Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2018

Преждевременен пубертет. Симптоми и причини

виж като PDF
Текст A
д-р Мария Георгиева
МЦ "Света Анна", гр. Стара Загора; Отделение по Педиатрия, МБАЛ "Бургасмед", гр. Бургас


Пубертетът представлява непрекъснат процес на съзряване на човешкия организъм, който започва още през вътреутробното развитие, с оформянето на хипоталамо-хипофизарно-гонадната (ХХГ) ос и завършва към края на второто десетилетие от живота на човека. През пубертета настъпва преустройство на детския организъм, с характерни физикални, хормонални и психологически промени. Най-значимите от тях са израстването на височина, известно като пубертетен растежен скок, появата на вторични полови белези и установяването на репродуктивна способност с активиране на гонадната хормонална секреция (гонадархе).

  
Физиология на пубертета

Най-ранната невроендокринна изява на пубертета е свързана с продуцирането на киспептин (kisspeptin) от хипоталамичните неврони. Киспептин-продуциращите неврони образуват също неврокинин В (neurokinin B) и динорфин (dynorphin), които вероятно имат локален стимулиращ и потискащ ефект върху секрецията на киспептин. Познати са като KNDy неврони и се предполага, че те са локусът, върху който половите хормони упражняват отрицателна обратна връзка до началото на пубертета, когато нейният интензитет намалява. Киспептинът модулира освобождаването на гонадотропин-рилизинг хормон (ГнРХ) от хипоталамуса. В ранните етапи на пубертета има нарастване на ГнРХ пулсовата амплитуда и честота на всеки 60 до 90 минути, първоначално само през нощта, а с напредването му и през деня. ГнРХ стимулира хипофизата да произвежда и освобождава лутеинизиращ (ЛХ) и фоликулостимулиращ хормон (ФСХ), в началото през нощта, а в по-късните етапи на пубертетното развитие и през деня.

Началото на пубертета е в по-пряка зависимост от пубертетната възраст на майките, в сравнение с тази на бащите. Децата, чиито майки са имали по-ранно начало на пубертета, съзряват по-рано. По-ранно пубертетно развитие е характерно за децата от градските региони, децата живеещи на по-голяма надморска височина, по-близо до екватора, децата със затлъстяване.

Редица проучвания сочат, че затлъстяването в предпубертетните момичета може да бъде причина за ранен пубертет, хиперандрогенемия и повишен риск от поликистично-овариален синдром (ПКОС), а при момчетата за късен пубертет.

Пубертетът при момичетата започва с нарастването на гръдните жлези (телархе) и последващо го в рамките на няколко месеца пубисно окосмяване (пубархе).

При момчетата първият белег на пу­бер­тетно развитие е уголемяването на тестисите, които достигат обем над 4 ml и размер по дългата ос над 2.5 cm.

За оценка прогресията на външните полови белези през пубертета се използва стадирането по Танер (Tanner) със степени от I до V.

Първа степен отговаря на липса на пубертетно развитие (предпубертетен, инфантилен стадий), пета степен е на завършеното пубертетно развитие (Фиг. 1).

Фигура 1:

Макар и по-рядко и в двата пола пубертетът може да стартира с появата на пубархе в резултат от активиране на адреналната андрогенна секреция.

Кулминацията в пубертетното развитие е установяването на менструален цикъл (менархе) у момичетата и сперматогенеза (спермархе) у момчетата. Менархе настъпва в рамките на 2-3 години след телархе, когато развитието на гръдните жлези е достигнало IV степен по Танер, на средна възраст 12.4 години.

Исторически стандартите за възрастовите граници на пубертетното начало се основават на проучванията на Маршал и Танер върху британски деца през 60-те год. По техни наблюдения, 95% от момчетата навлизат в пубертета между 9.5 и 13.5-годишна възраст, на средна възраст 11.6 год. При момичетата в 95% от случаите телархе настъпва между 8.5 и 13-годишна възраст (средно на 11.2 год.) с последващо го менархе след средно 2.3 год.

Базирайки се на тези проучвания, като нормална възраст за изявата на първи пубертетни белези при момчетата е възприета 9, а при момичетата 8 год.

Отклоненията от тези възрастови граници характеризират ранния (преждевременен) и късен пубертет.


Преждевременен пубертет

Преждевременният пубертет (ПП) е чест проблеми в практиката на детс­ките ендокринолози. Дефинира се като състояние, при което появата на пубертетни белези изпреварва с повече от 2.5 SD нормалната възрастова граница за съответната популация.

Общо възприетата долна граница, под която се смята, че е налице ПП е 8 години при момичетата и 9 години при момчетата. Наред с ранната появата на вторични полови белези, характерни за ПП са ускорено израстване на височина и ускорена костна възраст.

ПП е в резултат на по-ранна продукция или експозиция на полови хормони спрямо нормите за съответния пол, расова или етническа принадлежност.

Доста проучвания през последните години сочат, че пубертетът може да се появи по-рано, отколкото се е смятало преди години за нормално. При едно от тях, включващо 17 000 момичета, се установява, че телархе настъпва на средна възраст 9.96±1.82 години.

Следователно 6.7% от момичетата биха попаднали в категорията ПП, основавайки се на критериите на Танер и Маршал. Предвид този факт през последните години се предлага снижаване на възрастовата граница за ПП при момичета от бялата раса от 8 на 7-годишна възраст.

Децата с ПП преминават през по-бързо физическо и полово съзряване, но то не е в синхрон с календарната им възраст. Това от своя страна поражда стрес, психологически и емоционални проблеми както сред децата, така и сред техните семейства и поражда необходимостта от специално консултиране с цел по-лесна адапатция към настъпилите промени.

Причините за ПП може да се разделят на ГнРХ-зависими или ГнРХ-незвисими. ГнРХ-зависимият ПП е известен още като централен ПП (ЦПП), а ГнРХ-независимият, като периферен ПП (ППП) (Табл. 1).

Таблица 1: Етиология на ПП

ГнРХ-зависим пубертет в двата пола

ГнРХ-зависим пубертет при момичета

ГнРХ–зависим пубертет при момчета

Идиопатичен

Инсулт на ЦНС

Тумори на ЦНС (астроцитом, пинеален тумор, краноифарингеом)

Церебрална парализа, Хидроцефалия

Облъчване, инфекции, травми на ЦНС

Грануломатоза на ЦНС

Субарахноидна киста

Хипоталамичен хамартом

Неврофиброматоза тип 1

Туберозна склероза

Синдром на Sturgе-Weber

Септо-оптична дисплазия (рядко)

Активиращa мутация на гените за киспептин и/или рецептора му

Синдром на McCune-Albright (MAS)

Естроген-секретиращи овариални и адренални тумори

Овариални кисти

Екзогенна експозиция на естрогени

Синдром на Peutz-Jegher

Първичен хипотиреоидизъм

Ароматазен ексцес

 

Фамилен мъжки ПП (тестотоксикоза)

Лайдиг-клетъчни тумори

ЧХГ-секретиращи тумори

Андроген секретиращи адренални тумори

Екзогенна ескспозиция на тестостерон

Вродена надбъбречна хиперплазия (ВНХ)

Първичен хипотиреодизъм

Фамилна глюкокортикоидна резистентност

Синдром на McCune-Albraight (рядко)

 

 

Отделна група представляват изолираните, непълни форми на ПП, към които се отнасят прематурното телархе и пубархе.


Физиологични варианти на ПП

Прематурното телархе и пубархе са нормални варианти на пубертетно развитие. За разлика от ЦПП те са с бавна или липсваща прогресия. Въпреки това 15 до 20% от случаите с прематурно телархе прогресират до ЦПП на средна възраст 7.1±0.7 години.


Прематурно телархе

Прематурното телархе се характеризира с изолирано нарастване на гръдните жлези преди 8-годишна възраст, обичайно под 2 години. Изявата му е най-често в кърмаческия период и след 5-годишна възраст. Нарастването на гръдните жлези е между II и III стадий по Танер.

Етиологията е неизяснена и се смята, че е в резултат на повишена чувствителност на рецепторите в млечните жлези към естрадиол, на транзиторна секреция на естрадиол от овариални кисти, от екзогенен естрогенен внос или от транзиторно активиране на ХХГ ос. За разлика от ЦПП при прематурното телархе липсват ускорен растеж, ускорена костна матурация и други пубертетни белези.

По-ранната изява на телархе обичайно е последвано от спонтанната му регресия. Телархе с начало след 5-7 годишна възраст е по-вероятно да прогресира до ЦПП.

Състоянието не изисква лечение, а само тясно проследяване за белези на ЦПП. Златен стандарт за разграничаване на прематурното телархе от ЦПП е ГнРХ стимулираният отговор на ЛХ. При ЦПП е налице висок базален и стимулиран ЛХ отговор и високо ЛХ/ФСХ съотношение, които липсват при прематурно телархе. Проучвания сочат, че базално ниво на ЛХ >0.3 IU/l е достатъчен индикатор за прогресия на пубертета. При момичета до 2-годишна възраст с висока информативна стойност за оценка на естрогенния ефект служи растежната скорост.


Прематурно адренархе

Адренархето е процес на съзряване на надбъбречната кора с нарастваща продукция на андрогени, която води до пубархе, аксиларно окосмяване, акне и специфична миризма на потта. То е независимо от ХХГ ос и настъпва на средна възраст 8 години, предшествайки с около 2 години появата на централния пубертет.

Преждевременно адренархе се наблюдава най-често между 3 и 8-годишна възраст, но може да се изяви и в кърмаческа възраст.

Среща се по-често при момичетата, в съотношението 10:1 спрямо момчетата, както и при децата, родени малки за гестационната си възраст.

При прематурно адренархе липсват телархе и ускорен линеарен растеж. Налице е лекостепенно увеличение на адреналните андрогени, което е в съот­ветствие със степента на пубархе и леко адвансирана костна възраст (<2 години спрямо календарната).

При момчетата липсва уголемяване на тестисите. Макар и считано като доброкачествен вариант на половото съзряване, момичетата с прематурно адренархе са с повишен риск за инсулинова резистентност и поликистично-овариален синдром (ПКОС).

Освен прематурно телархе и адренархе са описани и случаи на прематурно менархе. To е диагноза на изключването при момичета с периодично вагинално кървене, без да са налице други пубертетни белези. Най-честите причини са вулвовагинити, наличие на чуждо тяло, сексуално насилие, както и някои по-редки причини, като пролапс на уретрата и ембрионален рабдомиосарком.


Патологични форми на ПП

Централен преждевременен пубертет

Централният ГнРХ-зависим ПП се дължи на ранно активиране на ХХГ ос. Промените наподобяват тези при физиологичен пубертет.

Наблюдава се при 1 на 5 000 до 1 на 10 000 деца, по-често при момичетата, в съотношение 10:1 спрямо момчетата.

При момчетата ЦПП е твърде вероятно да е вследствие на мозъчен тумор (около 20% от случаите) в сравнение с 5% при момичетата. Най-често срещаните неврогенни неоплазми са хамартоми, астроцитоми и хипофизарни микроаденоми.

Хипоталамичният хамартом действа като „ектопичен ГнРХ пулсов генератор“ поради наличието на невросекреторни неврони, освобождаващи ЛХ-рилизинг хормон (ЛХРХ) или TNF-α, който е стимул за освобождаване на ЛХРХ. Пациентите с хипоталамичен хамартом имат ранна изява на ПП, обикновено под 4, а често и под 2-годишна възраст. Приблизително 50% от момичетата имат менархе около 4-годишна възраст. При 85% от случаите причината за ЦПП остава неясна, т.нар. идиопатичен ЦПП, който е диагноза на изключването.

Децата с ЦПП имат изосексуален пубертет с ранно начало. При момичетата са налице телархе и естрогенизация на влагалищната лигавица, преди появата на пубархе. При липса на лечение пубертетът прогресира до появата на менструация.

При момчетата ЦПП започва с нарастване обема на тестисите, последвано от нарастване на половия член, пубархе, натрупване на мускулна маса и загрубяване на гласа.

Нарастването на гръдните жлези и пениса могат да бъдат изява както на централен, така и на ППП, докато развитието на яйчниковите фоликули и/или менархе, и нарастването обема на тестисите са резултат от централно активиране на ХХГ ос. Като ранна изява на ПП и в двата пола може да бъде появата на пубархе.

След появата на вторичните полови белези следва пубертетен растежен скок, с ускорена костна матурация, преждевременно затваряне на епифизарните растежни плочки и по-нисък от генетично прогнозирания краен ръст.


Периферен преждевременен пубертет

Периферният ГнРХ-независим ПП се характеризира с развитие на вторични полови белези, без да е налице активиране на ХХГ ос.

За разлика от ЦПП, ППП може да бъде с признаци на вирилизация или на феминизация. Той е следствие на повишено ниво на половите хормони, които са с произход от надбъбречните жлези, гонадите или от екзогенен внос (анаболи, естрогени), както и на гонадна и екстрагонадна секреция на човешки хорионгонадо­тропин (ЧХГ). При ППП (подобно на ЦПП) са налице ускорена костна възраст и ускорен растеж, но липсва изразено нарастване на гръдните жлези при момичетата и обема на тестисите при момчетата. Най-честата причина за ППП при момичетата са автономни овариални кисти.


Причини за периферен ПП

Синдром на McCune-Albright (MAS)

Този синдром се характеризира с наличието на поне два признака от триадата: петна по тялото тип „кафе с мляко”, автономна ендокринна хиперфункция и фиброзна дисплазия на костите. Заболяването е рядко, с два пъти по-често засягане на женския пол.

Най-честата ендокринна дисфункция при MAS е ГнРХ независим ПП – девет пъти по-често при момичетата в сравнение с момчетата. Момичетата с MAS могат да имат менархе на 2-годишна, а понякога и по-рано – на 4-6-месечна възраст. Счита се, че ранната менструация е в резултат на повишено ниво на естрогени, които се продуцират от овариални кисти. При момчетата e налице уголемяване на тестисите, възможен е едностранен макроорхидизъм.


Фамилен мъжки ПП (ФМПП)

ФМПП, наричан още фамилна тестотоксикоза, е лимитирана в мъжкия пол форма на ППП. Има спорадични и наследствени форми с АД унаследяване с 90% пенетрантност. ФМПП е следствие на активираща мутация на ЛХ рецептора на Лайдиговите клетки с автономна продукция на тестостерон и ПП.

Изявата е в ранното детство (до 4-годишна възраст) с ускорен растеж и прогресивна вирилизация с несъответно малки размери на тестисите. Серумният тестостерон е в границите на нормите за мъже, докато гонадотропините са супресирани. Фертилитетът обикновено е нормален, въпреки че са описани случаи на олигоспермия и морфологични аномалии на тестисите.


Гонадни тумори

Гонадните стромално-клетъчни тумори са рядка причина за ППП и в двата пола. Най-чести при момчетата са Лайдиг-клетъчните тумори на тестисите, а при момичетата – гранулозо-клетъчните овариални тумори.


Адренални тумори

Доброкачествените надбъбречни аденоми и злокачествените карциноми съставляват 0.5% от всички тумори в детската възраст и са изключително рядка причина за ППП. Срещат се 2 до 4 пъти по-често в женския пол. За разлика от възрастните повечето адренокортикални тумори в детската възраст са хормонално активни с предоминираща изява на ПП и синдром на Cushing.


Вродена надбъбречна хиперплазия (ВНХ)

ВНХ е хетерогенна група от АР генетични нарушения, характеризиращи се с ензимни дефекти на адреналната стероидогенеза, с краен резултат хиперплазия на надбъбречните жлези, вариабилен дефицит на кортизол и алдостерон и повишена продукция на андрогени. Най-чести са 21-хидроксилазен, 11-хидроксилазен и 3β-хидрокси­стероид дехидрогеназен дефицит.

Формите без солева загуба имат клинична изява в по-късна възраст с приз­наци на андрогенен ексцес, често с ускорен растеж и костна възраст. Момчетата могат да имат нарастване на пениса с предпубертетни тестиси.

Тумори, секретиращи човешки бета-хорионгонадотропен хормон (бета-ЧХГ)
Към този вид тумори се отнасят незрели тератоми, герминоми, хорион­карциноми, ембрионални карциноми и други. Те са рядка причина за ППП. Срещат се предимно при момчетата.


Хипотиреоидизъм

Наред със забавената растежна скорост хипотиреоидизмът се характеризира и със забавено пубертетно развитие. Макар и рядко обаче той може да е причина за периферен ПП. Това се отнася за случаите на тежък, с голяма давност, нелекуван, хипотиреоидизъм. Изявата на ПП е с телархе и менархе при момичетата и уголемяване на тестисите без признаци на вирилизация при момчетата. Съчетанието на хипотиреоидизъм и ПП е известно като синдром на Van Wyk Grumbach. Като причина се предполага кръстосано активиране на ФСХ рецептора от високите нива на ТСХ. След започване на тиреоидно заместително лечение пубертетните признаци търпят регрес и пубертетът настъпва в нормалната възрастова граница.


Лечение на ПП

Основно средство на избор за лечение на ЦПП са дългодействащите аналози на ГнРХ, които водят до значително подобрение на крайния ръст при повечето деца – както при органичните, така и при идиопатичните му форми. Прилагат се при бързопрогресиращите форми на ЦПП, като най-добри резултати са наблюдавани при случаите под 6-годишна възраст.

При момичета между 6 и 8-годишна възраст лечение се провежда, ако има ускорена костна възраст над 2 години, прогнозиран краен ръст <150 cm или изоставане с повече от 2 SD, бързо напредване на пубертетното развитие или психологически и поведенчески проблеми.

Бавно прогресиращите форми на ЦПП подлежат на проследяване.

При доказване на инвазивни тумори на мозъка се прави комплексна неврохирургична и онкологична оценка на състоянието.

Хипоталамичният хамартом не изисква оперативно лечение, с изключение на случаите, когато туморът е педункулиран или е с голям размер и компресира околните тъкани.

Лечението при ППП в повечето случаи е свързано с блокиране на източника на половите хормони – гонадни или адренални тумори, екзогенния хормонален внос и други. С известен успех се използват андрогенни антагонисти, тестолактон, кетоконазол и медроксипрогестерон ацетат. При състояния като синдром на MAS и ФМПП, лечението е насочено към блокиране на производството и/или на отговора към действието на половите хормони, главно чрез ароматазни инхибитори, като например летрозол. Добавянето на андроген-рецепторни блокери е от полза при лечението на MAS и ФМПП при момчетата.

Лечението на ПП има за цел да блокира физическото съзряване, да се предотврати ранното настъпване на менструация, да се доближи дефинитивният ръст до генетично прогнозирания, да се преодолее психологическият стрес. По тази причина, навременното диагностициране на случаите на ЦПП е от изключително голямо значение с цел осигуряване на психосоциален комфорт на засегнатите деца и техните семейства.
  
   
   
  
  
  
  
книгопис:
1.    John S. Fuqua. Treatment and Outcomes of Prcocious Puberty: An Update. In: J Clin Endocrinol Metab. June 2013; 98(6):2198-2207.
2.    Kyriakie Sarafoglou; Georg F. Hoffmann; Karl S. Roth. Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. 1st Ed.2009;33:495-508.
3.    Nosrat Ghaemi; Rahim Vakili; Sepideh Bagheri. Precocious Puberty: An Unusual Presentation of Hypothyroidism. In: International Journal of Pediatrics. Article 8, Vol.1, Issue 2, Dec 2013: p.51-54.
4.    Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Committee Opinion No. 651. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e143–6.
5.    Lafranchi S. Disorders of thyroid gland. in: Kliegman MR, et al. Nelson text book of pediatrics. 19th ed. Philadelphia, pa: Saunders; 2011: p.1894_1918.