Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2017

Трансплантация при автоимунни чернодробни заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р Цветелина Великова, д.м.
Клинична имунология, Университетска болница Лозенец, гр. София


Автоимунните заболявания на жлъчно-чернодробната система водят до органна недостатъчност, което поставя въпроса за алогенна трансплантация като дефинитивна терапия. Имунологичните механизми в основата на подлежащите автоимунни заболявания, обаче, както и имуномедиираните процеси, възникващи след трансплантация, независимо от прилагането на имуносупресивна терапия, създават редица проблеми при тези болни.

Освен рисковете, свързани със самата трансплантация, трябва да се вземе предвид и възможността за рецидив или де ново поява на автоимунно чернодробно заболяване.

На Табл. 1 са представени основните чернодробни заболявания, показани за чернодробна трансплантация, както и прогнозата след интервенцията[1].

Таблица 1: Индикации за чернодробна трансплантация при някои автоимунни чернодробни заболявания (по Алтънкова и кол., 2015)

Автоимунна чернодробна болест

Индикации за чернодробна трансплантация

5-годишна преживяемост (%)

Релапс на болестта (%)

Автоимунен хепатит (АИХ)

MELD score >16

Хепатопулмонарен синдром

Портопулмонарна хипертония

Фулминантна чернодробна недостатъчност

Хепатоцелуларен карцином

80-90

12-46

Първична билиарна цироза (ПБЦ)

MELD score >16

Рефрактерен сърбеж

Хронична умора

Хепатопулмонарен синдром

Портопулмонална хипертония

Хепатоцелуларен карцином

Облитерираща портална венопатия

82-86

0-50

Първичен склерозиращ холангит (ПСХ)

MELD score >16

Intractable pruritus

Рекурентен бактериален холангит

Локализиран холангиокарцином

Хепатоцелуларен карцином

85-86

15-30

      
Автоимунен хепа­тит и черно­дробна трансплантация

От пациентите с АИХ само около 10% не се повлияват от имуносупресивната терапия и се нуждаят от чернодробна трансплантация при прогресия на заболяването. Кандидатите за трансплантация с АИХ са най-често тези, при които не е постигната ремисия след 4-годишен период на лечение, а приоритет имат болните с остра чернодробна недостатъчност, която не се повлиява от прилаганата терапия; пациентите, достигнали до краен стадий на чернодробна цироза и тези, при които се е развил хепатоцелуларен карцином.

Острата чернодробна недостатъчност, като усложнение на АИХ, може да се наблюдава при около 20% от пациентите.

Една трета от тях се повлияват от кортикостероидна терапия, но за останалите спешната чернодробна трансплантация е единственото лечение. Други критерии за приоритизиране и спешна чернодробна трансплантация са: MELD score >28, наличието на масивна некроза при хистологичното изследване, липса на нормализиране на билирубина и INR след първите 4 дни на лечението и липса на промяна в MELD скора след 7-дневно лечение с кортикостероиди. При проследяване на клиничните и лабораторните параметри в хода на кортикостероидната терапия и при липса на ефект от лечението или влошаване в рамките на първата седмица тези пациенти могат да бъдат изтеглени по-напред в списъка на чакащите за чернодробна трансплантация.

След чернодробна трансплантация най-използваната схема на лечение е комбинацията от преднизолон и калцийневринов инхибитор, а 5- и 10-годишната преживяемост на пациента е съответно 80-90% и 75%, с 1- и 5-годишната преживяемост на графта – 84% и 75%.


Първична билиарна цироза и чернодробна трансплантация

Показанията за чернодробна трансплантация при ПБЦ са свързани освен с MELD score >16, а и още с рефрактерен сърбеж, облитерираща портална венопатия, хепатоцелуларен карцином и други (виж Табл. 1). Ретроспективните проучвания съобщават преживяемост на пациента след трансплантация от жив донор на 1, 3 и 5-та година – 94%, 91% и 82%, а преживяемостта на присадката, съответно 85%, 83% и 75%, а от трупен донор – 90%, 87%, и 85% за пациента и 85%, 83% и 81% за присадката.


Първичен склерозиращ холангит и чернодробна трансплантация

Чернодробна трансплантация се обсъжда при пациентите с ПСХ, когато са достигнали краен стадий на чернодробна цироза – MELD score >16. В някои случаи, напр. нeподдаващ се на лечение сърбеж, рекурентни бактериални холангити при наличието на стриктури по жлъчното дърво, които не могат да бъдат ендоскопски преодоляни и наличието на ранен локализиран холангиокарцином, трансплантация може да се извърши и без съобразяване с MELD скора.

При извършването на чернодробната трансплантация се предпочита холедохо-йеюноаностомоза по Ру, тъй като заболяването често засяга холедоха и може да рецидивира. Освен това се смята, че колектомията предотвратява рецидивирането на заболяването след чернодробна трансплантация. Резултатът обикновено е повече от задоволителен.

Трябва да се има предвид, че при децата ПСХ често се асоциира с наличие на хронично възпалително заболяване на червата (улцерозен колит, болест на Крон), както и високи титри на антинуклеарни антитела (АНА) и/или анти-гладкомускулни антитела (АГМА), високи нива на IgG, интерфейс хепатит и др. Въпреки имуносупресивната терапия (основно кортико­стероиди и азатиоприн), заболяването на жлъчните пътища прогресира без промяна, което води до необходимост от чернодробна трансплантация в близо 50% от случаите.

Резултатите от чернодробната трансплантация при ПСХ показват много добра преживяемост на 1-та, 2-та и 5-та година, съответно от 90%, 86% и 85%, а преживяемостта на графта е съответно 82%, 77% и 72%.


Риск от рецидив на подлежащото автоимунно чернодробно заболяване след чернодробна трансплантация

Нерядко се съобщава за релапси на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (Табл. 2).

Таблица 2: Рискови фактори за настъпване на рецидив на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Рецидив на ПБЦ

Бързо спиране на лекарствата за отхвърляне.

Млад донор.

Възрастен реципиент.

Продължителна студена исхемия.

Имуносупресия с Tacrolimus.

Рецидив на ПСХ

Възрастен реципиент.

Реципиент мъж.

Персистиращ улцерозен колит, изискващ стероидно лечение.

Рекурентни реакции на остро клетъчно отхвърляне.

OKT3 терапия при стероидна резистентност.

CMV инфекция.

Наличие на холангиокарцином преди трансплантацията.

Рецидив на АИХ

HLA-DR3 или HLA-DR4 положителен реципиент.

Бързо спиране на кортикостероидите.

Тежка некровъзпалителна активност в оригиналния черен дроб.

Де ново поява на АИХ

HLA-DR3 или HLA-DR4 положителен реципиент или донор.

Предишни епизоди на остро клетъчно отхвърляне.

Стероидна зависимост.

Женски донор.

Възрастен донор.

Tacrolimus-базирана имуносупресия.

  

Честотата, която се съобщава за рецидив на ПБЦ след чернодробна трансплантация, варира между 0-50%, най-често на 3-5-та година, като разликата в различните центрове се дължи вероятно на намаления брой на протоколните биопсии, извършвани при трансплантираните пациенти. Диагностицирането на ПБЦ на присадката е по-трудно, отколкото в нативния черен дроб. Персистирането на имунологичните находки, като високи нива на антимитохондриални антитела (АМА) и IgM, показва, че имунният дефект не се коригира с отстраняването на заболелия черен дроб и с имуносупресията. Хистологичното изследване потвърждава рецидив или де ново поява на ПБЦ в присадката по наличието на грануломатозното увреждане на жлъчните пътища, лимфоплазматични инфилтрати, лимфоидни агрегати и др. В противовес на високата честота на рецидив на заболяването са данните за много рядката необходимост от ретрансплантация при това заболяване.

При ПСХ честотата на рецидива е от 15-30%, а средното време от черно­дробната трансплантация до рецидива е 3-5 години. Разграничаването между рецидив и де ново появил се вторичен холангит също е трудна. Разчита се основно на визуализирането на дифузни стриктури по жлъчните пътища (чрез магнитно-резонанс­на холангиография или перкутанна трансхепатална холангиография), но и на изключването на всички други причини за тях. Патогномоничната хистологична находка са фиброоблитеративни лезии по жлъчните пътища или перидуктална концентрична фиброза, които обаче се наблюдават в по-малко от 10% от пациентите с рецидив на ПСХ. При деца с ювенилен автоимунен склерозиращ холангит рецидивирането след чернодробна трансплантация е около 70%, особено ако се съпровожда с хронично възпалително чревно заболяване и е свързано със сериозно увреждане на присадката и скъсяване на преживяемостта.

Що се отнася до АИХ, чернодробната трансплантация е много успешен метод за лечение, въпреки шансът за рецидив при около 30% от пациентите – деца или възрастни. Диагнозата рецидив на АИХ разчита на клиничните прояви, позитивиране на автоантителата и поява на интерфейс хепатит при хистологичното изследване, заедно с увеличение на трансаминазите, на имуноглобулин IgG, както и отговор на лечение с преднизолон и азатиоприн. Някои генетични маркери, като наличие на HLA-DR3 и HLA-DR4, могат да се използват за прогнозиране на рецидива на АИХ. При пациентите с остра фулминантна форма на АИХ вероятността от рецидив е по-малка, отколкото при тези с хронично протичащ АИХ. Това предполага, че трансплантираните пациенти поради хронично протичащ АИХ, е вероятно да имат резистентност към имуносупресивното лечение, докато пациентите с фулминантен хепатит, които не са били имуносупресирани преди чернодробната трансплантация, имат по-добър отговор на имуносупресията.

Принципното лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване е представено на Табл. 3.

Таблица 3: Схема на лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробна трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Болест

Лечение

Резултат

Рецидив на ПБЦ

Урзодезоксихолева киселина

Пълно нормализиране на серум­ната алкалната фосфатаза при над 50% от болните.

Няма влияние върху преживяемостта.

Рецидив на ПСХ

Урзодезоксихолева киселина

Подобряване на биохимичните показатели на чернодробното заболяване.

Рецидив на АИХ

Реинтродукция или повишаване на дозата на преднизолон и азатиоприн.

При неуспех: микофенолат мофетил, такролимус, mTOR инхибитор.

Преживяемост на присадката и болния.

Де ново възникнал АИХ

Преднизолон/комбинация преднизолон с азтиоприн или микофенолат мофетил.

Преживяемост на присадката и болния.

   

Де ново възникнал АИХ след черно­дробна трансплантация се наблюдава при пациенти, които са трансплантирани по повод на друго чернодробно заболяване (напр. екстрахепатална билиарна атрезия, синдром на Алажил, остра чернодробна недостатъчност, алфа1-антитрипсинов дефицит, първична фамилна интрахепатални холестаза, ПСХ и синдром на Бъд-Киари). Имунологичната констелация при него е следната: хипергамаглобулинемия, наличие на автоантитела АНА, АГМА, анти-LKM1 и други, както и хистологична картина на хроничен хепатит с портално и перипортално възпаление, идентични с класическия АИХ. Подозрение за де ново АИХ възниква при поява на дисфункция на графта, която не може да бъде обяснена с отхвърляне или хирургически усложнения и след като се постави диагнозата следва бързо да се започне лечение. Лечението с преднизолон или предни­золон в комбинация с азатиоприн или микофенолат мофетил води до много добри резултати по отношение на преживяемостта и на графта, и на пациентите. Интересно е да се отбележи, че тези пациенти не реагират задоволително на кратки курсове с висока доза кортикостероиди, които се ползват за лечение на острото клетъчно отхвърляне, а реагират само на стандартното лечение за класически АИХ, което показва необходимостта диагнозата да се постави рано, за да се предотврати загубата на присадката. Значението на поддържащото лечение с кортикостероиди е показано в проучване, което съобщава, че всички нелекувани със стероиди пациенти развиват цироза на черния дроб, умират или се ретрансплантират, докато нито един от лекуваните със стероиди пациенти не е развил прогресиращо заболяване. В заключение, де ново АИХ не реагира задоволително на лечение за отхвърляне на присадката, а много добре на класическото лечение за АИХ.


Заключение

Пациентите с автоимунни заболявания на черния дроб са показани за чернодробна трансплантация, така както и другите пациенти с черно­дробна патология. Резултатите от интервенцията при тези заболявания са много добри, независимо от високата честота на рецидивиране. Ранната диагноза на рецидива и де ново възникналите заболявания е от съществено значение за подходящото лечение и за гарантиране на достатъчна преживяемост на графта и на пациента.

  
  

   
книгопис:
1.    Спасов Л., М. Василев, К. Пенкова, И. Алтънкова, Д. Балтаджиева. Трансплантация на органи при автоимунни болести. В: Автоимунни болести в клиничната практика, 2015, София, стр. 393-406.
2.    Kashyap R, Safadjou S, Chen R, Mantry P, Sharma R, Patil V, et al. Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases—an analysis of the UNOS database. J Gastrointest Surg 2010;14:1362-1369.
3.    Futagawa Y, Terasaki PI. An analysis of the OPTN/UNOS liver transplant registry. Clin Transpl 2004:315-329.
4.    Rowe IA, Webb K, Gunson BK, Mehta N, Haque S, Neuberger J. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience. Transpl Int 2008;21:459-465.
5.    Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, et al. Weaning of immunosuppression inliver transplant recipients. Transplantation 1997;63:243-249.
6.    Liberal R1, Zen Y, Mieli-Vergani G, Vergani D. Liver transplantation and autoimmune liver diseases. Liver Transpl. 2013;19(10):1065-77.
7.    Kerkar N, Hadzic´ N, Davies ET, Portmann B, Donaldson PT, Rela M, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;351:409-413.