получават сулфанилурейни препарати (СУП), като 28.7% са на монотерапия, а 67% са на комбинирано лечение СУП и metformin. В това проучване са установени само 146 случая на остър панкреатит. Изключени са пациенти, при които има диагностициран: рак на панкреаса, кистична фиброза, лупус, бариатрична хирургия, синдром на поликистоза на яйчника[9]. Анализът показва, че потребителите на инкретини са по-млади, с по-високи стойности на НвА1с, имат по-голяма продължителност на антихипергликемичното лечение, по-често са с наднормено тегло и е по-вероятно да са използвали антидиабетна терапия в годината преди началото на извършеното проучване в сравнение с тези, които са получили СУП. Няма разлика в потенциалния риск за развитие на панкреатит между двете групи, които се сравняват в проучването. Рискът в групата на инкретин-базираната терапия (20 748 пациенти, които получават DPP-4 инхибитори и GLP-1 RA, независимо дали се касае за монотерапия и/или комбо с метформин) е 1.45 (0.99-2.11).

В групата на лечение със СУП (51 712 пациенти на монотерапия и/или комбо с метформин) рискът за развитие на панкреатит е 1.47 (1.23-1.76)[9]. Проследени в рамките на първата, втората и след втората година, данните показват, че пациентите на СУП имат по-висок риск от развитие на панкреатит до втората година от провежданата терапия, след което рискът леко се увеличава за тези на инкретин-базирано лечение.

Данните от 6 кохортни проучвания с над 140 000 пациенти, лекувани с инкретин-базирана терапия, показва общо 319 случая на остър панкреатит при относителен риск между 0.9-1.0[12]. Няма доказателства, че инкретините увеличават риска от поява на остър панкреатит[22].

Карцином на панкреаса и лечение с инкретини. Установено е, че GLP-1 има трофичен ефект върху β-клетките на панкреаса. Когато се прилага продължително време при животински модели с нарушен глюкозен толеранс или диабет, GLP-1 и неговият аналог Exendin 4 увеличават бета-клетъчната маса и намаляват апоптозата в панкреаса. Тези ефекти на GLP-1 вероятно са медиирани чрез различни сигнални пътища. Все още не е потвърдено дали описаните трофични свойства на GLP-1 спрямо панкреаса се наблюдават и при хора. Въпреки това от клинична гледна точка, GLP-1 и GLP-1-агоститите биха могли да бъдат потенциално полезни при запазването на функционалността на β-клетъчна маса при пациенти с диабет тип 2[7,10].

В същото време се появяват и опасения дали намалената апоптоза, повишената клетъчна преживяемост и нарастващата β-клетъчна пролиферация могат да доведат до повишен риск от карцином на панкреаса в хода на лечение с инкретини. Може ли тези медикаменти да се прибавят към известните рискови фактори, като тютюнопушене, затлъстяване, хроничен панкреатит, захарен диабет и фамилна анамнеза за рак на панкреаса? Постепенно нарастват описаните случаи на карцином на панкреаса, наблюдаван в хода на инкретин-базираната терапия. Регулаторните лекарствени агенции в световен мащаб обръщат внимание за възможна връзка и наблюдението продължава[14].

Появяват се данни от наблюдение на пациентите, лекувани с антидиабетни средства за период от 2004 до 2009 г.

Авторите съобщават за нарастващ риск от панкреатит от 2.9 пъти при лечение със Sitagliptine до 6 кратно при лечение с Exenatide. Същият колектив публикува и данни за повишен риск от карцином на панкреаса от 2.7 пъти при терапия със Sitagliptine до 2.9 пъти при лечение с Exenatide[8].

След период от пет години са анализирани и публикувани и други резултати, които обхващат голяма група пациенти (970 000), проследени средно от 1.3 до 2.8 години. Оказва се, че тези, които са на инкретин-базирани терапия нямат по-голям риск за развитие на рак на панкреаса, отколкото тези, които се лекуват със сулфанилурейни препарати. Въз основа на данните, изнесени в авторитетното списание BMJ през 2016 г., може да се обобщи, че няма доказателства за връзка между инкретин-базираната терапия и появата на карцином на панкреаса[2].

Приложението на инкретините в клиничната практика нараства. Независимо че все още не са напълно изяснени механизмите на въздействие на тези медикаменти, приложението им очертава нови стратегии за контрол на апетита и приема на храна, както и лечение на екстремното затлъстяване, неалкохолната мастна чернодробна болест, като профилът на безопасност на инкретините е добър.

 
  
 
 

  
книгопис:
1.    Armstrong MJ, D. D. Houlihan, I. A. Rowe, W. H. O. Clausen, B. Elbrønd, S. C. L. GoughJ., W. Tomlinson & P. N. Newsome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics Aliment Pharmacol Ther, 2013;37] Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program.
2.    Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicenter cohort study [published February 17, 2016]. BMJ 2016;352 doi http://dx.doi.org/10.1136.bmj.i581. – See more at: http://www.ajmc.com/newsroom/bmj-finds-no-link-between-incretins-and-pancreatic-cancer-but-debate-likely-to-continue#sthash.D99wY3En.dpuf.
3.    Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2004; 292: 1724–37.
4.    Cernea S., Raz I. Therapy in the Early Stage: Incretins. Diabetes Care 34(Suppl. 2):S264–S271, 2011.
5.    Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, Charlton M, Sanyal AJ The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012 Jun;55(6):2005-23. doi: 10.1002/hep.25762.
6.    Choi SH, Ginsberg HN. Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance.Trends Endocrinol Metab 2011; 22(9): 353–363.
7.    Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and the islet