Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2017

Предиктивни фактори за развитие на NASH. Анализ и поведение

виж като PDF
Текст A
Д. Томова, М. Томова, Ц. Тотомирова, К. Кацаров, И. Даскалова, Ц. Танкова
Клиника по Гастроентерология, Военномедицинска академия, гр. София; Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София; УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев“, Клиника по диабетология, гр. София


Неалкохолната чернодробна болест включва групи от чернодробни заболявания, свързани с липидна акумулация (стеатоза, NAFLD), възпаление (NASH, неалкохолен стеатохепатит), фиброза и необратима цироза.

NAFLD и NASH са едни от най-често срещаните хронични чернодробни заболявания във високоразвитите индустриални страни, които са тясно свързани със захарен диабет тип 2, инсулинова резистентност, затлъстяване, метаболитен синдром. Недоимъчното хранене, употребата на медикаменти (амиодарон, нифедипин, кортикостероиди, метотрексат, та­мо­ксифен), обширни тънкочревни ре­зекции, йеюноилеален байпас, бактериален свръхрастеж, гастропексия, чернодробна трансплантация също са етиологични фактори за появата на NAFLD. В САЩ 50% от мъжете със затлъстяване имат NAFLD. В много индустриални държави 80% от хората с NAFLD имат висок индекс на телесно тегло и затлъстяване, 50% от тях са с инсулинова резистентност, 20-30% имат захарен диабет тип 2, 80% са с хиперлипидемия, 30-60% са с артериална хипертония. Установено е, че NASH стои в основата на 50% от пациентите с криптогенна цироза. В Западна Европа честотата на NASH е 2-6% от общата популация, а в САЩ честотата е 5-6% от общата популация.

NAFLD прогресира до NASH с последваща прогресия до цироза и HCC. Установено е, че при 10% от пациентите с NAFLD се наблюдава прогресия до NASH за период от 10 години, за същия период от време в 5-25% от пациентите с NASH се наблюдава прогресия до цироза, а при 10% от тях и поява на HCC. NAFLD-асоциираният HCC може да възникне и без да има циротична чернодробна трансформация, като честотата на възникване на HCC е много по-малка в сравнение с HCV-асоцииран HCC.

NASH и NAFLD много често протичат безсимптомно с лабораторна констелация за завишени стойности на серумна АЛТ и ГГТП. Установява се чернодробна стеатоза чрез ултразвуково изследване, като отграничаването на NAFLD от NASN може да се постигне единствено чрез чернодробна биопсия. NASH-асоциираната цироза е трета по честота причина за черно­дробна трансплантация в САЩ.


Цели и задачи

Цел на настоящото клинично проучване е да се анализират предиктивните стойности на отделните рискови фактори, довели до развитие на NASH, да се анализират резултатите от приложените терапевтични методи при пациенти с NASH и да се приложи диагностично-терапевтичен алгоритъм на поведение.


Задачи

  • Да се установят рисковите фактори, водещи до развитие на NASH, да се коригират и елиминират с оглед превенция от възникване на заболяване с последващи усложнения и хоспитализация на пациента.
  • Да се установят факторите, асоциирани с прогресия на фиброзата при NASH.
  • Да се установят рискови популации, които се асоциират с NASH.
  • Изработване на диагностично-терапевтичен алгоритъм за поведение при рискови популации.


Материали и методи

Проучването е проведено за периода от март 2015 г. до април 2017 г. Включени са общо 100 души, които са пациенти на Клиниката по гастроентерология на ВМА-София, Клиниката по ендокринология на ВМА-София, УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев“, Клиниката по диабетология. При всички пациенти е анализирана предиктивната стойност на различните антропометрични, лабораторни и клинични показатели, като рискови фактори за развитие на NASH.

Пациентите са с предварително диагностицирана с УЗТ-томография чернодробна стеатоза, която е оценена хистологично по системата на METAVIR чрез извършване на черно­дробна биопсия. Към извършване на чернодробна биопсия се пристъпва само след подписване на информирано съгласие от страна на пациента, тъй като се отнася за инвазивна манипулация.

Чернодробната стеатоза има типичен образ при липидна акумулация >30% в хепатоцита. УЗТ-образът е на равномерно или неравномерно (огнищна стеатоза) повишена ехогенност на чернодробен паренхим. Апаратът, който е използван, е General Electric Logic 7 с два трансдюсера:

  • Конвексен с честота 3.5-5 mHz.
  • Tрансдюсер за повърхностни структури с честота 10 mHz.

Основната използвана честота е 10 mHz. Самото УЗТ изследване дава представа не само за чернодробна стеатоза, но и за състоянието на чернодробен паренхим – хомогенност, големина, контур, състояние на порталната система, евентуално наличие на асцит и други белези на портална хипертония.

  • Пациентите, включени в клиничното проучване, са разпределени в 6 групи:
  • Пациенти със захарен диабет тип 2 и/или „предиабет“.
  • Пациенти с метаболитен синдром, но без захарен диабет тип 2.
  • Трансплантирани пациенти с метаболитен синдром и захарен диабет тип 2.
  • Трансплантирани пациенти с метаболитен синдром, но без захарен диабет тип 2.
  • Пациенти с метаболитен синдром и HCV-инфекция.
  • Здрава контрола

1 група включва 30 пациенти, съответно 11 жени и 19 мъже, със средна възраст 58.8±16.2 и среден индекс на телесна маса 33.3 kg/m2.

2 група включва 35 пациенти с метаболитен синдром, без захарен диабет тип 2, съответно 15 жени и 20 мъже на средна възраст, със средна възраст 48.6 и среден индекс на телесна маса 37.1 kg/m2.

Прави впечатление, че в двете групи превалират пациентите от мъжки пол, по-млада възраст и висок индекс на телесна маса, като индикатор за наднормено тегло.

3 група – включени са 12 трансплантирани пациенти само от мъжки пол с метаболитен синдром и захарен диабет тип 2.

При трима от тях захарният диабет е съществувал и преди трансплантацията, а при останалите девет говорим за NODAT. При 12-те трансплантирани пациенти лечението се извършва с инсулин. При трима пациенти се извършва конверсия от перорална противодиабетна терапия към инсулинолечение.

Установено е, че трансплантираните пациенти имат по-лош гликемичен контрол и по-трудно се постига оптимизиране на стойностите на кръвната захар в сравнение със стойността  преди трансплантация, особено в комбинация със стеатоза на графта и наднормено тегло на реципиента. Употребата на високи дози кортикостероиди в ахепаталната фаза на трансплантацията и в ранен постоперативен период, употребата на имуносупресия (особено на такролимус и циклоспорин) води допълнително до лош контрол на захарния диабет. Пациентите в тази група са със средна възраст 49.6±14.2, със среден индекс на телесно тегло 29.8±6.3. По отношение на имуносупресивната терапия 12-те пациенти са на комбинирана терапия: Такролимус/Микофенолат.

4 група – включени са 10 пациенти, съответно 3 от женски пол и 7 от мъжки пол, със средна възраст 43.7±14 год. и среден индекс на телесна маса 37.9 kg/m2. По отношение на имуносупресивната терапия:

  • 6 пациенти са на Такролимус.
  • 1 пациент е на Сиролимус.
  • 3 пациенти са на комбинирана терапия Такролимус/Микофенолат.

При всички пациенти от тази група е налице хиперлипидемия.

Захарният диабет тип 2, т.нар. „предиабет“ и метаболитен синдром са свързани с повишен риск от развитие на чернодробна стеатоза, прогресия до NASH и евентуално чернодробна цироза с нейните усложнения (вкл. HCC).

Захарният диабет е заболяване, свързано с хипергликемия, резултат от нарушена инсулинова секреция на инсулиновото действие или и на двете заедно. По данни на Международната диабетна федерация в света 366 млн. души са със захарен диабет, като се очаква до 2030 г. техният брой да достигне 522 млн. души. Очаква се захарният диабет да се превърне в пандемия, което увеличава значимостта на заболяването и асоциираната с него NAFLD, т.е. очаква се тенденция в увеличаване на честотата на NAFLD и неговите усложнения, което ще увеличи процента на хоспитализираните бол­ни и ще увеличи финансовите разходи по обслужване и лечение на пациентите. През 1999 г. СЗО утвърждава четири степени на глюкозен толеранс:

  • Нормален глюкозен толеранс.
  • Нарушена гликемия на гладно.
  • Нарушен глюкозен толеранс.
  • Захарен диабет.

Нарушената гликемия на гладно и на­рушеният гюкозен толеранс се обединяват под името „предиабет“. Наличието на „предиабет“ не винаги води до развитие на захарен диабет, но появата му увеличава риска от развитието му.


Захарен диабет – съществуващ и новооткрит (NODAT)

Захарният диабет е определен като плазмена глюкоза на гладно, ниво 7.0 mmol/l или FPG, ниво на плазмена глюкоза 11.1 mmol/l 2 часа след ОГТТ, потвърдено от повторно изследване на следващия ден. Общата честота на диабета е по-висока (31-38%) в населението след трансплантация. Новопоявил се захарен диабет (13-28%) при реципиенти, една година след черно­дробна трансплантация. Необходимо и важно условие е пациентите да бъдат скринирани за захарен диабет преди чернодробна трансплантация. След OLT пациентите също трябва да бъдат скринирани за захарен диабет при седмични интервали през първи месец след трансплантация, на 3-ти, 6-ти, 12-ти месец след OLT и след това поне един път годишно. Пациентите трябва да контролират HbA1c на всеки три месеца и поддържат стойност <7.0%. Веднъж годишно задължително микроалбуминурия, липиден профил и др.

Критерии за поставяне на диагнозата захарен диабет:

  • Плазмена глюкоза на гладно >7 mmol/l
  • Плазмена глюкоза на 2-ри час след ОГТТ >11 mmol/l
  • HbA1c >6.5%
  • Наличие на клинични признаци, характерни за ЗД – полиурия, полидипсия, отслабване на тегло и др.

5 група Пациенти с HCV-инфекция и метаболитен синдром

В тази група са включени осем пациенти (съответно 3 жени и 5 мъже), със среден индекс на телесна маса 31.2±6.3 kg/m2. Чернодробната стеатоза се установява в 50% от пациентите с HCV-инфекция. Причината е директен стеатогенен ефект на HCV-вируса, от една страна, и/или на метаболитен синдром, от друга страна. Пациентите с HCV-инфекция (генотип 1) и стеатоза имат по-висока вирусна репликация, по-слаб ефект от противовирусна терапия и по-бърза еволюция до цироза. Наличието на хистологично оценена стеатоза се асоциира с по-бърза прогресия на фиброзата в сравнение с пациентите без стеатоза. Не се установява връзка между фиброзната прогресия и затлъстяването и захарен диабет. Всички пациенти от тази група са с генотип 1.

Двама от пациентите са с окултна HBV-инфекция – anti-HBcoreAb и anti-HBsAB положителни в двата случая, при отрицателна вирусна нуклеинова киселина (HBV DNA). Окултната HBV-инфекция при индивиди с HCV-инфекция се асоциира с по-тежка степен на фиброза и клинична изява.

6 група включва здрави контроли със случайно установена стеатоза. Групата включва 10 пациенти, съответно 6 жени и 4 мъже със средна възраст 46±16 и среден индекс на телесна маса 23 kg/m2. При тях не се наблюдава захарен диабет тип 2.

С метаболитен синдром са пациенти, които отговарят на три или повече от посочените критерии:

  • Обиколка на талия >102 cm при мъже и >88 cm обиколка на талия при жени или ИТМ >30 kg/m2.
  • Кръвна захар на гладно >6.1 mmol/l.
  • Триглицериди >1.7 mmol/l.
  • HDL-cholesterol <1.0 mmol/l при жени и <0.9 mmol/l при мъже.
  • АХ >135/80 mm/Hg.


Методи на изследване

На всички пациенти е снета анамнеза и пълен физикален статус. Получена е важна информация относно хранителен режим, физическа активност, фамилна обремененост по отношение на ЗД, АХ, прием на медикаменти, сърдечно-съдови рискови фактори.

1. Извършва се измерване на телесното тегло, ръст, изчислява се индекс на телесна маса (ИТМ).

ИТМ е медико-биологичен показател, който служи за определяне на нормалното здравословно тегло при хора с различен ръст.

Измерва се в kg/m2 и се определя по определена формула: BMI = W/h2

СЗО определя следните норми за ИТМ:

Поднормено тегло <18.5 kg/m2

Нормално тегло – 18.5-24.99 kg/m2

Наднормено тегло >25.0 kg/m2

Затлъстяване I степен >30.0 kg/m2

Затлъстяване II степен 30.0-34.99 kg/m2

Затлъстяване III степен >40.00 kg/m2

90% от пациентите с NAFLD имат повече от един критерий за метаболитен синдром (Albert, 2009).

30-40% от пациентите отговарят на всички критерии за метаболитен син­дром (Albert, 2009).

2. Измерена е обиколката на талията – в хоризонтална равнина, намираща се по средата между долния ръб на 12-то ребро и горен ръб на илиачна криста.

3. Артериалното налягане е измерено с ръчен сфингоманометър, двукратно в седнало положение с 5 мин. почивка между две измервания.

4. Разпределение по възраст и пол.

5. Определени са лабораторни параметри в съответни мерни едини­ци – АСАТ, АЛАТ, AST/ALT ratio, ГГТП, алкална фосфатаза, албумин, глюкоза на гладно, липиден профил (общ холестерол, триглицериди, HDL-cho­­le­sterol, LDL-cholesterol), общ билирубин, HOMA-IR, HbA1c, ОГТТ (орален глюкозотолерансен тест), протромбиново време, BAAT index (BMI >28 kg/m2, възраст >50 год., ALT >2 UNL, високи стойности на триглицериди). Когато BAAT index е <1, той е 100% негативен неинвазивен предиктор за NASH.

6. HbA1c гликираният хемоглобин отразява средната плазмена глюкоза за период от предшестващи три месеца.

ОГТТ – провежда се сутрин на гладно. Пациентът изпива в продължение на 5 мин. 75 g глюкоза. Плазмената глюкоза се определя на 0 и 120 мин. СЗО препоръчва използването на ОГТТ като диагностичен тест. Най-често се използва за установяване на нарушение на глюкозен толеранс при асимптомни лица. Прилага се обикновено при пациенти с плазмена глюкоза на гладно между 6.1-6.9 mmol/l.

7. Чернодробна биопсия с оглед хистологична верификация на чернодробната стеатоза като предиктор за по-бърза прогресия на фиброзата. Чернодробната биопсия е златен стандарт за отграничаване на NAFLD от NASH, тъй като диагнозата NASH се поставя единствено хистолoгично. Съществуват и неинвазивни предиктори за чернодробна фиброза, но те нямат голяма информативна стойност. Чернодробна биопсия се извършва при пациенти с чернодробна стеатоза и завишени стойности на чернодробни ензими, а също така и при налична стеатоза с нормални стойности на чернодробни ензими при изключване на други причини за чернодробни заболявания – алкохолна употреба >40 g на седмица, инфекция с HAV, HBV, HCV, HEV, HDV-вируси, автоимунни заболявания. При NASH-асоциирани цирози прогнозата е (Табл. 1, Табл. 2):

  • 45% декомпенсация за период от 10 г.
  • 2.7% риск от HCC
  • 20% смъртност за период от 10 години при пациенти с компенсирана цироза (Sanyal, 2011).

Таблица 1: Histological Brunt score (Brunt 1999)

Grade

Steatosis

Ballooning of

hepatocytes inflammation

Degree of inflammation

1

<33%

Minimal

Mild

2

34-66%

Present

Moderate

3

>66%

Marked

Portal moderate

   

Таблица 2:

Stage

Fibrosis

1

Perisinusoidal

2

Perisinusoidal/portal, periportal

3

Briding septa

4

Extensive briding fibrosis, cirrhosis

   

8. Видеогастродуоденоскопия с оглед оценка за евентуални налични варици на хранопровода, като белег на налична портална хипертония.

9. Статистическата обработка на данните е осъществена със статистически пакет SPSS20.

Като обобщение предиктори за възникване на неалкохолна чернодробна болест са (Ratzun, 2002) (Табл. 3):

  • Възраст >45-50 год.
  • Захарен диабет
  • ИТМ >28-30 kg/m2
  • Артериална хипертония
  • Инсулинова резистентност
  • Хиперхолестеролемия

Таблица 3: MS and Individual Comorbidities by the underlying disease etiology

Variable

Cryptogenic/Nonalcoholic Steatohepatitis (%)

Alcoholic Liver Desease (%)

Hepatitis C Virus (%)

Other (%)

Obesity

(BMI>30 kg/m3)

16

15

6

5

Diabetes

40

30

21

15

Hypertension

18

12

10

10

Dyslipidemia

54

3

6

10

MS

29

6

6

5

 NOTE: Adapted with permission from World Journal of Gastroenterology. Copyright 2008, Beijing Baishideng BioMed Technology.

   
Изводи

При 80% от пациентите с NAFLD чернодробните ензими са с нормални стойности.

  • Чернодробните ензими не са сензитивен маркер за NAFLD/NASH. Отграничаването на NASH от NAFLD може да се осъществи само хистологично. Нормалните стойности на чернодробни ензими не изключва диагнозата NASH.
  • Високите стойности на АЛТ са свързани с по-висок риск от развитие на по-тежка степен на фиброза (Табл. 4).

Таблица 4: Зависимост между стойностите на отделни параметри от стойността на АЛТ при 100 пациенти, включени в проучването, които са с предварително оценена стеатоза

Параметри

Нормална стойност на АЛТ 46

Висока стойност на АЛТ 54

Възраст (години)

51,8

54,1

Пол (М/Ж)

15/31

20/34

Телесно тегло (кг)

106±34

112±31

Захарен диабет

10

22

АХ

35

40

Триглицериди mmol/l

3,4

3,6

Хистология:

степен на фиброза (Fo-F1)

степен на фиброза (F2-F3)

 

10

20

 

12

28

    

Прави впечатление, че стойността на АЛТ оказва влияние върху всички по-горе изброени параметри. Превалират пациентите със завишени стойности на АЛТ при предварително диагностицирана стеатоза.

Възрастни пациенти от мъжки пол с хиперлипидемия, наличен захарен диабет и/или инсулинова резистентност, артериална хипертония, наднормено тегло с висок индекс на телесна маса и завишена стойност на АЛТ се оформят като предиктивни фактори за развитие на неалкохолна стеатозна болест. По-тежка степен на фиброза има отново при пациенти със завишена стойност на ALT (Табл. 5).

Таблица 5: Зависимост между стойностите на отделни параметри от стойността на АЛТ при 100 пациенти, включени в проучването, които са с предварително оценена стеатоза

Параметри

Нормална стойност на АЛТ 46

Висока стойност на АЛТ 54

Възраст

51,8

54,1

Обиколка на ханш

105

110

Захарен диабет

10

22

ГГТП (IU/ml)

107

128

Албумин (g/l)

43

45

Тромбоцити

239

249

AST/ALT ratio

0,97

0,77

Хистология

фиброза (F4)

NASH

 

0

5

 

2

35

Видеогастроскопия

варици

 

0

 

   

Прави впечатление, че пациентите, при които е завишена стойността на АЛТ, са основно мъже на средна възраст 54.1 и имат в повечето случаи затлъстяване (обиколка на ханш и висок индекс на телесно тегло), завишена стойност на ГГТП, нормални стойности на албумин и тромбоцити, AST/ALT ratio <1, хистологично доказан NASH при 35 пациенти, при двама е диагностицирана NASH-асоциирана цироза, като при един от тях са установени и варици на хранопровода, но без EBL.

Пациентите с нормални АЛТ са също основно мъже на средна възраст 51.8 с метаболитен синдром, завишена стойност на ГГТП, нормални стойности на ГГТП и тромбоцитен брой AST/ALT ratio <1, с хистологично доказан NASH при 5 пациенти, без случаи на цироза и варици на хранопровода, диагностицирани чрез видеогастроскопия.

Неалкохолният стеатохепатит (хистологично верифициран) е по-често срещан при пациенти от мъжки пол, на по-голяма възраст, в съчетание в голям процент от случаите с метаболитен синдром и завишена стойност на АЛТ. Неалкохолният стеатохепатит макар и по-рядко може да бъде диагностициран хистологично при нормална стойност на АЛТ, което трябва да се има предвид при проследяване на пациентите от рисковите популации.

 

 
 
книгопис:
1.    Симонова М., Павлова С., Хаджиолова Т, Факирова А., Наков Е., Михова А., Д. Таков, К. Кацаров. Фактори, асоциирани с прогресия на чернодробна цироза при пациенти с хроничен хепатит С. Българска хепатогастроентерология, 2015, бр. 2, 11-15.
2.    Симонова М., Павлова С., Хаджиолова Т., Факирова А., Наков Е., Михова А., Д. Таков, К. Кацаров, Влияние на окултната хепатит В вирусна инфекция върху прогресията на чернодробната фиброза при пациенти с хроничен хепатит С. Българска хепатогастроентерология, 2011, бр. 2, 56-64.
3.    Кръстев, А., 2008 г. Неалкохолна стеатозна чернодробна болест. Клинична хепатология, стр. 118-128.
4.    Sofie M. A. Walenbergh, Ger H. Koek, Veerle Bieghs. Non-alcoholic steatohepatitis: The role of ohidized low-density lipoproteins. J. Hepatol., 58, 801-810.
5.    Bernard Fromenty. Drug-inducend liver injury in obesity. J.Hepatol 2013, 58,824-826.
6.    Matteoni, C., Z. Younossi, T. Gramln et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Spectrum og Clinical and Pathological Severity. Gastroenterology, 1999, 116, 1413-1419.
7.    Saurabh Ch., D. Ganini. Leptin is key peroxynitrie-mediated oxidative stress and Kupffer cell activation in experimental non-alcolic steatohepatitis. J.Hepatol 2013, 58, 778-7848.
8.    Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin, Wedemeyer. NAFLD and NASH. Hepatology – A clinical textbook, Seventh Edition, 2016, 567-5909.
9.    Carithers Jr RL, Reyes JD, et al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index. Liver Transpl. 2009: 15:968-988.
10.    Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Intern Med 2000: 132:112-117.
11.    Bellentani S, Tiribelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U, James U, Lames OFW, Dancygier H (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 3-10
12.    Lazo M, Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease; a global perspective. Semin Liver Dis 2008: 28:339-350.
13.    Williams CD, Stengel J., Аcike MI, Torres DM, Shaw J., Conteras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasoung and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011: 140:124-131.
14.    Harrison SA, Fech W, Brunt EM Orlistat for overweight subject with nonalcoholic steatohepatitis:a randomized, prospective trial. Hepatology 2009; 49:80-86.
15.    Friedman SL. Evolving challenges in hepatic fibrosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7:425-436.

Зависимост между стойностите на отделни параметри от стойността на АЛТ при 100 пациенти, включени в проучването, които са с предварително оценена стеатоза