Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2018

Белодробна форма на инвазивна аспергилоза при пациент след ортотопична чернодробна трансплантация

виж като PDF
Текст A
Г. Хинков, М. Перухова, Р. Кальонски, Н. Юрукова, В. Христова, С. Таков,С. Забаданова, Й. Попов, Г. Панайотова
Клиника по вътрешни болести, Университетска болница „Лозенец”, гр. София


За голяма част от пациентите с напреднало чернодробно заболяване единствена терапевтична възможност остава трансплантацията на черен дроб. Благодарение на съвременната имуносупресивна терапия, преживяемостта при тези пациенти през последните десетилетия значително нараства.

Продължителната имуносупресия обаче често би могла да доведе до развитието на опортюнистични инфекции, каквато е инвазивната белодробна аспергилоза. При болни след чернодробна трансплантация това е рядко, но потенциално животозастрашаващо усложнение. Както диагностиката, така и последващото лечение на това заболяване могат да бъдат силно затруднени от неспецифичната клинична картина и резистентността към стандартна антимикотична терапия. Представеният клиничен случай касае пациент след ортотопична чернодробна трансплантация (orthotopic liver transplant, OLT), който развива инвазивна белодробна аспергилоза в рамките на първата година от посттрансплантационния период.

Ключови думи: инвазивна бело­дробна аспергилоза, чернодробна трансплантация
 

Въведение

С въвеждането на циклоспорина и последващите имуносупресори от ново поколение, чернодробната трансплантация се затвърди като основен терапевтичен метод на лечение при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване[1]. Към настоящия момент някои трансплантологични центрове постигат едногодишна преживяемост над 90%[2]. Белодробните инфекции са най-честата причина за смъртност при чернодробно трансплантирани пациенти, следвани от малигнени и лимфопролиферативни заболявания[3]. Ето защо, ранното разпознаване и лечение на този тип „усложнения” играе ключова роля за прогнозата и продължителността на живот при тези болни.

Инвазивната аспергилоза (ИА) се явява съществена причина за заболеваемост и смъртност при имуносупресирани пациенти, включително и при такива след чернодробна трансплантация[4]. Най-често ИА засяга белия дроб, но могат да се наблюдават и екстрапулмонални форми. ИА се установява в 1 до 9% от чернодробно трансплантираните[5]. Рискови фактори, свързани с развитие на тази инфекция са: неутропения, пролонгирано оперативно време при извършване на чернодробната трансплантация, прекомерна кръвозагуба, терапия с кортикостероиди, ретрансплантация, цитомегаловирусна инфекция, захарен диабет, бъбречна недостатъчност[6,7]. Доказана е строга зависимост между времето и тежестта на неутропения и развитието на ИА[8]. Смъртността при чернодробно трансплантирани пациенти с доказана ИА варира между 33 и 100%[9], а диагностиката и лечението могат да бъдат истинско предизвикателство, тъй като симптомите са неспецифични и обикновено наподобяват клиничната картина на бронхопневмония.

През 2016 г. Американското дру­жест­во по инфекциозни болести предлага диагностичен алгоритъм за доказване на инвазивна белодробна аспергилоза, който включва образни и биопсични методики. Златен стандарт в образната диагностика при ИА е компютър-томографско (КТ) изследване без контрастна материя. Изключение са случаите, когато се наблюдава нодул или голяма формация, разположена близо до голям кръвоносен съд. Тогава се препоръчва изследването да се извърши с контраст. Инвазивните подходи включват бронхоскопия с бронхоалвеоларен лаваж и последващо микробиологично и цитологично изследване. Според локализацията на възпалителния инфилтрат, биoпсична (хистологична) диагностика може да се осъществи посредством ендобронхиален достъп, като в случаите с периферни нодуларни лезии се препоръчва извършването на перкутанна биопсия[10,11].

Лечението на ИА включва продължителен прием на антимикотици, като най-често използвани в клиничната практика са амфотерицин В, итраконазол и вориконазол[12].


Клиничен случай

Представяме случай на 29-годишен пациент, провел чернодробна трансплантация във връзка с декомпенсирана криптогенна цироза. В посттрансплантационния период е провеждана медикаментозна имуносупресия с такролимус, микофенолат мофетил и преднизолон, при относително високи дози поради съмнение за отхвърляне на органа, което не е потвърдено хистологично. На 6-ти месец след OLT настъпва постоперативно усложнение по типа на стеноза на билиарната анастомоза, наложило ендоскопско протезиране на екстрахепаталните жлъчни пътища. Придружаващите заболявания на пациента включват захарен диабет тип II и витилиго.

Осем месеца след чернодробната трансплантация болният постъпва в Клиниката по вътрешни болести с оплаквания от слабопродуктивна кашлица, астено-адинамия и фебрилитет до 39°С. Симптомите са с давност няколко седмици. По време на физикалния преглед не се установяват сигнификантни отклонения в респираторния статус, като от останалата находка правят впечатление петнисти хипопигментации по кожата, алопеция, ангажираща мигли и вежди, и лекостепенна хепатоспленомегалия. Лабораторните отклонения се състоят в наличието на панцитопения с изразен анемичен синдром и лекостепенни левкопения (с водеща лимфопения) и тромбоцитопения, както и ускорена СУЕ и висок CRP.

В хода на хоспитализацията се проведе КТ (нативен) на гръден кош, от който се обективизираха двустранни възпалителни изменения в белите дробове, с образна характеристика на гъбична инфекция.

Образите от КТ изследванията проследени в динамика са представени на Фиг. 1.

Фигура 1: Нативен КАТ на гръден кош с динамика на патологичните промени при три последователни изследвания

   

В диференциално-диагностичен план се приеха две възможни диагнози: аспергилоза или пневмоцистис-пневмония. Проведена е фибробронхоскопия, по време на която се установяват възпалителни изменения в субсегментните бронхи на левия бял дроб (B10a и Б10в), наподобяващи микотична инфекция или ендобронхиална форма на туберкулоза. Взет е материал за микробиологична и патоморфологична диагностика. От последващи културелни изследвания на храчка и бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ) се изолира Aspergillus fumigates, като наличието на аспергилоза се потвърждава и от хистологичния анализ.

Освен аспергилус от микробиологичното изследване на БАЛ се изолира и Burkholderia cepacia (грам-негативна бактерия), също така опортюнистичен патоген.

Като съпътстваща находка при пациента се обсервира рядко моногенно заболяване – Dyskeratosis con­ge­nita, за което са характерни чернодробна цироза с неясна етиология, панцитопения и хипопигментация на кожата. С цел потвърждаване на диагнозата в Джон Хопкинс Балтимор се предприе анализ на дължината на теломерите на болния. Методът включва флуоцитометрично разделяне на лимфоцити и гранулоцити от периферната кръв и последваща FISH (Fluorescence in situ hybridization). Резултатът от това изследване показа сигнификантно по-къса дължина на теломерите при нашия пациент в сравнение с нормата за възрастта. Установяването на точния генетичен дефект изисква последващо ДНК секвениране на набор от гени, в които при 70% от случаите се открива мутация.

При пациента е стартирана антимикотична терапия с итраконазол, в комбинация с антибиотици според антибиограма. Въпреки това от контролното КТ изследване е отчетена прогресия на белодробните промени: „...Кавитации вляво. Аспергилом вляво базално. Активни възпалителни промени (аспергилозни), манифестиращи се с нодули и промени по типа на разцъфнало клонче.

Това налага промяна в терапията, като итраконазол е заменен с вориконазол. Два месеца по-късно при пациента са налице компютър-томографски данни за частична резорб­ция на възпалителните огнища.


Заключение

Представихме клиничен случай на пациент с доказан синдром на късите теломери, развил белодробна ИА след ОLT. При пациента се наблюдават няколко рискови фактори за развитие на ИА, сред които най-голямо значение има имуносупресивната терапия и съпътстващата левкопения. В хода на болничното лечение се извършиха необходимите диагностични и терапевтични процедури за доказване на белодробна форма на ИА, което позволи провеждането на адекватна етиологична терапия с добър клиничен ефект.
 
 
 

   
книгопис:
1.    Liver transplantation. N. Engl. J. Med. 321 (1989), 1014–1022 and 1092–1099.
2.    Changing patterns of death after liver transplantation. An analysis of 41 cases in 382 patients. Transplant. Proc. 27 (1995), 1237.
3.    Acute pulmonary complications in immunocompromised non-AIDS patients. Comparison of diagnostic accuracy of CT and chest radiography. Clin. Radiol.
4.    Singh N, Husain S; for AST Infectious Diseases Community of Practice. Aspergillosis in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013;13:228-241.
5.    Brown RS Jr, Lake JR, Katzman BA, Ascher NL, Somberg KA, Emond JC, Robert JP. Incidence and significance of Aspergillus cultures following liver and kidney transplantation. Transplantation 1996;61:666-669.
6.    Gavalda J, Len O, San Juan R, Aguado JM, Fortun J, Lumbreras C, et al.; for RESITRA (Spanish Network for Research on Infection in Transplantation). Risk factors for invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: a case-control study. Clin Infect Dis 2005;41:52-59.
7.    Briegel J, Forst H, Spill B, Haas A, Grabein B, Haller M, et al. Risk factors for systemic fungal infections in liver transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:375-382.
8.    Denning DW. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1996;23:608-615.
9.    Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis2000.
10.    P.M. Logan, S.L. Primack, R.R. Miller, N.L. MullerInvasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT, and pathologic findings.
11.    P.M. Logan, S.L. Primack, R.R. Miller, N.L. MullerInvasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT, and pathologic findings Radiology, 193 (2) (1994), pp. 383-388.
12.    Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327–360.
13.    Johnson LB,Kauffman CA Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36: 630–637.
14.    Ghannoum MA, Kuhn DM Voriconazole – better chances for patients with invasive mycoses. Eur J Med Res2002; 7:242.