Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2017

Комбинирана терапия с GLP-1 рецепторен агонист и SGLT2 инхибитор

виж като PDF
Текст A
Димитрова, Радина С., Бояджиева, Мила Б., Христозов, Кирил Х.
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната,
УМБАЛ „Св. Марина“, Медицински университет, гр. Варна




Повече от 350 милиона души страдат от тип 2 захарен диабет (T2ЗД) в световен мащаб, но разпространението на заболяването непрекъснато се увеличава[2]. Обикновено в практиката Т2ЗД се срещат заедно със затлъстяването. От друга страна, болестното затлъстяване и лошо контролираният диабет често остават терапевтично предизвикателство[6]. Средната продължителност на живота на диабетиците е с 10 години по-малка, отколкото на останалата популация. Въпреки множеството варианти за лечението му, Т2ЗД изисква нови по-ефективни терапевтични подходи. Счита се, че 65% от хората с Т2ЗД умират в резултат на сърдечно-съдови усложнения[1].

Според други автори 70-80% от причините за смърт при Т2ЗД се дължат на сърдечно-съдови заболявания[4]. Това показва, че антидиабетното лечение следва да е насочено не само към редуциране на гликирания хемоглобин (HbA1c), но и към понижаване на теглото, артериалното налягане (АН) и общия холестерол[1,3]. Така редуцирането на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при Т2ЗД се превръща в ключова цел в терапевтичния подход[3]. Ранната намеса за постигане на адекватен гликемичен контрол може да сведе до минимум появата и прогресията на усложнения[7]. Съвременният подход в лечението на Т2ЗД е преминаване от монотерапия към комбинирана терапия при пациенти с новооткрит диабет и този подход е най-добре илюстриран в алгори­тъма на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE), препоръчващ започване на терапия с 2 или 3 антидиабетни средства при пациенти с HbA1c>7.5%. Въпреки това само 64.8% от страдащите от Т2ЗД постигат препоръките за гликемичен контрол (HbA1c=7.5%) на Националния институт за клинични постижения (NICE)[7]. Пациентите с Т2ЗД често се нуждаят от няколко антидиабетни средства за постигане и поддържане на гликемичния контрол, поради прогресивния характер на заболяването[1,7]. Малко проучвания обаче разглеждат ползите от комбинирането на медикаменти с различни механизми за действие[6,7].

В патогенезата на Т2ЗД се преплитат поне осем различни отклонения, дефинирани като „порочен октет“, които водят до хипергликемия[4]. Инсулиновата резистентност (ИР) заема ключово място в патогенезата. На ниво черен дроб тя води до повишена чернодробна глюкозна продукция, а на ниво мускули се свързва с намалено глюкозно поемане от миоцитите. Антилиполитичният ефект на инсулина в адипоцитите също отслабва, като това повишава нивото на свободните мастни киселини в кръвта и задълбочава ИР. Счита се, че мозъчната ИР предизвиква невротрансмитерна дисфункция, която се свързва с повишен апетит и наддаване на тегло. С времето ß-клетъчната функция намалява, а с това и нивото на инсулиновата секреция, докато тази на глюкагона е повишена. Глюкагоноподобният пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимият инсулинотропен пептид (GIP), секретирани от гастроинтестиналния тракт обезпечават 60% до 70% от инсулиновата секреция в отговор на типично смесено хранене[4]. При T2ЗД секрецията на тези инкретини е нормална или само умерено намалена[10], но ß-клетките са резистентни както към GLP-1, така и към GIP[9]. Резистентността на ß-клетката към инкретините играе главна роля в секреторния дефект на инсулина, както и за инсулиновия интолеранс[4]. Инхибирането на глюкагоновата секреция и потискането на апетита също са зависими от GLP-1. Бъбрекът допринася за патогенезата на T2ЗД чрез два механизма.

Производството на глюкоза в бъбреците се увеличава, а това допринася за увеличаване на концентрацията на глюкоза в кръвта на гладно. Здравите бъбреци филтрират около 180 g глюкоза дневно, като цялото филтрирано количество се реабсорбира от натриево-глюкозните транспортери (SGLT) – главно от SGLT2 (80-90%) и в по-малка степен от SGLT1 (10-20%)[4,5]. При T2ЗД максималният бъбречен реабсорбционен капацитет и прагът за отделяне на глюкозата в урината са значително увеличени, което допринася за поддържане на хипергликемията[2,4]. Важно е да се отбележи, че има увеличение на този праг дори при добре контролиран T2ЗД (HbA1c=6.5%), а с увеличаването на HbA1c тези отклонения се задълбочават[4].

Сложната патогенеза на Т2ЗД налага използване на комбинация от медикаменти с различен профил на действие, за да може максимално да се обхване патогенетичният спектър. Именно липсата на ефективно комплексно терапевтично противодействие спрямо всички патогенетични пътища е възможна причина за терапевтичната ни непълноценност.

Ползи от комбинацията GLP-1 рецепторни агонист (GLP-1 RA) и SGLT2 инхибитор (SGLT2i)

Тези медикаменти споделят редица метаболитни, сърдечно-съдови и бъб­речни механизми на действие, които ги правят идеален дует за комбинирана терапия при Т2ЗД. Шест от патогенетичните компоненти на порочния октет могат да бъдат коригирани с GLP-1 RA:

  • Повишават инсулиновата секреция.
  • Инхибират глюкагоновата секреция.
  • Намаляват производството на глюкоза в черния дроб.
  • Коригират дефекта на стомашно-чревните инкретини чрез осигуряване на фармакологична нива на GLP-1.
  • Упражняват централен мозъчен ефект, като потискат апетита и насърчават загуба на тегло.
  • Редукцията на тегло косвено повишава мускулната и чернодробната чувствителност към инсулин.

Основният механизъм на действие на SGLT2i се изразява в потискане на глюкозната реабсорбция в проксималните тубули, водещо до глюкозурия, която е в диапазона от 60-80 до 100 g дневно[3,4].

Полученият спад в плазмената концентрация на глюкозата редуцира глюкотоксичността, което води до 25-30% подобрение на инсулиновата чувствителност и двукратно увеличение на ß-клетъчната функция[4]. В обобщение, комбинацията GLP-1 RA и SGLT2i коригира 7 от 8-те патогенетични дефекта на порочния октет, освен адипоцитната инсулинова резистентност[4].


Гликемичен контрол

Понижаването на кръвната глюкоза с GLP-1 RA се осъществява по инсулинозависим механизъм, докато SGLT2i действат по инсулино независим начин[3]. Тъй като GLP-1 RA и SGLT2i действат по различни механизми, може да се очаква, че комбинацията от тях ще осигури допълнително намаляване на HbA1c.

Съчетаната терапия екзенатид (GLP-1 RA) плюс дапаглифлозин (SGLT2i), оценена в проучването DURATION-8, показва значимо по-голяма ефективност върху редукцията на HbA1c (-2.0%) спрямо самостоятелното използване на двата медикамента (екзенатид -1.6%; дапаглифлозин -1.4%)[10]. Установено е, че 44% от индивидите с изходен HbA1c 9.3% достигат стойности <7.0% , а при 30% <6.5%[4].


Инсулинова секреция и инсулинова чувствителност

И двата класа медикаменти подобряват функцията на ß-клетките, но ефектът на GLP-1 RA е директен, докато този на SGLT2i се медиира вероятно чрез повлияване на глюкотоксичността. Следователно би могло да се очаква допълнителен ефект върху ß-клетъчната функция при комбинация на двата медикамента.

Инсулиновата чувствителност се подобрява леко от SGLT2i чрез два непреки механизма – повлияване на глюкотоксичността и загуба на тегло. Подобно на SGLT2i, GLP-1 RA също подобряват инсулиновата чувствителност косвено чрез тези два механизма.


Телесно тегло

SGLT2i водят до загуба на тегло, увеличавайки загубата на калории в урината (1 g глюкоза = 4 калории).

Въпреки това редукцията на тегло е по-малка от изчислената спрямо глюкозурията, поради повишения прием на храна[11]. Тъй като GLP-1 RА инхибират апетита, може да се очаква, че комбинираната терапия ще е особено ефективна върху загубата на тегло. Проучването DURATION-8 показва сигнификантно по-голяма редукция в теглото при комбинираната терапия (-3.41 kg) спрямо екзенатид (-1.54 kg) и дапаглифлозин (-2.19) поотделно[10]. Както GLP-1 RA, така и SGLT2i намаляват висцералната мастна тъкан. Съчетаната терапия може да бъде особено ефективна и за намаляване на чернодробната стеатоза при пациенти с T2ЗД[4]. Публикувани са данни за значима редукция на тегло в отговор на комбинираната терапия, съизмеримо с това след бариатрична хирургия[6].


Артериално налягане

SGLT2i индуцират натриуреза и намаляване на вътресъдовия обем и/или промяна в хемодинамика на ниво бъбрек, което води до умерено намаление на АН[4,5]. Терапията с GLP-1 RA също се свързва с умерено понижение на АН, което се отдава на вазодилатация и леката натриуреза. Тъй като тези медикаменти намаляват кръвното налягане чрез различни механизми, може да се очаква допълнителен ефект, когато се използват в комбинация[4]. DURATION-8 отчита сигнификантно по-голяма редукция на систолното АН при комбинирана терапия (-4.2 mmHg) спрямо екзенатид (-1.3 mmHg) и дапаглифлозин (-1.8 mmHg) поотделно[8].


Липиден профил

Ефектът на SGLT2i върху плазмените липиди се свързва с леко повишаване на LDL холестерола (3.5-5%), но и с леко повишаване на HDL холестерола и намаляване на плазмените триглицериди (5-10%)[2,4]. GLP-1 RA намаляват чревната продукция/секреция на хиломикрони. Те водят до намаляване на постпрандиалните триглицериди и ароВ 48, както и на плазмените нива на триглицеридите на гладно[4].


Възпаление

Много преклинични и клинични проучвания демонстрират убедителен противовъзпалителен, антиатерогенен и антитромботичен ефект на GLP-1 RA. Установена е ясна кардиопротекция при хора след ангиопластика, както и след миокарден инфаркт с ST-елевация. Всичко това вероятно е предпоставка за намаляване честотата на миокардните инфаркти, инсултите и сърдечно-съдовата смъртност, наблюдавани в проучванията LEADER[12] и SUSTAIN[13]. Бързо проявяващата се сърдечно-съдова протекция на SGLT2i е малко вероятно да е резултат от повлияване на атерогенезата. Ефектът навярно е свързан с благоприятните хемодинамични промени, включващи понижаване на АН (следнатоварване), намаляване на вътресъдовия обем (преднатоварване) и снижаване на нееластичността на аортата (следнатоварване). Тъй като двата класа медикаменти оказват своите сърдечно-съдови ползи по различни механизми, вероятно комбинацията от тях ще има допълнителен благоприятен ефект[4].


Натриуреза

Двата класа медикаменти увеличават натриурезата. Реабсорбцията на натрий и глюкоза се осъществява главно от SGLT2, а тяхното инхибиране увеличава уринната екскреция и на двете субстанции, което води до намаляване на вътресъдовия обем и натриевото съдържание в гладката мускулатура на съдовете, спомагащо за понижаване на АН. Механизмът, чрез който GLP-1 RA повишават натриурезата, вероятно включва вазодилатация и евентуален директен ефект върху тубулите[4].


Протекция срещу диабетна нефропатия

Блокирайки глюкозната, а с това и натриевата реабсорбция в проксималните тубули, SGLT2i увеличават доставката на натрий до юкстагломеруларния апарат и изключват сигнала, отговорен за вазоконстрикцията в аферентната артериола. По този начин се намалява повишеното вътрегломерулно налягане и хиперфилтрацията[2,4]. Механизмите, отговорни за ренопротективния ефект на GLP-1 RA, вероятно се дължат на противовъзпалителното им действие, понижаването на оксидативния стрес, повлияването на вътререналната хемодинамика в резултат на инхибиране на натриевата реабсорбция, бъб­речната вазодилатация с намаляване на аноксията, повишаването на производството на азотен оксид, активирането на все още неизвестни неврохуморални механизми, загубата на тегло, намаления прием на протеини и понижаването на АН[4]. Тъй като механизмите, отговорни за ренопротекцията на SGLT2i и GLP-1 RA привидно са различават, комбинираната терапия с тях може да доведе до кумулативен ефект за предотвратяване на диабетната гломерулосклероза[4].


Хипогликемии

Те са главна детерминанта за постигане на добър гликемичен контрол. Въпреки че GLP-1 RA увеличават инсулиновата и инхибират глюкагоновата секреция, тези действия са глюкозозависими. Когато концентрацията на глюкоза в плазмата се нормализира, ефектите върху инсулина и глюкагона се изгубват и по този начин се предотвратява хипогликемията. Повлиявайки глюкотоксичността, SGLT2i възвръщат инсулиновата секреция към нормалната. Въпреки че стимулираната чернодробна глюкозна продукция от SGLT2i се явява отчасти като компенсация на глюкозурията, този ефект предпазва и от хипогликемия.

Случаите на хипогликемия при пациенти на лечение с SGLT2i са сходни или дори по-малко спрямо плацебо[4]. Комбинираната терапия GLP-1 RA/SGLT2i е малко вероятно да причини хипогликемия, освен ако не е добавен инсулин или инсулинов секретагог към антидиабетното лечение.


Диабетна ретинопатия

В проучването SUSTAIN-6[13] семаглутид показва влошаване на диабетната ретинопатия, докато в проучването LEADER лираглутид показва несигнификантно нарастване на диабетната ретинопатия.

Причините за влошаване на диабетната ретинопатия в SUSTAIN-6 са неясни, но биха могли да се свържат с бързото намаляване на HbA1c. Няма съобщения за неблагоприятни ефекти върху диабетната ретинопатия в проучването EMPA-REG OUTCOME с емпаглифлозин. Следователно няма причина да се очак­ва отрицателно или благоприятно взаимодействие, когато тези две антидиабетни средства се използват в комбинация.


Нежелани реакции

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при GLP-1 RА, са свързани със стомашно-чревния тракт: гадене (15-20%), повръщане (5%), запек (5%) и диария (5%). Тези нежелани реакции обикновено са леки до умерени по интензитет и спонтанно отшумяват в рамките на 4-6 седмици след началото на лечението.

Рядко може да възникне панкреатит при лечение с GLP-1 RA. Вагинални микотични инфекции, при жените (6-8%) и пенилни микотични инфекции, главно при необрязани мъже (2-3%), както и уроинфекциите са най-честите нежелани реакции на SGLT2i[4,5]. Симптоми, свързани с лекото намаляване на интраваскуларния обем и повишената с 350-400 ml диуреза, са съобщени при около 5% от лицата, лекувани с SGLT2i[4,5].

Пациенти в старческа възраст и тези, лекувани с бримкови диуретици, трябва да бъдат оценявани за ортостатична хипотония преди започване на терапията с SGLT2i. Тъй като профилът на страничните ефекти на двата класа медикаменти се различава, не следва да се очаква допълнително отрицателно взаимодействие при комбинирането им[4].


В заключение

Наблюдава се нова ера в лечението на Т2ЗД, в която антидиабетната терапия, ориентирана към намаляване както на гликемията, така и към предотвратяване на появата и прогресията на микроваскуларните и макроваскуларните усложнения, се счита за първа линия на лечение при пациентите с висок сърдечно-съдов риск. Не без основание се смята, че такава терапия е логично да се използва по-рано в естествения ход на T2ЗД при по-малко рискови индивиди. Медикаментите, които коригират множест­во компоненти от патогенезата на Т2ЗД, водят до трайно намаляване на HbA1c и могат да се използват в комбинация за получаване на допълнителни ефекти при намаляването на макроваскуларните и микроваскуларните усложнения, подобряване на сърдечно-съдовите рискови фактори и предотвратяване на диабетната нефропатия. Въз основа на техните различни механизми на действие комбинираната терапия с SGLT2i плюс GLP-1 RA е логична и обещаваща.
  
  
 
 
 
книгопис:
1.    Clar C, Gill JA, Court R, et al. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ 2012; 18: 2(5).
2.    Zou et al. SGLT2 inhibitors: a novel choice for the combination therapy in diabetic kidney disease. Cardiovasc Diabetol 2017; 16:65.
3.    Hayden J, Huang R, McConnell LM et al. Evaluation of a combination of SGLT2 inhibitor and GLP-1 receptor agonist treatment in type 2 diabetes. Diabetes & Primary Care 2016; 18: 135–8.
4.    DeFronzo RA, Combination therapy with GLP-1 receptor agonist and SGLT2 inhibitor. Diabetes Obes Metab 2017; 1–10.
5.    Sanjay K. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and Clinical Pharmacology. Diabetes Ther 2014 5:355–366.
6.    NILWALA KG, JAYASINGHE U, GREENER VJ, FEHER MD. Combining SGLT2 inhibitor and GLP-1 agonist: exaggerated weight loss in a morbidly obese patient with type 2 diabetes. Br J Diabetes 2016; 16:138-139.
7.    CURTIS L, HUMAYUN MA, WALKER J ET AL. Addition of SGLT2 inhibitor to GLP-1 agonist therapy in people with type 2 diabetes and suboptimal glycaemic control. Practical Diabetes 2016; 33: 4.
8.    Frías JP, Guja C, Hardy E, Ahmed A, Dong F , Öhman P, Jabbour SA Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4(12):1004-1016.
9.    Hojberg PV, Vilsboll T, Rabol R, et al. Four weeks of nearnormalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2009; 52:199-207.
10.    Nauck MA, Vardarli I, Deacon CF, Holst JJ, Meier JJ. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? Diabetologia. 2011; 54:10-18.
11.    Ferrannini G, Hach T, Crowe S, Sanghvi A, Hall KD, Ferrannini E. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015; 38:1730-1735.
12.    Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311-322.
13.    Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.