Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 3 2018

Автоимунни булозни дерматози в гериатричната популация

виж като PDF
Текст A
Косара Дреновска, дм, Мартин Шахид, Снежина Василева, дм
Клиника по кожни и венерически болести, Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет – гр. София


Въведение

Автоимунните булозни дерматози (АИБД) са група заболявания, чиято основна характеристика е формирането на мехури по кожата и/или видимите лигавици на пациентите. Патологичният процес се медиира от циркулиращи в серума антитела, най-често от клас IgG или IgA, насочени срещу структурни компоненти на епидермиса или дермо-епидермалната граница (ДЕГ). Отлагането на антителата in vivo в тъканите има ключова роля за дезинтеграцията на кожните структури и образуването на мехурна кухина.

Подобно на редица заболявания в медицината отделните АИБД се характеризират с определен възрастов пик и съответно са присъщи за дадена възрастова група. АИБД при възрастните пациенти включват пемфигоидната група с основни представители булозен и цикатризиращ пемфигоид. Други булозни дерматози, които се срещат в гериатричната популация, без да са специфични за напредналата възраст, са пемфигус и по-рядко придобитата булозна епидермолиза, херпетиформеният дерматит и линеарната IgA булозна дерматоза.

Редица морфологични промени, настъпващи с процесите на стареене на кожата, предопределят по-лесната поява на булозни лезии при индивиди в старческа възраст. Атрофията на епидермиса и дермата и изглаждането на ДЕГ води до понижаване на контактната повърхност и отслабване на връзката между епидермис и дерма[1]. Наблюдава се също отслабена функция на свързващите структури в кожата, които осигуряват интеркератиноцитната адхезия и тази в зоната на базалната мембрана на кожата.

Основна тенденция в клиничното протичане и прогнозата на АИБД при пациенти в напреднала възраст е по-бавната епителизация на ерозиите, възникнали след разрушаване на булозните промени в сравнение с по-млади индивиди. Фактори, които допринасят за това са нерядко наблюдаваното недохранване, наличието на съпътстващи заболявания (напр. захарен диабет), както и насложената локална тъканна хипоксия вследствие залежаване. От своя страна, забавената епителизация води до загуба на плазма, в това число електролити, витамини и протеини (имуноглобулини). Настъпилият вторичен имунодефицит е терен за възникване на вторични бактериални и микотични инфекции и сепсис. Наред с това при възрастни пациенти се наблюдава по-висок риск от възникване на странични ефекти от терапията, необходима за контрол на автоимунната дерматоза. Подборът на имуносупресивни медикаменти, системни кортикостероиди, цитостатици (azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine), антихистамини, антибиотици и други симптоматични средства изисква внимателна преценка на наличните контраиндикации в лицето на метаболитни, сърдечно-съдови, невродегенеративни и други системни заболявания, по-чести в третата възраст. Изборът на даден терапевтичен режим, като начин на приложение на кортикостероида (перорален, парентерален, локален), се влияе също от социално-битовите и икономически фактори. Възрастни самотни пациенти например не биха били в състояние да прилагат локална терапия в труднодостъпни области (като гръб и стъпала), което прави локалното приложение неприемливо. Не на последно място, характерна за гериатричната популация, е полимедикацията, поради което медикаментозните токсидермии са задължителен компонент на диференциалната диагноза на АИБД при възрастни[2]. Чести причинители на лекарствени ерупции в тази възрастова група са кардиологичните лекарства, диуретиците, нестероидните противовъзпалителни средства, антибиотиците, психотропните, статините и др. Употребата на пелени, инконтиненцията и индуцираните от тях възпалителни промени в аногениталната област влизат в съображение при диагностиката на булозните ерупции при болни в напреднала възраст[3].


Диагностика на АИБД в гериатричната популация

Диагностичният подход при наличие на везикуло-булозна ерупция при възрастни пациенти изисква внимателна преценка на клиничните данни и на евентуалната необходимост от приложение на специфични лабораторни методи за нейното изясняване. В повечето случаи обаче прецизната диагноза на АИБД се базира на алгоритмичен подход, започващ с клиничния преглед и завършващ с насочване на пациента за високоспециализирани лечебни звена, най-често университетски дерматологични клиники.

От важно значение за клинициста са данните от анамнезата и дерматологичният преглед. Локализацията на обрива, видът на булите, тяхното съдържимо и еволюция, наличието на околен еритемо-едем и положителен знак на Никольски, са важни за изграждане на клиничната диагноза. Механо-булозни лезии по акрите например са суспектни за придобита епидермолиза, а лигавичното засягане – за цикатризиращ пемфигоид или пемфигус, докато засягането на откритите зони насочва към потенциална медикаментозно-индуцирана фоточувствителност. От друга страна, макар и важни, тези симптоми имат ограничено диагно­стично значение поради наличието на атипични и клинично подобни помежду си варианти на булозните дерматози. По тази причина диагнозата на всяка АИБД следва да удовлетвори строго определени хистопатологични и имунологични критерии.

Рутинното хистологично изследване разграничава основния патологичен процес, отговорен за възникване на булите и нивото на формиране на мехурната кухина в епидермиса или базално-мембранната зона (БМЗ), както и дава информация за вида и разположението на възпалителния инфилтрат в дермата. Най-подходящ за изследване е биопсичен материал от малки, свежи везикули или от ръба на по-големи були заедно с прилежащата кожа.

Имунофлуоресцентните техники са ключови за диагнозата на имуно-булозните дерматози. Директната имунофлуоресцентна (ДИФ) микроскопия показва вида и локализацията на имунореактантите (имуноглобулини и/или комплемент), отложени in vivo в кожата на пациента. Провежда се върху биопсия от незасегната кожа в близост до везикуло-булозна лезия или еритемо-едемна плака.

Индиректната имунофлуоресценция (ИИФ) е метод, чрез който се установява наличието на циркулиращи антитела в тъканните течности (серум, мехурна течност) чрез изследването им върху различни епителни субстрати (напр. маймунски хранопровод).

Определянето на титъра на циркулиращите антитела дава количествен израз на тежестта на заболяването и ефекта от терапията.

Провеждането на ИИФ върху субстрат от нормална кожа, изкуствено сепарирана чрез инкубиране в разтвор на 1.0М NaCl (salt split skin, SSS), позволява разграничаването на антитела, насочени срещу антигени в областта на хемидесмозомите и горната половина на lamina lucida (при пемфигоид) или към закотвящите фибрили (булозна епидермолиза).

Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) е високочувствителен и специфичен метод за определяне на антигенната специфичност на циркулиращите антитела, който навлиза все по-широко в диагностиката на АИБД. За антигени при ELISA служат рекомбинантни форми на основните структурни компоненти в кожата, които са и таргетни антигени при заболяванията от групата на пемфигоид и пемфигус.

Имуноблот (Western blot) е друг имуносерологичен метод, при който се установява молекулното тегло и съответно природата на антигена, специфично преципитиран in vitro от циркулиращите автоантитела.

Имуноелектронната микроскопия е из­ключително прецизен, но трудно­достъпен метод, който съчетава въз­можностите на имунохистохимичните техники с разделителната способност на електронната микроскопия. Той визуализира ултраструктурното ниво на имунните отлагания в кожните структури.

 
АИБД в гериатричната популация

АИБД при възрастни пациенти, подобно на педиатричните такива, се отличават с особености на клиничната картина, както и редица ограничения по отношение провеждане на адекватна диагностика и лечение предвид съпътстващата патология.

Булозният пемфигоид (Bullous pemphigoid, BP) е имуно-булозна дерматоза, характерна за напредналата възраст (над 70 години).

Заболяването се медиира от автоантитела от клас IgG (IgG4), насочени срещу два нормални структурни компонента на хемидесмозомите, а именно антиген I на булозния пемфигоид с молекулно тегло 230 kDa (BPAg1 или BP230) и антиген II на булозния пемфигоид с молекулно тегло 180 kDa (BPAg2 или BP180) или колаген XVII[4,5]. Основна патогенетична роля за развитието на BP имат антителата, насочени срещу BP180[6]. Отлагането им in vivo в кожата води до увреждане на базалната мембрана (БМ), загуба на връзката между епидермис и дерма и възникване на субепидермална була.

BP е най-често срещаната булозна дерматоза в страните от Западна Европа, с честота 6-7 случая на милион население на година във Франция[7] и Германия[8] и дори по-висока във Великобритания[9], но вероятно в България отстъпва по честота на pemphigus vulgaris. Приема се, че BP е с по-благоприятна прогноза от пемфигуса[10], въпреки че няколко големи европейски проучвания напоследък оборват това твърдение и установяват фатален изход при над 40% от пациентите в рамките на 12 месеца от началото на заболяването[11-13]. По-голямата част от смъртните случаи вероятно се дължи на възрастта и влошеното общо състояние на пациентите.

Клинично се наблюдава полиморфен обрив, състоящ се от напрегнати були върху еритемна основа или нормална кожа, уртикоподобни или екземни плаки. Обикновено е налице интензивен сърбеж, който може да предшества с месеци появата на кожните изменения[14]. Предилекционни области са флексорните повърхности на крайниците, страничните участъци на трункуса, корема и бедрата (Фиг. 1). Видимите лигавици (напр. оралната) се засягат рядко и се възстановяват без оформяне на цикатрикс.

Фигура 1:

  
Известни са и редица атипични варианти на BP, като везикулозен, нодуларен, еритродермичен, дисхидрозиформен, локализиран и пр.

При пациенти с BP се описва по-висока честота на злокачествени заболявания (предимно висцерални карциноми), но подобни съчетания биха могли да се обяснят с напредналата възраст на бол­ните[15-16]. Други автоимунни нарушения протичат успоредно с BP, напр. ревматоиден артрит, тиреоидит на Hashimoto, дерматомиозит, системен лупус и автоимунна тромбоцитопения[17].

Наличието на неврологични заболявания (деменция, епилепсия, множествена склероза, инсулт) е рисков фактор за развитието на BP, като се подозират общи етиологични и патогенетични механизми. В някои случаи, като индуциращ фактор за развитие на заболяването, се подозират физични фактори (изгаряне, радиотерапия, ултравиолетово облъчване)[18], или локални и системни лекарствени средства[19].

Честа лабораторна находка при BP са кръвната еозинофилия и повишените стойности на тоталния IgE. Диагнозата разчита основно на хистологични и имунологични критерии (Табл. 1). Хистологично се установява субепидермална була и еозинофилен инфилтрат в повърхностната дерма. ДИФ върху перилезионална кожа се представя с линеарни отлагания на IgG и комплемент C3 по хода на БМ (Фиг. 2). ИИФ демонстрира циркулиращи в серума на болните IgG антитела, които се свързват с епидермалната страна на SSS субстрат. Чрез ELISA се установяват антитела срещу NC16A участъка на BP180 и по-рядко срещу BP230.

Фигура 2:

   

Таблица 1: Хистологични и имунологични характеристики на най-честите автоимунни булозни дерматози при възрастни пациенти

Заболяване

Хистология

DIF

IIF / SSS

Антигени

Булозен пемфигоид

Субепидермална була, смесен предимно еозинофилен възпалителен инфилтрат

Линеарно отложени IgG и/или C3 по хода на BMZ

Циркулиращи IgG anti-BMZ антитела – епидермален тип

BP180 NC16A

BP230

Цикатризиращ пемфигоид

Субепидермална була със или без възпалителен инфилтрат

Линеарно отложени IgG (рядко IgA) и C3 по хода на BMZ

Циркулиращи IgG anti-BMZ антитела – епидермален, смесен или дермален тип

BP180 NC16A; α6β4 integrin; laminin 332; laminin 311; BP230

Epidermolysis bullosa acquisita

Класически вариант: Субепидермална була с беден мононуклеарен възпалителен инфилтрат

 

Инфламаторен вариант:

Субепидермална була със смесен възпалителен инфилтрат

Линеарно отложени IgG (рядко IgA) и C3 по хода на BMZ

Циркулиращи IgG anti-BMZ антитела – дермален тип

Collagen VII

Pemphigus vulgaris

 

 

Pemphigus foliaceus

 

 

Pemphigus paraneoplasticus

 

Супрабазална акантолитична була

 

 

Субкорнеална акантолитична була

 

Акантолиза, кератиноцитна некроза, дискератоза, вакуолна дегенерация

Интерцелуларно отложени IgG и C3 в епидермиса

 

Интерцелуларно отложени IgG и C3 в епидермиса

 

Интерцелуларно отложени IgG и C3 в епидермиса

Линеарен C3 по хода на BMZ

Циркулиращи IgG anti-ICS антитела върху маймунски хранопровод

 

Вж. P. vulgaris

 

 

 

Циркулиращи anti-ICS антитела върху маймунски хранопровод и пикочен мехур от плъх

Dsg 3, Dsg 1

 

 

Dsg 1

 

 

 

Dsg 3, Dsg 1 Desmoplakin 1 и 2, Envoplakin, Periplakin, A2ML1 Plektin, BP230

Dermatitis herpetiformis

Субепидермална була с неутрофилни микроабсцеси в дермалните папили

Грануларни отлагания на IgA и С3 на върха на дермалните папили

Негативна; anti-ендомизиумни антитела в/у субстрат маймунски хранопровод

TTG3 (епидермална ТГ);

TTG2 (тъканна ТГ)

Linear IgA bullous dermatosis

Субепидермална була, предимно неутрофилен и еозинофилен възпалителен инфилтрат

Линеарно отлагане на IgA и C3 по хода на BMZ

Циркулиращи IgA anti-BMZ антитела – епидермален, смесен или дермален тип

LAD-1;

Collagen VII

    
За лечение на BP се прилагат системни кортикостероиди в дози, по-ниски от тези при пемфигус (0.5 до 0.75 mg/kg/ден), самостоятелно или в комбинация с azathioprine, mycophenolate mofetil или tetracycline. Methotrexate се използва при тежки случаи и непоносимост към prednisone. При резистентни форми в съображение влиза плазмаферезата. При по-леки случаи с прилагането на потентни локални кортикостероиди се постига добър терапевтичен ефект.

Цикатризиращият пемфигоид (cicatricial pemphigoid, CP), познат още като пемфигоид на мукозните мембрани (mucous membrane pemphigoid, MMP), е рядък, но добре дефиниран вариант на болестта. Характеризира се с предилекционно засягане на лигавиците.

В зависимост от локализацията на лезиите пациентите с MMP може да се обърнат първо към офталмолог, дерматолог, стоматолог, гастроентеролог, гинеколог или общопрактикуващ лекар. Най-често се засяга оралната мукоза, последвана от конюнктива, назофаринкс, ларинкс, трахея, хранопровод, аногенитална област, и по-рядко се ангажира кожата. Подобно на BP, заболяването се медиира от анти-БМЗ антитела от клас IgG, насочени към антигени в областта на lamina lucida и преминаващите през нея закотвящи филаменти (BP180, laminin 5, epiligrin).

MMP се характеризира с хроничен, но прогресиращ ход и склонност към цикатризиране и синехии на местата на епителизиращите лигавични ерозии. Съотношението жени:мъже е 2:1, средната възраст на начало на заболяването е около 65 години.

В първия стадий на заболяването, който може да продължи години, лезиите са единични и локализирани само в една лигавична област, например устна кухина. Най-честата находка при орално засягане е десквамативен гингивит със свличане на епитела и оформяне на слабо болезнени кървящи ерозии, но заболяването се проявява и с трудно зарастващи улкуси върху букалната лигавица, твърдото и мекото небце. Отключващи фактори са травмата, носенето на зъбни протези, стоматологичните манипулации и др. С течение на времето болестта може да засегне други лигавични области и да доведе до тежки функционални проблеми.

Очният вариант на MMP се характеризира с прогресивно фиброзиране на конюнктивата и деформация на форниксите до symblepharon и ankyloblepharon (Фиг. 3). Засягането на роговицата се изразява във васкуларизация и помътняване, което води до силно намаление на зрението и до слепота.

Фигура 3:

  
Ангажирането на назофаринкс и ларинкс води до адхезии в областта на носния септум, епиглотиса, а в някои случаи и трахеята, с нарушения в говора и дишането. Обикновено в такива тежко протичащи случаи се въвлича и лигавицата на хранопровода, където срастванията водят до стриктури с дисфагия, одинофагия, загуба на тегло и дори до пълна обструкция.

MMP може да засегне външните гениталии при мъжа и жената, а в напреднали случаи може да доведе до пълна уретрална или вагинална атрезия.

По правило засягането на кожата е изключително рядко и се характеризира с малко на брой, слабо възпалителни лезии, които епителизират с атрофични цикатрикси.

Рядка форма на MMP, известна като пемфигоид тип Brunsting-Perry, протича с везикуло-булозни лезии и цикатрик­си по кожата на скалпа и врата[20].

Друг наскоро описан рядък вариант е anti-laminin MMP, при който се установяват антитела срещу laminin 332 и повишен риск за развитие на онкологични заболявания в сравнение с общата популация[21,22].

За разлика от булозния пемфигоид, MMP се повлиява слабо и несигурно от системни кортикостероиди. Терапевтично средство на избор са сулфоните (diaminodiphenylsulfone, dapsone) в доза от 25 до 150 mg дневно, с поддържаща доза 100 mg дневно.

Приложението на цитостатици (azathyoprine, cyclophosphamide) е показано с цел избягване на страничните ефекти от системните кортикостероиди. Голямо значение има локалната терапия с антисептици, кортикостероидни препарати (гел или орална база) и cyclosporin A.

Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) е рядко заболяване, характеризиращо се със субепидермални були и антитела, насочени срещу колаген VII, основен компонент на закотвящите фибрили, които свързват lamina densa с папиларната дерма. Появата на EBA у възрастни индивиди налага разграничаване на заболяването от BP.

Клиничната картина на EBA е разнообразна и се представя с няколко фенотипа. При „класическата” форма се касае за невъзпалителни механо-булозни изменения по крайниците, които наподобяват вроденатa дистрофична епидермолиза. Кожата е с повишена ранимост, поради което минимални травми водят до възникване на мехури по акрите, напр. малките стави на ръцете, лакти, колене, сакрума и ходилата. Ерозиите епителизират с оформяне на атрофични цикатрикси и милиуми. Съществува и „инфламаторен” вариант на EBA, който е клинично неотличим от BP. Друга група пациенти с EBA имат предимно лигавично засягане, с последващи необратими усложнения вследствие адхезии и фиброза подобно на MMP.

Хистологично се касае за субепидермална була с основно неутрофилен, примесен с еозинофили инфилтрат. ДИФ върху перилезионелна кожа установява линеарен IgG и C3 по ДЕГ. При 10-30% от пациентите са налице серум­ни IgG-анти базалномембранни антитела, които реагират с дермалната страна на SSS. Чрез имуноблот антителата при EBA реагират с протеини с молекулна маса 290 kDa и 145 kDa, които представляват съответно алфа веригата на колаген VII или нейния краен глобуларен амино участък NC1. В редки случаи автоантителата при EBA са от клас IgA (т.нар. IgA-EBA).

Лечението на EBA е трудно. Леките случаи протичат хронично, докато агресивните варианти се контролират незадоволително и са свързани със значителна инвалидизация. Стандартно прилаганите системни кортикостероиди (prednisolone 1 mg/kg/ден), често в комбинация с cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, могат да са без ефект в някои случаи. Има съобщения за успешно повлияване от colchicine, dapsone, sulfapyridine, комбинация от nicotinamide и erythromycin или високи дози интравенозни имуноглобулини (IVIG). Мощните локални кортикостероиди са ефективни при локализирани лезии. Дългосрочната прогноза на EBA e сериозна, особено по отношение на лигавичното засягане.

Pemphigus обединява група животозастрашаващи АИБД, характеризиращи се клинично с формиране на мехури и ерозии по кожата и лигавиците. Медиира се от автоантитела, свързващи се с дезмозомни протеини от семейст­вото на кадхерините, дезмоглеин 1 и 3, което води до нарушение на функцията на дезмозомите, отделяне на клетките в епидермиса (акантолиза) и формиране на интраепидермален мехур. Познати са няколко варианта на пемфигус, групирани основно според нивото на мехура в епидермиса: дълбок пемфигус със супрабазална акантолитична була, към който спадат pemphigus vulgaris и pemphigus vegetans, и суперфициален пемфигус, с представители pemphigus foliaceus и pemphigus erythematosus. Pemphigus paraneoplasticus е друг рядък, самостоятелно обособен вариант на заболяването, с определена констелация от клинични, хистологични, имунологични белези и лоша прогноза.

За разлика от пемфигоида, пемфигусът засяга предимно по-млади пациенти (30-40 години) и рядко заболяването възниква в късна възраст. В популацията над 60-70 години могат да се развият всички клинични форми на заболяването, но по-често се наблюдава PF, често индуциран от прием на различни групи медикаменти или физични фактори.

Pemphigus vulgaris (PV) е тежко протичащ вариант на болестта, който рядко се отключва във възрастта над 60 год. Показва неравномерно географско разпределение, като по-често се установява сред определени етнически групи. В България средната му честота достига до 0.47/100000/год.[23].

Най-често първоначалните прояви на PV са в областта на оралната лигавица и назофаринкса (50-60%), където се появяват хлабави, нетрайни мехури и болезнени, незаздравяващи ерозии, съпроводени със специфичен foetor ex ore. Нарушава се приемът на храна и течности, което води до прогресивна загуба на тегло, а в някои случаи до кахексия. Ангажират се и други лигавици, като конюнктивити[24], ларинкс, хранопровод, генитална и анална. С напредване на болестта последва ангажиране на кожата с появата на хлабави, нетрайни мехури върху видимо непроменена кожа, най-често в областта на гънките, трункуса, лицето и капилициума.

Положителен е симптомът на Никольски, т.е. свличане на епидермиса при механична травма върху здрава кожа в близост до активни лезии. Оставено без лечение, заболяването показва прогресиращ ход с въвличане на нови кожно-лигавични повърхности.

Pemphigus foliaceus (PF) се характеризира с еритемо-сквамозни и оскъдно ексудиращи плаки в областта на лицето, капилициума, престернална и интерскапуларна област (Фиг. 4). При PF истински були не се наблюдават поради повърхностното разположение на мехурната кухина под роговия слой на епидермиса. По правило прогнозата на този клиничен вариант е по-благоприятна в сравнение с PV. Данните от ретроспективно проучване върху болни с пемфигус, новооткрит след 70-тата им годишнина, показват, че PF е по-чест вариант на заболяването в тази възрастова група[25].

Фигура 4:

Pemphigus paraneoplasticus (PNP) е най-тежко протичащият вариант на заболяването, асоцииран главно с В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания.

Хистологично пемфигус се характеризира с интраепидермален акантолитичен мехур, разположен супрабазално при PV и субкорнеално при PF. Специфичен имунологичен белег на болестта са свързани в епидермиса и циркулиращи IgG автоантитела срещу антигени по повърхността на кератиноцитите – дезмоглеини 1 и 3. ДИФ демонстрира интерцелуларно отлагане на IgG в епидермиса. ИИФ върху субстрат маймунски хранопровод установява циркулиращи в серума IgG антитела, които реагират с повърхността на кератиноцитите. Техните титри корелират с активността на заболяването и се използват за мониториране на терапевтичния отговор.

Системните кортикостероиди са първо средство на избор в лечението на пемфигус с основен представител prednisolone в доза 1 до 2 mg/kg/ден. В комбинация се прилагат имуносупресори, най-често azathioprine в доза 50-100 mg/ден, cyclophosphamide по 1-2 mg/kg/ден, cyclosporine A 5-10 mg/kg/ден, mycophenolate mofetil 2 g/ден, chlorambucil, methotrexate. Други съвременни терапевтични средства включват IVIG във високи дози (2 g/kg/месец), плазмафереза и моноклоналното анти-CD20 антитяло rituximab, които обаче са труднодостъпни поради високата си цена и приложението им е резервирано за тежки, резистентни на кортикостероидното лечение случаи. Локалната обработка на булите и ерозиите е от съществено значение за предотвратяването на суперпонирани инфекции и подпомагане на епителизацията. Прогнозата на заболяването при възрастни пациенти е сериозна, поради компликациите от системната имуносупресивна терапия.

Dermatitis herpetiformis (DH), познат още като Morbus Dühring, е рядка суб­епидермална булозна дерматоза, която понастоящем се счита за кожното проявление на цьолиакията. В основата на заболяването лежи глутеновата свръхчувствителност. В организма се изработват IgA-антитела срещу глутен-свързани антигени в чревната лигавица, които реагират кръстосано с антигени в кожата.

Респективно, елиминирането на глутена от диетата на болните води само по себе си до драматично подобрение на кожните лезии.

Епидермалната и тъканната трансглутаминаза – цитозолни ензими, участващи във формирането на клетъчната обвивка при кератиноцитната диференциация, са основните автоантигени от кожните лезии при DH, които се атакуват от циркулиращи антиендомизиумни IgA антитела.

Заболяването засяга предимно млади индивиди, но поради пожизнения му характер завишена заболяемост се отчита сред възрастната популация.

Клинично DH се характеризира с интензивно сърбяща кожна ерупция, локализирана симетрично по екстензорните повърхности на крайниците – лакти, колена, рамена, сакрум и седалищна област. Обривът е полиморфен и се състои от уртикариални плаки, еритемни папули и везикули, често групирани херпетиформено. Поради силния сърбеж в еволюция се наблюдават предимно екскориации, малки ерозии, крусти и постинфламаторна хипо- или хиперпигментация. Заболяването показва хроничен ход.

Гастроинтестинални симптоми се наблюдават рядко, но при 75-90% от пациентите са налице тънкочревни аномалии, неотличими от тези при цьолиакията и свързаната с нея глутен-сензитивна ентеропатия (ГСЕ). Рецидив на обрива, съпътстван от клинична изява на латентна до този момент ГСЕ се наблюдават понякога при диета, натоварена с глутен или йодиди (морски дарове). DH често се асоциира с редица други автоимунни заболявания: автоимунен тиреоидит, атрофичен гастрит, захарен диабет I тип, витилиго, пернициозна анемия, болест на Addison и заболявания на съединителната тъкан[26].

Хистологичното изследване на свежа лезия демонстрира субепидермална була и микроабсцеси от неутрофили в дермалните папили. ДИФ върху перилезионелна кожа показва грануларни отлагания от IgA и C3 по хода на БМ, по-интензивно в купола на дермалните папили. При ИИФ в серума се откриват анти-ендомизиумни IgA антитела, а посредством ELISA се установяват антитела срещу тъканната транс­глутаминаза, която е основният таргетен антиген при цьолиакията. Серологичните изследвания на антиендомизиумни/антиглиадинови и други автоантитела са с висока чувствителност за наличието на ГСЕ, но е важно провеждането им преди назначаване на безглутенова диета.

Лечението на DH е насочено към овладяване както на кожните, така и на гастроинтестиналните симптоми. Ефективността му се увеличава от съчетанието на безглутенова диета и dapsone. Стриктната безглутенова диета може да доведе до пълна ремисия на гастроинтестиналните оплаквания и до обратно развитие на кожните промени. Пероралният прием на dapsone в начална доза от 0.5 до 2 mg/kg/ден драматично подобрява кожната симптоматика с купиране на сърбежа в рамките на 24 часа. Изискване за започване на лечение със сулфони е нормално ниво в кръвта на ензима глюкозо-6-фосфат-дехидрогеназа (G6PD) с цел предотвратяване на хемолитична анемия при евентуална вродена недостатъчност на G6PD. Възрастни пациенти са особено податливи към развитието на странични ефекти от лечението със сулфони, което налага редовен лабораторен контрол на нивото на метхемоглобин в кръвта. В някои случаи е уместно приложението на мощни локални кортикостероиди. Системната терапия не повлиява чревната симптоматика при DH, което налага спазването на строга и доживотна безглутенова диета. Последната има също доказано протективно значение по отношение на риска от развитие на лимфоми, който е увеличен при болните с DH[27], особено при такива в напреднала възраст.

Линеарната IgA дерматоза (Linear IgA der­matosis, LAD) е придобита субепидермална булозна дерматоза, която се характеризира с наличието на линеарни отлагания на IgA по хода на ДЕГ. Автоантителата са насочени срещу хетерогенни антигенни участъци на БМ[28].

Повечето случаи на LAD се считат за „идиопатични”, независимо че при възрастни пациенти се подозира участието на тригериращи фактори като медикаменти (основно vancomycin, антиепилептици, нестероидни противовъзпалителни), травма или асоциация със системни автоимунни или лимфопролиферативни заболявания.

Клиничната картина се характеризира с появата на напрегнати були върху нормална или еритемна основа, които имат тенденция да се подреждат ануларно, наподобявайки т.нар. „наниз от перли“ („string of pearls”). Засягат се предимно долната част на трункуса и долните крайници, по-специално вътрешната повърхност на бедрата и тазовата област. Възможни са субективни оплаквания от лек сърбеж. Често се наблюдава и лигавично засягане.

Хистологично е налице субепидермален мехур с дермален инфилтрат от неутрофили или еозинофили. ДИФ върху перилезионелен участък на кожата демонстрира линеарно отлагане на IgA по хода на ДЕГ. ИИФ върху субстрат от многослоен плосък епител установява ниски титри антитела от клас IgA, насочени срещу БМ, в серума на пациентите. Върху субстрат от сепарирана кожа, IgA-антибазално-мембранните антитела реагират с епидермалната и/или с дермалната страна на изкуствено създадения мехур.

Средство на избор в лечението на LAD е dapsone в начална дневна доза 0.5-1 mg/kg, която може да се повиши до 2 mg/kg/ден в зависимост от терапевтичния отговор. Понякога това лечение се комбинира с ниски дози пер­орални кортикостероиди (prednisolone 1 mg/kg/ден) с последваща редукция на дозата с цел овладяване на по-тежките клинични случаи, предвид по-бавното кумулативно действие на dapsone. Съобщава се за успешно повлияване на LAD от sulfapyridine и макролидни антибиотици. Локалните кортико­стероиди могат да се прилагат като допълнително средство за овладяване на субективната симптоматика или като монотерапия при леките случаи на LAD.


Заключение

АИБД при гериатричната популация са редки, но понякога поставят редица диагностични и най-вече терапевтични проблеми.

Диагнозата им се базира на добре дефинирани клинични и имунохистологични критерии. Познаването им от специалности извън дерматологията, в т.ч. гериатрията, се налага поради чести симптоми и усложнения, които могат да бъдат обект на интердисциплинарен подход и са важна предпоставка за своевременната им диагноза и лечение.

    
 
 

  
 
  
книгопис:
1.    Mutasim DF, Anhalt GJ. Bullous diseases in the elderly. Clin Geriatr Med. 2002;18:43-58.
2.    Carneiro SC, Azevedo-e-Silva MC, Ramos-e-Silva M. Drug eruptions in the elderly. Clin Dermatol. 2011; 29: 43-48.
3.    Fernandez-Viadero C, Mateo FA, Velez RV. Blisters in a nursing home: bullous pemphigoid more often than we think? J Am Geriatr Soc. 2004; 52:1405-1406.
4.    Stanley JR, Hawley-Nelson P, Yuspa SH, et al. Characterization of bullous pemphigoid antigen: a unique basement membrane protein of stratified squamous epithelia. Cell. 1981; 24: 897-903.
5.    Labib RS, Anhalt GJ, Patel HP, et al: Molecular heterogeneity of bullous pemphigoid antigens as detected by immunoblotting. J Immunol. 1986; 136: 1231–1235.
6.    Liu Z, Diaz LA, Troy JL, et al. A passive transfer model of the organ-specific autoimmune disease, bullous pemphigoid, using antibodies generated against the hemidesmosomal antigen, BP180. J Clin Invest. 1993; 92: 2480-2488.
7.    Bernard P, Valliant, Labeille B, et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Arch Dermatol. 1995; 131: 48-52.
8.    Zillikens D,Wever S, Roth A, et al. Incidence of autoimmune subepidermal blistering dermatoses in a region of Central Germany. Arch Dermatol. 1995; 131: 957-958.
9.    Khumalo N, Kirtschig G, Middleton P, et al. Interventions for bullous pemphigoid (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, 3: CD002292.
10.    Swerlick RA, Korman NJ. Bullous Pemphigoid: what is the prognosis? J Invest Dermatol. 2004; 122: xvii-xviii.
11.    Venning VA, Wojnarowska F. Lack of predictive factors for the clinical course of bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol. 1992; 26: 585-589.
12.    Rzany B, Partscht K, Jung M, et al. Risk factors for lethal outcome in patients with bullous pemphigoid: low serum albumin level, high dosage of glucocorticosteroids, and old age. Arch Dermatol. 2002; 138: 903-908.
13.    Joly P, Roujeau JC, Benichou J, et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med. 2002; 346: 321-327.
14.    Lamb PM, Abell E, Tharp M, et al. Prodromal bullous pemphigoid. Int J Dermatol. 2006, 45: 209-214.
15.    Drenovska K, Kavaklieva S, Vassileva S, et al. Bullous pemphigoid associated with carcinoma of the larynx. Bull CEEDVA. 2004; 6: 44-47
16.    Venning VA, Wojnarowska F. The association of bullous pemphigoid and malignant disease: a case control study. Br J Dermatol. 1990; 123: 439-445.
17.    Venning VA, Wojnarowska F, Welch K. Bullous pemphigoid and autoimmunity. J Am Acad Dermatol. 1993; 29: 181-184.
18.    Vassileva S, Mateev G, Balabanova M, et al. Burn-induced bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol. 1994; 30: 1027-1028.
19.    Vassileva S. Drug-induced pemphigoid: bullous and cicatricial. Clin Dermatol 1998; 16: 379-389.
20.    Michel B, Bean SF, Chorzelski T, et al. Cicatricial pemphigoid of Brunsting-Perry: immunofluorescent studies. Arch Dermatol. 1977; 113: 1403-1405.
21.    Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, et al. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid: clinical findings, immunopathogenesis, and significant associations. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 177-186.
22.    Egan CA, Lazarova Z, Darling TN, et al. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid and relative risk for cancer. Lancet. 2001; 357: 1850-1851.
23.    Tsankov N, Vassileva S, Kamarashev J, et al. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980–1995). Int J Dermatol. 2000; 39: 104-108.
24.    Дреновска К., С. Василева, М. Ганчева, И. Танев, К. Праматаров. Pemphigus vulgaris с очно засягане. Дерматол венерол 2001; 40: 16-18.
25.    Ingen-Housz-Oro S, Alexandre M, Le Roux-Villet C et al. Pemphigus in elderly adults: clinical presentation, treatment, and prognosis. J Am Geriatr Soc. 2012; 60: 1185-1187.
26.    Vassileva S, Drenovska K, Manuelyan K. Autoimmune blistering dermatoses as systemic diseases. Clin Dermatol. 2014; 32: 364-375.
27.    Lewis HM, Renaula TL, Garioch JJ, et al. Protective effect of gluten-free diet against development of lymphoma in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol. 1996; 135: 363-367.
28.    Allen J, Wojnarowska F. Linear IgA disease: the IgA and IgG response to dermal antigens demonstrates a chiefly IgA response to LAD285 and a dermal 180-kDa protein. Br J Dermatol. 2003; 149: 1055-1058.